Оптимізація диференційованого лікування та профілактики стрес-індукованих порушень метаболізму тканин пародонта у пацієнтів із зубощелепними аномаліями

АНОТАЦІЯ
Годований О.В. Оптимізація диференційованого лікування та профілактики стрес-індукованих порушень метаболізму тканин пародонта у пацієнтів із зубощелепними аномаліями. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 221 «Стоматологія» (22 Охорона здоров’я). – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, МОЗ України, Львів, 2024. Дисертаційна робота присвячена вирішенню наукового завдання, яке полягає у підвищенні ефективності лікувально-профілактичних заходів, що спрямовані на підготовку пацієнтів із зубощелепним аномаліями (ЗЩА) зі скомпроментованим пародонтальним комплексом, а саме з дыагностованим хронічним генералізованим пародонтитом (ХГП) початкового-І ступеня тяжкості, до активного ортодонтичного лікування шляхом зменшення стрес-модулювального впливу незнімної ортодонтичної апаратури та профілактики спровокованих нею у пародонтальних тканинах окисних метаболічних порушень. Для досягнення визначених завдань проведено доклінічний та клінічний етапи досліджень. На доклінічному етапі розпрацьовано пародонтальну гелеву композицію під запатентованою назвою «Бензидафлазівердин» (ГКБ), що включала патогенетично обгрунтовані активні компоненти – флавоноїдний комплекс (ФК) («Протефлазід®») та бензидаміну гідрохлорид (БГ) (нестероїдний протизапальний препарат «T- Sept®») і допоміжні – альгінат натрію, ніпагін та воду для ін’єкцій. За результатами обстеження 220 ортодонтичних пацієнтів (112 жінок і 108 чоловіків віком від 20 до 35 років) із зубощелепними аномаліями (ЗЩА) на клінічному етапі досліджень було встановлено, що патологія прикусу може виступати діагностичним маркером ризику розвитку захворювань тканин пародонта. Серед обстеженої кількості пацієнтів простежували прямий прикус (30,5 %) – як різновид фізіологічних видів прикусу; патологічні прикуси: прогнатія. (дистальний прикус) – у 21,8 %; глибокий прикус – у 15 %; перехресний прикус – у 13,2 %; відкритий прикус – у 11,4 %; прогенія (мезіальний прикус) – у 8,1 %. Поряд із діагностованими ЗЩА у пацієнтів встановлено різні прояви патології тканин пародонта у вигляді хронічного катарального гінгівіту (18,25%), гіпертрофічного гiнгівіту (3,64 %), виразкового гінгівіту (3,18 %), ХГП початкового-І ступеня тяжкості (53,6 %), ІІ ступеня тяжкості (18,6 %) і ІІІ ступеня тяжкості (2,73 %). Встановлено також супутні чинники місцевого характеру, які в обстежених ортодонтичних пацієнтів без соматичної патології могли бути потенційною причиною виникнення і прогресування перебігу захворювань тканини пародонта на тлі ЗЩА. В обстежених 115 пацієнтів із ЗЩА, які перебували на різних термінах активного періоду ортодонтичного лікування, було виявлено хронічний катаральний гінгівіт – у 28,7% випадків; гіпертрофічний гінгівіт – у 20,9%; ХГП початкового-І ступеня тяжкості – у 26,1%; ХГП І ступеня тяжкості – у 8,7%; локалізований пародонтит – у 8,7%; рецесії ясен – у 6,9%. Згідно отриманих результатів найвищий показник серед захворювань пародонта в ортодонтичних пацієнтів у віковій категорії 20-24 роки належав катаральному гінгівіту (32 особи) та гіпертрофічному гінгівіту (20 осіб). У пацієнтів віком 25-29 років – катаральний (8 осіб), гіпертрофічний гінгівіт (7осіб) та ХГП початкового-І ступеня (7 осіб). У пацієнтів віком 30-35 років переважав ХГП початкового-І ступеня тяжкості (9 осіб). Розпрацювання лікувально-профілактичного комплексу (ЛПК) для пацієнтів із ЗЩА та ХГП початкового-І ступеня потребувало проведення доклінічних досліджень щодо ГКБ. Експериментальне вивчення гострої токсичності, шкірно- резорбтивної та іритативної дії на лабораторних тваринах дозволило встановити, що ГКБ є нетоксичним засобом при пероральному шляху надходження (середньосмертельна доза ЛД50 > 7000 мг/кг (4 клас небезпеки)). На альтернативній моделі – хоріоалантоїсній оболонці (ХАО) курячого ембріона виявлено, що коефіцієнт подразнювальної дії ГКБ становив показник 5 (середній бал Ме (Q1÷Q3) становив 5 (4÷5)), що у категорії небезпеки розвитку подразнювальної дії розцінюється як сполука з помірною подразнювальною дією на слизові оболонки. Дослідженнями кумулятивної активності ГКБ, процесів інтенсивності перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та стану антиоксидантної системи (АОС) в крові експериментальних тварин встановлено слабку кумулятивну активність при коефіцієнті кумуляції, що перевищував Ккум>8,2; ГКБ має мінімальний вплив на систему ПОЛ, що дозволяє припустити здатність ГКБ знижувати оксидативний стрес (ОС) у тканинах пародонта. Результати визначення антимікробної дії із застосуванням модифікації суспензійного методу, показали добре виражену антибактерійну активність ГБК, що не поступалася результатам препарату «Холісал». Вивчення біотолерантності, цитосумісності, генотоксичної дії, про/антиоксидантної активності компонентів ГКБ на культивовані клітини людини та ссавців, дозволило встановити, що ГКБ найменше пригнічувала клітини макрофаги, тобто проявляла найвищий регенераторний потенціал. ГКБ також не виявляла вираженого супресивного ефекту спричиняючи значно менші пошкодження ДНК. У порівнянні з іншими зразками ГКБ і «Холісал», не виявили генотоксичного ефекту на макрофагах мишей J774 враховуючи такі показники пошкодження ДНК як відсоток ДНК у «хвості» та OTL (Оlive Tail Moment (Момент Олівового Хвоста)). За допомогою клітинних технологій встановлено, що ГКБ володіє біотолерантністю за рахунок ФК, який мінімалізує цитотоксичну та генотоксичну дію БГ, що дозволяє повніше реалізувати його протимікробну, протизапальну, знеболювальну та протиексудативну дію. У результаті вивчення ефективності проникнення розпрацьованої ГКБ в імітаційне середовище тканин пародонта, що складалось з трьох типів клітин ссавців і людини у напіврідкому агарі з використанням процедури електрофорезу було встановлено, що даний засіб найкраще сприяв проліферативній активності кератиноцитів, фібробластів і макрофагів та достовірно (p≤0,05, P≤0,001) переважаючи дію препаратів порівняння («Холісал» і «Генгігель»). Електрофорез
клітинних систем потенціював цитостимулювальні і протекторні ефекти ГКБ за умови нанесення цього засобу на «+»-електрод. Встановлено, що електрофорез, застосований до окремих типів клітин, стимулював життєздатність (МТТ-тест) фібробластів і кератиноцитів у віддаленому періоді (5-7 діб), але знижував інтенсивність функціонування макрофагів. ГКБ збільшувала кількість проліферативно активних клітин і діяла як цитопротектор за рахунок антиоксидантних властивостей. Ефективним було поєднання ГКБ з електрофорезом, що дозволило безпосередньо впливати на клітини експериментального імітаційного середовища тканин пародонтального комплексу та забезпечити пролонгацію дії активних компонентів. Отримавши розгорнуті результати доклінічного вивчення ГКБ, для пацієнтів основної групи із ЗЩА на тлі ХГП початкового-І ступеня був розпрацьований лікувально-профілактичний комплекс (ЛПК), який застосовували у підготовці до активного періоду ортодонтичного лікування з метою ліквідації запальних явищ та адаптації тканин пародонта до порушення окисного метаболізму, а також у якості профілактичних заходів для зниження стрес-індукованої дії незнімної ортодонтичної апаратури. Застосовано засоби загальної медикаментозної терапії – мультимінеральний комплекс «Biotus Calcium Magnesium Zinc with Vitamin D3 BIO-530982» (Biotus, Україна) та природний антиоксидант «Ресвератрол» (GREEN PHARMA, Україна). Заходи місцевої терапії до активного періоду ортодонтичного лікування включали призначення зубної пасти «Vitis Аloe Vera Яблуко», полоскання порожнини рота «Tantum Verde®», професійну гігієну, протокол SRP (Scaling & Root Planing), санацію порожнини рота, використання індивідуальних кап з ГКБ, наясенний електрофорез з ГКБ (4-5 процедур). В активному періоді ортодонтичного лікування після отримання стійкої ремісії ХГП початкового-І ступеня тяжкості пацієнтам призначали повторний курс препаратів загального спрямування; для індивідуальної гігієни рекомендували зубну пасту «VITIS Оrthodontic». Підтримувальна терапія, яку проводили кожний місяць, включала професійну гігієну з курсом полоскання порожнини рота розчином «Tantum Verde®», індивідуальні пародонтальні капи з ГКБ та електрофорез з ГКБ. Пацієнти групи порівняння отримували традиційну схему лікування», яка включала призначення зубної пасти «Пародонтакс», професійну гігієну, протокол SRP, хлоргексидину біглюконат 0,05%, гель «Холісал» та контроль гігієни 1 раз у три місяці. Показники пародонтальних індексів, дані щодо рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), супероксиддисмутази (СОД), каталазної активності (КА) та амілазної активності (АА) у ротовій рідині отримували до та після пародонтологічного лікування ХГП початкового-І ступеня тяжкості у пацієнтів із ЗЩА безпосередньо перед встановленням незнімної ортодонтичної апаратури; далі – на 3-му та 6-му місяцях активного періоду ортодонтичного лікування. Аналіз отриманих результатів дозволив встановити, що показник BOP (індекс кровоточивості (Bleeding on Probing, Ainamo & Bay, 1975)) до лікування в обох групах, у середньому, становив 77,13%. Після застосування ЛПК в основній групі, даний показник знижувався до 1,83 ± 0,71% (р<0,001) на відміну від 10,24 ± 9,60% – у групі порівняння. Середні показники індексів API (індекс зубної бляшки у міжзубних проміжках (Approximal Plaque Index, Lange D.E., Plagmann H., 1977)) та GI (гінгівальний індекс (Gingival Index, J. Sillness, H. Loe, 1967) до пародонтологічного лікування в обох групах становили 77,32% (неприпустимий рівень гігієни) та 1,08 бали (запальний процес легкого-середнього ступеня тяжкості). У результаті пародонтологічного лікування в основній групі показники індексів API та GI становили 3,02 ± 2,3% та 0,05 ± 0,04 балів на противагу групі порівняння – 27,13 ± 9,09% та 0,39 ± 0,21 балів, що зумовлювало відтермінування початку активного періоду ортодонтичного лікування з встановленням незнімної апаратури у цій групі. Відтак застосування лікувальної схеми слід було продовжувати. Через 6 місяців активного періоду ортодонтичного лікування у пацієнтів основної групи простежували відсутність набряку ясен та кровоточивості, про що свідчили дуже низькі залишкові показники BOP, API та GI – 0,28±0,2%, 3,04±1,85% та 0,06±0,06 балів на противагу групі порівняння – 17,45±9,94% (р<0,001), 73,96±29,89% та 0,34±0,31 балів (р<0,01).
Аналіз отриманих показників рівня ЛДГ та АА ротової рідини дозволив припустити, що наявність у пацієнтів ХГП початкового-І ступеня тяжкості і встановлення незнімної ортодонтичної апаратури були причиною зсуву в системі місцевого енергетичного метаболізму. Так, до початку пар одонтологічного лікування в обох групах пацієнтів із ЗЩА на тлі ХГП початкового-І ступеня тяжкості відмічали зростання активності ЛДГ у ротовій рідині (1536,4 ± 436,1 Од/л – в основній групі та 1446,1 ± 441 Од/л – у групі порівняння проти 135,0-214,0 Од/л – еталонних показників норми) та зниження показників АА – (2997 ± 831,75 Од/л та 3002 ± 831,75 Од/л, відповідно проти 10000-11000 Од/л – показників норми). На етапі пародонтологічного лікування застосування ЛПК в основній групі допомогло суттєво знизити показники ЛДГ та максимально наблизити їх до норми – 353,1 ± 94,7 Од/л (р<0,001) проти 1040 ± 217,1 Од/л – отриманих показників порівняльної групи та отримати достовірне зростання АА – 8958 ± 436,22 Од/л (p<0,001) проти 5897 ± 433,92 Од/л – показників групи порівняння. Після встановлення незнімної ортодонтичної апаратури у пацієнтів основної групи через 3 та 6 міс, показники ЛДГ статистично достовірно відрізнялися від показників «до лікування» та були виразним підтвердженням кількісного зниження ОС в тканинах пародонта (424,52 ± 103,5 Од/л, р<0,001 та 375,8 ± 102,4 Од/л, р<0,001), проти показників ЛДГ групи порівняння – 1687,6 ± 240,8 Од/л. І лише через 6 місяців рівень ЛДГ ротової рідини у порівняльній групі дещо знизився (774,5 ± 177,8 Од/л), ймовірно більшою мірою, по причині включення загальних адаптаційних механізмів. Через три місяці після початку активного періоду ортодонтичного лікування в основній групі показник АА ще більшою мірою нормалізувався – 9673 ± 536,75 Од/л проти 4072 ± 532,55 Од/л у групі порівняння (p<0,001). Через 6 місяців активного ортодонтичного лікування різниця щодо показників в основній та порівняльній групах залишалась практично на такому ж рівні. Аналіз отриманих показників рівня СОД та КА ротової рідини дозволив припустити, що наявність у пацієнтів ХГП початкового-І ступеня тяжкості та встановлення незнімної ортодонтичної апаратури були причиною зсуву в системі місцевого окисного метаболізму. Так, до початку пародонтологічного лікування в обох обстежуваних групах відмічали низький рівень показників КА (40,04 ± 25,03 Од/мл у пацієнтів основної групи та 39,56 ± 24,67 Од/мл у групі порівняння проти 180-200 Од/мл – показників норми). У той час як за показниками СОД простежувалося відхилення від норми майже у тричі (89,0 ± 6,67 5% та 91,0 ± 6,825 % у пацієнтів основної та порівняльної груп на поотивагу показника 30% – основного показника норми). Проведене пародонтологічне лікування у пацієнтів основної групи зумовило максимальне наближення показників СОД та КА до норми – 29,0 ± 2,175 % та 101,2 ± 18,9 Од/мл, відповідно. У пацієнтів групи порівняння показники СОД все ще у двічі перевищували показник норми – 65,0 ± 4,875 %, а показник КА становив лише 58,7 ± 14,025 Од/мл. Через три місяці лікування пацієнтів обох груп незнімною ортодонтичною апаратурою показник СОД в основній групі суттєво не змінювався порівняно з показником після лікування ХГП до встановлення брекет-системи та становив 38,0 ± 2,85 %, статистично достовірно перевищуючи показник групи
порівняння (79,0 ± 5,925 %, p<0,001). Показник рівня КА через три місяці активного ортодонтичного лікування становив 134,2 ± 10,65 Од/мл, достовірно перевищуючи показник групи порівняння – 65,0 ± 25,875 Од/мл (p<0,001). Така ж ситуація простежувалась через 6 місяців – показники СОД та КА в основній групі становили 31,0 ± 2,325 % та 148,6 ± 11,45 Од/мл, що свідчило про відсутність метаболічних зсувів місцевого характеру, на противагу групі порівняння – 82,0 ± 6,15 % та 59,5 ± 34,625 Од/мл. Даний результат свідчив про втрату ремісії на тлі порушення окисного метаболізму в порівняльній групі. Таким чином, розпрацьований ЛПК, є клінічно ефективним щодо зниження місцевих стрес-індукованих порушень метаболізму в тканинах пародонтальногокомплексу у пацієнтів із ЗЩА. Досягнення стійкої ремісії є дуже важливою умовою, оскільки переміщення зубів при патології пародонта може призвести до швидкого і, часто, необерненого погіршання підтримувального апарату зуба. Ключові слова: зубо-щелепні аномалії, пародонтит, брекет-система, місцева стрес-індукована реакція, клітинні лінії, ферменти ротової рідини, лікувально- профілактичний комплекс, пародонтальна гелева композиція, флавоноїди, електрофорез. SUMMARY Hodovanyi O.V. Optimization of differentiated treatment and prevention of stress- induced disorders of periodontal tissue metabolism in patients with malocclusions – Qualification scientific work on the rights of the manuscript. Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy in specialty 221 «Dentistry» (22 Health Care) – Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2024. The dissertation is devoted to solving the scientific problem, which is to increase the effectiveness of treatment and preventive measures aimed at preparing orthodontic patients with compromised periodontal complex, namely, with initial- I degree of severity of CGP for active orthodontic treatment by reducing the stress-modulating effect of fixed orthodontic appliances and preventing oxidative metabolic disorders in periodontal tissues provoked by it. To achieve these objectives, the preclinical and clinical stages of research were conducted. At the preclinical stage, a periodontal gel composition under the patented name Benzidaflaziverdin (GCB) was developed, which included pathogenetically substantiated active ingredients - FC (Proteflazid®) and BG (T- Sept®) and excipients – sodium alginate, nipagine and water for injection. According to the results of the examination of 220 orthodontic patients (112 women and 108 men aged 20 to 35 years) with various malocclusions at the clinical stage of the study, it was found that occlusion pathology can be a diagnostic marker of the risk of developing periodontal tissue diseases. Among the examined patients, the most common were straight bite as a type of physiological bite (30.5%); prognathia (distal bite) – in 21.8% of cases, deep bite – in 15%, crossbite – in 13.2%, and less commonly – open bite (11.4%) and progenia (mesial bite) – in 8.1%. Along with the diagnosed maloclusions, patients were diagnosed with various manifestations of periodontal tissue pathology in the form of chronic catarrhal gingivitis (18.25 %), hypertrophic gingivitis (3.64 %), ulcerative gingivitis (3.18 %), CGP of initial- I severity (53.6 %), II severity (18.6 %) and III severity (2.73 %). We also found concomitant local factors that in the examined orthodontic patients without somatic pathology could be a potential cause of the onset and progression of periodontal tissue diseases in the setting of malocclusions. In the examined 115 patients with malocclusions, who were at different stages of the active period of orthodontic treatment, chronic catarrhal gingivitis was found in 28.7% of cases; hypertrophic gingivitis – 20.9%; initial-II severity of CGP – 26.1%; I severity of CGP – 8.7%; localized periodontitis – 8.7%; gingival recession – 6.9%. According to the results obtained, the highest rate of periodontal diseases in orthodontic patients aged 20-24 years belonged to catarrhal gingivitis (32 patients) and hypertrophic gingivitis (20 patients). In patients aged 25-29 years - catarrhal (8 patients), hypertrophic gingivitis (7 patients) and initial- I degree CGP (7 patients). In patients aged 30-35 years, the predominant type of CGP was initial-I severity (9 patients). The development of a drug product for patients with initial stage I of CGP Therapeutic and Prophyactic Complex (TPC) required preclinical studies on GCB. Experimental study of acute toxicity, skin-resorptive and irritant effects in laboratory animals revealed that GCB is a non-toxic agent by oral route of administration (average lethal dose LD50 > 7000 mg/kg (hazard class 4)). In an alternative model, the chicken
embryo CAO, it was found that the irritant effect coefficient of GCB was 5 (the average Me (Q1÷Q3) score was 5 (4÷5)), which is considered as a compound with a moderate irritant effect on the mucous membranes in the category of hazard of irritant development. Studies of the cumulative activity of GCB, the processes of ROS intensity and the state of AOS in the blood of experimental animals revealed a weak cumulative activity with a cumulative coefficient exceeding Kcum>8.2; GCB has a minimal effect on the ROS system, which suggests the ability of GCB to reduce OS in periodontal tissues. The results of determining the antimicrobial effect using a modification of the suspension method showed a well-defined antibacterial activity of GBC, which was not inferior to the results of the drug «Cholisal». The study of biotolerance, cytocompatibility, genotoxicity, pro/antioxidant activity of GCB components on cultured human and mammalian cells revealed that GCB inhibited macrophages the least, i.e., showed the highest regenerative potential. GCB also did not show a pronounced suppressive effect, 11 causing significantly less DNA damage. Compared to other samples, GCB and Cholisal did not show genotoxic effect on J774 mouse macrophages, taking into account such indicators of DNA damage as the percentage of DNA in the «tail» and OTL. Using cellular technologies, it was found that GCB has biotolerance due to the FC, which minimizes the cytotoxic and genotoxic effects of BH, which allows for a fuller realization of its antimicrobial, anti-inflammatory, analgesic and anti-exudative effects. As a result of studying the effectiveness of penetration of the developed GCB into the simulated environment of periodontal tissues consisting of three types of mammalian and human cells in semi-liquid agar using the electrophoresis procedure, it was found that this product best promoted the proliferative activity of keratinocytes, fibroblasts and macrophages and significantly (p≤0.05, P≤0.001) outperformed the effect of comparison products (Cholisal and Gengigel). Electrophoresis of cellular systems potentiated the cytostimulatory and protective effects of GCB when applied to the «+» electrode. It was found that electrophoresis applied to certain cell types stimulated the viability (MTT- test) of fibroblasts and keratinocytes in the long term (5-7 days), but reduced the intensity of macrophage functioning. GCB increased the number of proliferatively active cells and acted as a cytoprotector due to its antioxidant properties. The combination of GCB with electrophoresis was effective, which allowed to directly affect the cells of the experimental imitation environment of periodontal tissues and ensure the prolongation of the action of active components. Having received detailed results of the preclinical study of the GCB, for patients of the main group with various malocclusions against the background of initial stage-I CGP, an TPC was developed, which was used in preparation for the active period of orthodontic treatment in order to eliminate inflammatory phenomena and adapt periodontal tissues to oxidative metabolism disorders, as well as as preventive measures to reduce the stress- induced effect of fixed orthodontic appliances. The means of general drug therapy were used – a multimineral complex «Biotus Calcium Magnesium Zinc with Vitamin D3 BIO- 530982» (Biotus, Ukraine) and a natural antioxidant «Resveratrol» (GREEN PHARMA, Ukraine). 12 Local therapy measures prior to the active period of orthodontic treatment included the prescription of «Vitis Aloe Vera Apple» toothpaste, «Tantum Verde®» mouthwash, professional hygiene, SRP protocol, oral cavity sanitation, the use of individual mouthguards with GCB, and gingival electrophoresis with GCB (4-5 procedures). In the active period of orthodontic treatment, after obtaining a stable remission of initial- and first-degree CGP, patients were prescribed a repeated course of general medications; for individual hygiene, «VITIS Orthodontic» toothpaste was recommended. Supportive therapy, which was carried out every month, included professional hygiene with a course of rinsing the mouth with «Tantum Verde®» solution, individual periodontal guards made of GCB and electrophoresis with GCB. Patients in the comparison group received a traditional treatment regimen, which included the administration of «Pаrodontax» toothpaste, professional hygiene, SRP protocol, chlorhexidine bigluconate 0.05%, Cholisal gel, and hygiene monitoring once every three months. Periodontal indices, data on the level of LDH, SOD, CA and AA in the oral fluid were obtained before and after periodontal treatment of initial- and first- degree CGP in patients with DA immediately before the installation of fixed orthodontic appliances; then - at the 3rd and 6th months of the active period of orthodontic treatment. The analysis of the results showed that the BOP index before treatment in both groups averaged 77.13%. After the use of the MPC in the main group, this indicator decreased to 1.83 ± 0.71% (p<0.001), in comparing to 10.24 ± 9.60% in the comparison group. The average values of API and GI indices before periodontal treatment in both groups were 77.32% (unacceptable level of hygiene) and 1.08 points (inflammatory process of mild to moderate severity). As a result of periodontal treatment in the main group, the API and GI indices were 3.02 ± 2.3% and 0.05 ± 0.04 points, as opposed to the comparison group - 27.13 ± 9.09% and 0.39 ± 0.21 points, which led to a delay in the start of the active period of orthodontic treatment in this group and required the continuation of the treatment regimen. After 6 months of active orthodontic treatment, patients in the main group showed no gingival edema and bleeding, as evidenced by very low residual BOP, API and GI scores of 0.28±0.2%, 3.04±1.85% and 0.06±0.06 points, as opposed to the comparison group – 17.45±9.94% (p<0.001), 73.96±29.89% and 0.34±0.31 points (p<0.01). The analysis of the obtained indicators of LDH and AA levels in oral fluid suggested that the presence of initial-I severity of CGP in patients and the installation of fixed orthodontic appliances caused a shift in the local energy metabolism system. Thus, before periodontal treatment, in both groups of patients with primary gingival disease against the background of initial-I severity of CGP, an increase in the activity of LDH in the oral fluid was noted (1536.4 ± 436.1 U/l – in the main group and 1446, 1 ± 441 U/l in the comparison group against 135.0-214.0 U/l – reference values of the norm) and a decrease in AA (2997 ± 831.75 U/l and 3002 ± 831.75 U/l, respectively, against 10000- 11000 U/l - normal values). At the stage of periodontal treatment, the use of TPC in the main group helped to significantly reduce LDH levels and bring them as close as possible to normal - 353.1 ± 94.7 U/l (p<0.001) against 1040 ± 217.1 U/l in the comparison group and to obtain a significant increase in AA – 8958 ± 436.22 U/l (p<0.001) in contrast to the comparison group – 5897 ± 433.92 U/l. After fixation of the bracket system in the main group after 3 and 6 months, LDH values were statistically significantly different from those «before treatment» and were a confirmation of a quantitative decrease in OS in periodontal tissues (424.52 ± 103.5 U/l, p<0.001 and 375.8 ± 102.4 U/l, p<0.001) compared to the LDH values of the comparison group – 1687.6 ± 240.8 U/l. And only after 6 months, the level of oral fluid LDH in the comparison group slightly decreased (774.5 ± 177.8 U/l), probably to a greater extent due to the inclusion of general adaptive mechanisms. Three months after the start of the active period of orthodontic treatment in the main group, the AA index was even more normalized – 9673 ± 536.75 U/l versus 4072 ± 532.55 U/l in the comparison group (p<0.001). After 6 months of active orthodontic treatment, the difference in the main and comparison groups remained almost at the same level. The analysis of the obtained indicators of the level of SOD and CA in oral fluid suggested that the presence of initial-I severity of CGP in patients and fixation of the bracket system caused a shift in the local oxidative metabolism system. Thus, before periodontal treatment in both groups, low levels of CA were noted (40.04 ± 25.03 U/ml in patients of the main group and 39.56 ± 24.67 U/ml in the comparison group against 180-200 U/ml – normal values). At the same time, the SOD indicators showed deviations from the norm almost three times (89 ± 6.67% and 91 ± 6.825% in patients of the main and comparison groups against 30% – the main indicator of the norm). At the stage of periodontal treatment in patients of the main group, the indicators of SOD were as close to normal as possible – 29 ± 2.175% and 101.2 ± 18.9 U/ml, respectively. In patients of the comparison group, the SOD values were still twice as high as normal – 65 ± 4.875%, and the CA value was only 58.7 ± 14.025 U/ml. After three months of wearing fixed orthodontic appliances by patients of both groups, the SOD index in the main group did not have a significant shift compared to the index after treatment of CGP before the installation of the bracket system and amounted to 38 ± 2.85%, statistically significantly higher than the index of the comparison group (79 ± 5.925%, p<0.001). The index of CA level after three months of active orthodontic treatment was 134.2 ± 10.65 U/ml, significantly higher than the index of the comparison group - 65 ± 25.875 U/ml (p<0.001). The same situation was observed after 6 months – the values of SOD and CA in the main group were 31 ± 2.325% and 148.6 ± 11.45 U/ml, which indicated the absence of local metabolic shifts, in contrast to the comparison group - 82 ± 6.15% and 59.5 ± 34.625 U/ml. This result indicated a loss of remission against the background of oxidative metabolism disorders in the comparison group. Thus, the developed MPC is clinically effective in reducing local stress-induced metabolic disorders in the tissues of the periodontal complex. Achieving a stable remission is a very important condition, since tooth movement in periodontal pathology can lead to a rapid and often irreversible deterioration of the tooth support apparatus. Key words: malocclusions, periodontitis, bracket system, local stress-induced reaction, cell lines, oral fluid enzymes, therapeutic and prophylactic complex, periodontal gel composition, flavonoids, electrophoresis.

https://drive.google.com/file/d/17s0t0RrzDJF8-3OQCcnfoMBGU1n2x9Qz/view?usp=sharing