ОБҐРУНТУВАННЯ АЛГОРИТМУ ПРЕНАТАЛЬНОЇ ДІАГНОСТИКИ ВРОДЖЕНИХ ВАД РОЗВИТКУ НА ОСНОВІ ОПТИМІЗАЦІЇ УЗД ТА ГЕНЕТИЧНОГО КОНСУЛЬТУВАННЯ

Прокопчук Н.М. Обґрунтування алгоритму пренатальної діагностики вроджених вад розвитку на основі оптимізації УЗД та генетичного консультування − Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 − медицина – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, 2024. Дисертаційне дослідження присвячене актуальним проблемам пренатальної діагностики вроджених вад розвитку (ВВР) і хромосомних захворювань, які роблять вагомий внесок у структуру загальної захворюваності, смертності немовлят та дитячої інвалідності. За даними ВООЗ, частота народження дітей з ВВР становить 4–6 % від загальної кількості новонароджених. В Україні поширеність ВВР залишається стабільно високою, становить 23,5:1000 немовлят, народжених живими і не знижується. Ці статистичні дані поряд із демографічною кризою в країні і стрімким зниженням рівня народжуваності вказують на необхідність покращення системи профілактики вродженої патології. Зважаючи, що біля 95% випадків вад розвитку виникають як мутація de novo, найбільш ефективним підходом на сьогодні є комплексна пренатальна діагностика, яка охоплює всю популяцію вагітних жінок шляхом поєднання масових скринінгових і спеціалізованих діагностичних обстежень у сформованій групі високого генетичного ризику. Метою дисертаційної роботи є розробка оптимізованого алгоритму пренатальних ультразвукових і генетичних досліджень у плодів із розширеним комірцевим простором для удосконалення ранньої допологової діагностики вроджених вад розвитку і хромосомної патології. Для виконання мети дослідження було обчислено регіональні нормативні значення основних біометричних параметрів плодів у II-III триместрах вагітності і в роботі проведено порівняння їх із міжнародними загальновживаними; оцінено діагностичні можливості пренатального УЗД залежно від терміну обстеження і нозологічних форм ВВР на вибірці вагітних Львівської області за 5-річний період; вивчено спектр хромосомних аномалій при ранніх завмерлих вагітностях залежно від гестаційного терміну і віку матері; досліджено поширеність вродженої патології у плодів із потовщеним комірцевим простором у І триместрі у вагітних групи високого генетичного ризику; проаналізовано нозологію вад розвитку хромосомної та нехромосомної етіології у плодів зі збільшеною товщиною комірцевого простору; обґрунтовано оптимізований алгоритм пренатальної діагностики для набряклих плодів із
різною товщиною комірцевого простору. Наукова новизна одержаних результатів полягає в тому, що вперше в Україні для популяційної вибірки Львівської області було обчислено нормативні значення основних біометричних параметрів плода у II-III триместрах вагітності і доведено, що вони не відрізняються від загальновживаних у апаратах УЗД. Вперше оцінено діагностичні можливості сучасного УЗД і доведено, що для пренатальної ультразвукової діагностики у І триместрі вагітності доступно 30,3% вад розвитку плода, у ІІ триместрі – 58,9%, у ІІІ триместрі вагітності – 10,8%. Вперше визначено структуру діагностованих при УЗД вад розвитку плода залежно від гестаційного терміну та нозології і встановлено, що ВВР серцево-судинної системи мали найбільшу питому вагу у I-III триместрах вагітності (25,3%, 28,8%, 37,0%, відповідно). Вперше визначено, що діагностична значущість товщини комірцевого простору плода як раннього ехо-маркеру широкого спектру вродженої патології плода складає 65,3%, а поширеність хромосомних порушень і вад розвитку значуще відрізняється залежно від розміру комірцевого простору (2,5-3,5) мм і > 3,5 мм. Вперше досліджено нозологічний спектр хромосомної патології і вад розвитку залежно від розміру КП плода і доведено, що ймовірність виявлення кардіальних аномалій була значуще вищою при збільшенні КП > 3,5 мм. Вперше в Україні на підставі отриманих у дослідженні даних щодо частоти і спектру вродженої патології плода при потовщеному КП обґрунтовано оптимізований алгоритм ранньої пренатальної діагностики, що включає ехокардіографію серця плода у І триместрі вже при розмірі КП ≥2,5 мм та інвазивні обстеження з адекватними генетичними методами в 11-13 тижнів. На першому етапі дисертаційної роботи було проведено оцінку розподілу основних біометричних параметрів плода при фізіологічній вагітності, оскільки одним із найвагоміших чинників у досягненні високої ефективності ультразвукової пренатальної діагностики є коректне оцінювання патологічних змін відповідно до популяційної норми. В Україні за останні 25 років подібні популяційні дослідження не проводилися, а важливість адаптації номограм до власної популяції підкреслюється багатьма провідними світовими експертами. Обчислено розподіл основних біометричних параметрів – медіану (50-й центиль), нижню та верхню межі норми (5-й і 95-й центилі, відповідно) для
біпарієтального розміру (БПР), окружності голови (ОГ), окружності живота (ОЖ), довжини стегна (ДС) з 14 по 40 тиждень фізіологічної вагітності. Порівняння порахованих регіональних показників БПР, ОГ, ОЖ, ДС із загальновживаними у світі нормативами Hadlock et. al. (1984), які закладені в налаштування усіх апаратів УЗД, а також з номограмами Польщі, популяція якої є найближчою за етнічним складом, показало відсутність статистично значущих відмінностей усіх чотирьох основних біометричних параметрів від груп порівняння (р>0,05). З окремих фетометричних параметрів було обчислено нормативи довжини кістки носа (КН) плода у 14-22 тижні, оскільки цей ультразвуковий маркер є одним з найвагоміших в оцінці індивідуального ризику трисомії хромосоми 21 у II триместрі. Регіональна довжина КН у 14-18 тижнів значуще відрізнялася в меншу сторону від нормативів, запропонованих Медведевим М.В. та ін. (2016), якими найчастіше користуються лікарі з УЗД в Україні (р<0,05). Отже, використання літературних даних для стратифікації гіпоплазії КН може збільшувати кількість хибно-позитивних результатів, тому в клінічній практиці потрібно спиратися виключно на регіональні нормативи цього маркеру. Для визначення діагностичних можливостей сучасного УЗД було проаналізовано 248 випадків виявлених вад розвитку плода в обстеженій вибірці вагітних. Встановлено, що вже у І триместрі вагітності було діагностовано – 75/248 (30,3%) випадків ВВР, у ІІ триместрі - 146/248 (58,9%), у ІІІ триместрі – 27/248 (10,8%). Ці результати підкреслюють високі діагностичні можливості сучасного раннього ультразвуку I триместру, який дає змогу не тільки виключати грубі летальні анатомічні дефекти та виявляти ехо-маркери хромосомної патології, а й діагностувати інші поширені ВВР. Такий висновок підтверджується аналізом структури/спектру ВВР залежно від терміну УЗД. Серед усіх виявлених ВВР найчастіше діагностували аномалії серця та/або великих судин (28,6% випадків), вади центральної нервової системи (19,4%), кістково-м’язової системи – (17,4%), обличчя – (14,5%). Спектр діагностованих ВВР відрізнявся між гестаційними термінами, але вади серцево-судинної системи домінували у I-III триместрах вагітності: 25,3%, 28,8%, 37,0%, відповідно. Отримані у цьому розділі дисертаційного дослідження дані щодо вивчення спектру ВВР залежно від гестаційого періоду підтверджують прогнозовані можливості сучасного пренатального УЗД, визначені в останніх гадлайнах International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) і показують, що українські медичні заклади можуть досягти такої ж ефективності допологової ехографії. Вибір оптимальної тактики допологових обстежень у багатьох випадках залежить від репродуктивного анамнезу жінки. У зв’язку з цим, одним із завдань даного дослідження стало вивчення спектру хромосомних аномалій при ранніх завмерлих вагітностях залежно від гестаційного терміну і віку матері. Аналіз був проведений серед 165 ембріонів/плодів із хромосомною патологією від завмерлих вагітностей на термінах 4-21 тиждень і дослідженням каріотипу батьків у всіх випадках. Структуру хромосомної патології склали анеуплоїдія із залученням від однієї до восьми хромосом – 90,9%, порушення плоїдності (триплоїдія) – 7,3%, структурні хромосомі аберації – 1,8%. Найчастіше зареєстровано трисомії автосом 21, 18, 13 та 16: 18,2%, 16,4%, 13,9% і 11,5% від загальної кількості, відповідно. З аномалій статевих хромосом найпоширенішою була моносомія хромосоми Х – 15,2% випадків. Середній вік жінок із втратами вагітності становив 30,23±0,70 років. Статистично значущі відмінності у віковому складі жінок порівняно зі всією групою знайдено лише для трисомії 21 і трисомії 18 – 34,44±1,44 років та 32,75±1,65 років, відповідно (р<0,05), що підтверджує вікову залежність саме цих патологій. Аналогічно, не визначено залежності частоти анеуплоїдії автосом та триплоїдії від статі плода. Втрати вагітності через аномальний каріотип плода частіше реєстрували у терміні 4-12 тижнів, порівняно з терміном 13-21 тижнями (61,7%:38,3%, р<0,05). До 12 тижнів найчастіше завмирали вагітності, якщо в ембріонів виявляли хромосомні порушення з високою летальністю: трисомія 16 – у 94,7% випадків, триплоїдія – у 83,3%, додаткові маркерні хромосоми – у 77,8%. Отже, цитогенетичний аналіз матеріалу завмерлої вагітності є важливим етапом генетичного консультування родин із обтяженим акушерським анамнезом, які планують вагітність. Останнім розділом дисертаційного дослідження стало вивчення клінічних, ультразвукових та цитогенетичних характеристик плодів із різною товщиною комірцевого простору (КП) в I триместрі вагітності. Аналіз виконано серед 127 вагітностей з розширеним КП плода, у т. ч. група I з розміром КП (2,5-3,5) мм і група II з КП >3,5 мм (89 випадків). Несприятливе закінчення вагітності при КП > 2,5 мм спостерігалося у 65,3% плодів, з яких хромосомні порушення склали 69,9%, аномалії систем та органів плода –25,3%. Хромосомну патологію частіше реєстрували при КП (2,5-2,5) мм – у 55,3% плодів порівняно з КП >3,5 мм – у 41,6% плодів. Водночас, ВВР виявляли в зворотній залежності – при КП (2,5-3,5) мм у 7,9% плодів, а при КП >3,5 мм – у 20,2%, але в обох випадках різниця між групами не була статистично значущою (р>0,05). У спектрі хромосомної патології, діагностованої у плодів із потовщеним КП, переважала анеуплоїдія, з якої найчастіше виявляли трисомію 21, незалежно від значення товщини КП: 61,9% від усієї патології у групі I і 54,1% – у групі II. При КП >3,5 мм частіше виявляли моносомію хромосоми Х (13,5%), бо для цієї аномалії специфічною ознакою є виражений набряк плода за типом шийної цистогігроми. Ймовірність діагностики кардіальних аномалій, що були найпоширенішою вадою у плодів із розширеним КП, залежала від розміру КП і була вищою при його збільшенні понад 3,5 мм порівняно з (2,5-3,5) мм (95%ДІ 11,7-38,3: 33,7- 54,2, р=0,03; ВШ=0,40). Проте, серед вроджених вад серця АВ-комунікацію істотно частіше виявляли у плодів з меншою товщиною КП (2,5-3,5 мм)
(р=0,03, χ2=4,70). Це зумовлює необхідність скерування вагітних на поглиблену ехокардіографію плодів вже у I триместрі у випадках збільшення КП при рутинній скринінговій УЗД у жіночих консультаціях. При виявленні ВВР серця у плодів із розширеним КП у ході інвазивної діагностики разом зі стандартним каріотипуванням необхідно виконувати молекулярно-цитогенетичне дослідження для виключення мікроделеційного синдрому Ді Джоржі, який супроводжується вродженими аномаліями великих судин. Проведено аналіз поширеності інших мінорних ехо-маркерів у плодів зі збільшеним КП. Патологічна КН (аплазія/гіпоплазія) була виявлена у 52,6% плодів I групи і 42,6% плодів II групи (95%ДІ: 31,8-65,3 : 36,5-55,8, р>0,05).Патологію венозної протоки виявили в 36,8% плодів І групи та 29,2% плодів ІІ групи (95%ДІ: 21,1-53,2 : 20,1-37,5; р>0,05). Встановлено відсутність статистично значущої різниці за частотою випадків поєднання патологічної КН та венозної протоки у плодів з розширеним КП, незалежно від наявності хромосомної патології або ВВР. Це свідчить, що кожен з проаналізованих ехо-маркерів не корелює між собою і може бути використаний у комплексі з іншими ультразвуковими та біохімічними параметрами для оцінки індивідуального комбінованого генетичного ризику вагітної жінки. На підставі проведеного комплексного дослідження було обґрунтовано оптимізований алгоритм пренатальної діагностики вагітних із набряклими плодами. Першою важливою модифікацією стандартного алгоритму є те, що при відсутності можливості виконати разом з рутинним УЗ-скринінгом I триместру одночасно ранню розширену ехокардіографію, вагітну необхідно скерувати на експертне УЗД вищого рівня вже при розмірі КП 2,5 мм і більше. Другою важливою модифікацією є рекомендація при виконанні біопсії ворсин хоріону у плода з діагностованою або запідозреною вадою серця разом із традиційним каріотипуванням (GTG-метод) виконувати молекулярно-цитогенетичний FISH-аналіз для виключення синдрому Ді-Джорджі. За можливості зберігати зразок матеріалу/ДНК плода, оскільки залежно від результатів наступних послідовних УЗД може знадобитися використання додаткових молекулярно-генетичних аналізів (клінічний екзом), або молекулярно-цитогенетичних (хромосомний мікроматричний аналіз). Вагітності плодами з потовщеним КП і нормальним каріотипом залишаються у групі підвищеного генетичного ризику і потребують продовження ультразвукової експертної діагностики у II-III триместрах гестації. Своєчасна пренатальна діагностика ВВР і хромосомних аномалій плода дає можливість вибрати адекватну тактику ведення вагітності і пологів, допомогти усвідомленому вибору батьків щодо збереження або переривання патологічної вагітності та психологічній підготовці родини у разі народження хворої дитини.
Ключові слова: пренатальна діагностика, вроджені вади розвитку, хромосомна патологія, УЗД, потовщений комірцевий простір, інвазивні обстеження, синдром Дауна, вада серця, генетичне консультування.

SUMMARY

N.M. Prokopchuk. Justification of the algorithm of prenatal diagnosis of congenital defects on the base of ultrasound optimization and genetic counseling. –
Ph.D. Thesis Manuscript.

Dissertation for obtaining a degree of Doctor of Philosophy by specialty 222 − medicine − Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, 2024.

At the current stage of the development of medicine, the prevention of congenital malformations (CM) and congenital diseases acquires more and more
medical and social significance in connection with the growth of their relative contribution to the structure of general incidence, infant mortality and child disability. Thus, according to data of WHO, the frequency of births of children with CM becomes 4–6% of the total number of newborns. In 15% of children, defects of development are evident during the first 5–10 years of life, and every year from CM, more than 2.7 million children is dying in the world. The prevalence of congenital defects of development in Ukraine is consistently high and reaches 23.5:1000 of babies born alive, fluctuates significantly between regions, there is no trend towards a significant decrease, and the infant mortality are 20-30% of cases caused by genetic pathology.
These statistical data, together with the demographic crisis in the country and the rapid decline in the birth rate, emphasize the need to improve the methods of diagnosis and prevention of CM. Considering that about 95% of cases of malformations arise as a de novo mutation, the most effective approach today is comprehensive prenatal diagnosis, which covers the entire population of pregnant women by combining mass screening and specialized diagnostic examinations in the formed group of high genetic risk. The method of the dissertation work is the development of an optimized algorithm of prenatal ultrasound and genetic studies in fetuses with an thickened translucency. The aim of the dissertation is to increase the efficiency of early detection of CM and chromosomal pathology based on an optimized algorithm of prenatal ultrasound and genetic studies in fetuses with an enlarged nuchal translusency. To fulfill the purpose of the study, the regional normative values of the main biometric parameters of fetuses in the II-III trimesters of pregnancy were calculated and compared with the internationally accepted values; evaluated the diagnostic possibilities of prenatal ultrasound depending on the examination period and nosological forms of CM on a sample of pregnant women in the Lviv region over a 5-year period; the spectrum of chromosomal abnormalities in early stillborn pregnancies depending on gestational age and mother's age was studied; the prevalence of congenital pathology in fetuses with a thickened nuchal translusency in the 1st trimester in pregnant women of a high genetic risk group was investigated; the
nosology of developmental defects of chromosomal and non-chromosomal etiology in fetuses with increased thickness of the nuchal translusency was analyzed; an optimized prenatal diagnosis algorithm for swollen fetuses with different thickness of the nuchal translusency space is justified. Scientific originality. The scientific novelty of the obtained results is that for the first time in Ukraine, the normative values of the main biometric parameters of
the fetus in the II-III trimesters of pregnancy were calculated for the population sample of the Lviv region and it was proven that they do not differ from those commonly used in ultrasound devices. For the first time, the diagnostic capabilities of modern ultrasound were evaluated and it was proven that 30.3% of fetal malformations are available for prenatal ultrasound diagnosis in the first trimester of pregnancy, 58.9% in the second trimester, and 10.8% in the third trimester of pregnancy. For the first time, the structure of fetal malformations diagnosed by ultrasound was determined depending on the gestational period and nosology, and it was established that congenital heart defects of the cardiovascular system had the highest specific weight in the I-III trimesters of pregnancy (25.3%, 28.8%, 37.0%, in accordance). For the first time, it was determined that the diagnostic significance of the thickness of the fetal nuchal translucency as an early echo-marker of a wide spectrum of congenital pathology of the fetus is 65.3%, and the prevalence of chromosomal disorders and malformations differs significantly depending on the size of the nuchal translucency (2.5-3.5) mm and > 3.5 mm. For the first time, the nosological spectrum of chromosomal pathology and developmental defects was investigated depending on the size of the fetal NT and it was proved that the probability of detecting cardiac anomalies was significantly higher when the NT increased > 3.5 mm. For the first time in Ukraine, on the basis of the data obtained in the study on the frequency and spectrum of congenital pathology of the fetus with thickened NT, an optimized algorithm for early prenatal diagnosis has been substantiated, which includes echocardiography of the fetal heart in the 1st trimester already with NT size ≥2.5 mm and invasive examinations with adequate genetic methods at 11-13 weeks. At the first stage of the dissertation work, an assessment of the distribution of the basic biometric parameters of the fetus during a physiological pregnancy was carried out, since one of the most important factors in achieving high efficiency of prenatal ultrasound diagnostics is the correct assessment of pathological changes in accordance with the population norm. Similar population studies have not been conducted in Ukraine over the past 25 years, and the importance of adapting nomograms to one's own population is emphasized by many leading world experts. The distribution of the main biometric parameters was calculated - the median (50th centile), the lower and upper limits of the norm (5th and 95th centiles, respectively) for biparietal diameter (BPD), head circumference (HC), abdominal circumference (AC), femur length (FL) from 14 to 40 weeks of physiological pregnancy. Comparison of the calculated regional indicators of BPD, HC, AC, FL with the standards generally used in the world by Hadlock et. al. (1984), which are embedded in the settings of all ultrasound devices, as well as with the nomograms of Poland whose population is the closest in terms of ethnic composition, showed the absence of statistically significant differences in all four basic biometric parameters from the comparison groups (p>0.05). From individual biometric parameters, standards for the length of the nasal bone (NB) of the fetus at 14-22 weeks were calculated, since this ultrasound marker is one of the most important in assessing the individual risk of trisomy chromosome 21 in II trimester. The regional length of NB at 14-18 weeks significantly differed to a lesser extent from the standards proposed by Medvedev M.V. etc. (2016), which are most often used by doctors of ultrasound Ukraine (p<0.05). The use of these literature data for the stratification of NB hypoplasia may increase the number of false-positive results. The applying of these literary data for the stratification of NB hypoplasia may increase the number of false-positive results. To determine the diagnostic capabilities of modern ultrasound, 248 cases of detected fetal malformations in the examined sample of pregnant women were analyzed. It was established that 75/248 (30.3%) cases of CM were diagnosed in the 1st trimester of pregnancy, 146/248 (58.9%) in the 2nd trimester, and 27/248 (10.8%) in the 3rd trimester. These results indicate the diagnostic capabilities of modern early ultrasound, which allows not only to exclude crude lethal anatomical defects and to detect echo markers of chromosomal pathology, but also to diagnose other common malformations. This conclusion is confirmed by the analysis of the structure/spectrum of CM depending on the term of ultrasound. Among all detected CM, anomalies of the heart and/or large vessels were most often diagnosed (28.6% of cases), defects of the central nervous system (19.4%), musculoskeletal system - (17.4%), face - (14 .5%). The spectrum of diagnosed CM differed between gestational periods, but defects of the cardiovascular system dominated in the I-III trimesters of pregnancy: 25.3%, 28.8%, 37.0%, respectively. The data obtained in this section of the dissertation research on the study of the CP spectrum depending on the gestational period confirm the predicted possibilities of modern prenatal ultrasound, defined in the latest guidelines of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) and show that Ukrainian medical institutions can achieve can achieve such effectiveness of prenatal echography. The choice of the optimal tactics of prenatal examinations in many cases depends on the reproductive anamnesis of the woman. In this regard, one of the tasks of this research was to study the spectrum of chromosomal abnormalities in early frozen pregnancies depending on the gestational term and mothers age. The analysis was carried out among 165 embryos/fetuses with chromosomal pathology from frozen pregnancies at 4-21 weeks and the study of the karyotype of the parents in all cases. The structure of chromosomal pathology consisted of aneuploidy with the involvement of one to eight chromosomes - 90.9%, a violation of fertility (triploidy) - 7.3%, and structural chromosome aberrations - 1.8%. Trisomies of autosomes 21, 18, 13 and 16 are most often registered: 18.2%, 16.4%, 13.9% and 11.5% of the total number, respectively. Of the abnormalities of sex chromosomes, the most common was monosomy of the X chromosome - 15.2% of cases. The average age of women with pregnancy losses was 30.23±0.70 years. Statistically significant differences in the age composition of women compared to the whole group were found only for trisomy 21 and trisomy 18 - 34.44±1.44 years and 32.75±1.65 years, respectively (p<0.05), which confirms the age dependence precisely these pathologies. Similarly, the dependence of the frequency of aneuploidy of autosomes and triploidy on the sex of the fetus has not been determined. Loss of pregnancy due to an abnormal karyotype of the fetus was more often registered in the period of 4-12 weeks, compared to the period of 13-21 weeks (61.7%:38.3%, p<0.05). Up to 12 weeks, pregnancies most often died if chromosomal disorders with high lethality were detected in the embryos: trisomy 16 - in 94.7% of cases, triploidy - in 83.3%, additional marker chromosomes - in 77.8%. Therefore, cytogenetic analysis of the material of a frozen pregnancy is an important stage of genetic counseling of families with a difficult obstetric history who are planning a pregnancy. The last section of the dissertation study was the study of clinical, ultrasound and cytogenetic characteristics of fetuses with different thickness of the NT in the 1st
trimester of pregnancy. The analysis was performed among 127 pregnancies with an enlarged NT of the fetus, including group I with NT size (2.5-3.5) mm and group II with NT >3.5 mm (89 cases). Unfavorable termination of pregnancy with NT > 2.5 mm was observed in 65.3% of fetuses, of which 69.9% had chromosomal abnormalities, 25.3% had abnormalities of fetal systems and organs. Chromosomal pathology was more often registered with NT (2.5-2.5) mm - in 55.3% of fetuses compared to NT >3.5 mm - in 41.6% of fetuses. At the same time, CM was detected in an inverse relationship – with NT (2.5- 3.5) mm in 7.9% of fetuses, and with NT >3.5 mm – in 20.2%, but in both cases the difference between the groups was not was statistically significant (p>0.05). In the spectrum of chromosomal pathology diagnosed in fetuses with thickened NT, aneuploidy prevailed, of which trisomy 21 was most often detected, regardless of the degree of NT expansion: 61.9% of all pathology in group I and 54.1% in group II. With NT>3.5 mm, monosomy of the X chromosome was more often detected (13.5%), because for this anomaly a specific sign is pronounced swelling of the fetus according to the type of cervical cystohygroma. The probability of diagnosis of cardiac anomalies, which were the most common defect in fetuses with an enlarged NT, depended on the size of the NT and was higher when it increased more than 3.5 mm compared to (2.5-3.5) mm (95%CI 11.7- 38.3: 33.7-54.2, p = 0.03; SD = 0.40). However, among congenital heart defects, AV communication was significantly more often detected in fetuses with a smaller NT thickness (2.5-3.5 mm) (р=0.03, χ2=4.70). This makes it necessary to refer pregnant women to in-depth echocardiography of fetuses already in the 1st trimester in cases of increased NT during routine screening ultrasound in women's consultations. When CM of the heart is detected in fetuses with expanded NT during invasive diagnostics, along with standard karyotyping, molecular cytogenetic research should be performed to rule out Di-Giorgi microdeletion syndrome, which is accompanied by congenital anomalies of large vessels. An analysis of the prevalence of other minor echo-markers in fetuses with increased NT was carried out. Pathological NB (aplasia/hypoplasia) was detected in 52.6% of fetuses of group I and 42.6% of fetuses of group II (95%CI: 31.8-65.3 : 36.5-55.8, p>0, 05). Pathology of the venous duct was found in 36.8% of fetuses of group I and 29.2% of fetuses of group II (95%CI: 21.1-53.2 : 20.1-37.5; p>0.05) . It was established that there was no statistically significant difference in the frequency of cases of a combination of pathological NB and ductus venosus in fetuses with an enlarged NT, regardless of the presence of chromosomal pathology or CM. This shows that each of the analyzed echo-markers does not correlate with each other and does can be used in combination with other ultrasound and biochemical parameters to assess the individual combined genetic risk of a pregnant woman. Based on the conducted comprehensive research, an optimized algorithm for prenatal diagnosis of pregnant women with swollen fetuses was substantiated. The first important modification of the standard algorithm is that if it is not possible to perform an early extended echocardiography together with the routine ultrasound screening of the first trimester, the pregnant woman must be referred to an expert ultrasound of a higher level even if the size of the NT is 2.5 mm or more. The second important modification is the recommendation to perform a molecular-cytogenetic FISH analysis to rule out Di-Georgi syndrome when performing a chorionic villus biopsy in a fetus with a diagnosed or suspected heart defect along with traditional karyotyping (GTG method). If possible, it is recommended to save a sample of fetal material/DNA, because depending on the results of subsequent consecutive ultrasounds, it may be necessary to use additional molecular genetic analyzes (clinical exome) or molecular cytogenetics (chromosomal microarray analysis). Pregnancies with fetuses with a thickened NT and a normal karyotype remain in the group of increased genetic risk and require continued expert ultrasound diagnostics in the II-III trimesters ofgestation. Timely prenatal diagnosis of CM and chromosomal abnormalities of the fetus makes it possible to choose adequate tactics for managing pregnancy and childbirth, to help the informed choice of parents regarding the preservation or termination of a pathological pregnancy and the psychological preparation of the family in case