Репозитарій

УДК 617.735-06:616.379-008.64]-07:575.113.2-021.38817:57

Кудриль Іван Володимирович. Патогенетична, діагностична та прогностична роль факторів росту в розвитку та прогресуванні проліферативної діабетичної ретинопатії  : [спец.] 222, 22 / І. В. Кудриль. - Львів, 2025. - 137 с. - Бібліогр.: с. 105 -130. (206 назв).

Дисертація присвячена вирішенню актуального завдання сучасної офтальмології – визначенню механізмів прогресування діабетичної ретинопатії на підставі вивчення вмісту у внутрішньоочній рідині і крові пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу факторів росту (трансформуючого фактора росту-β – TGF-β1 і фактора росту сполучної тканини – CTGF) та поліморфізму rs1800470 гена TGFB1 і обґрунтування методології діагностики із застосуванням цих біомаркерів.

Обґрунтування вибору теми дослідження.Цукровий діабет (ЦД) є серйозною медико-соціальною проблемою та суттєво знижує якість життя хворих (H. Al Zabadi et al., 2022). Некомпенсований або нелікований ЦД призводить до багатьох серйозних діабет-асоційованих ускладнень, серед яких найчастішою є діабетична ретинопатія (ДР), яка супроводжує перебіг захворювання у 26-35% хворих (H. Sun et al., 2022). На даний час ДР вважають прогресуючим тканеспецифічним нейроваскулярним ускладненням ЦД зі складним багатофакторним патогенезом, що включає мікросудинне ураження сітківки та дисфункцію нейронів і призводить до слабобачення або сліпоти (W. Wang & A.C.Y. Lo, 2018). Патогенез ДР був детально охарактеризований у контексті порушення передачі сигналів глюкози, інсуліну та васкулоендотеліального фактора росту (VEGF), хоча зростаюча кількість інших факторів росту та молекул, включаючи TGF-β1 і CTGF визнаються важливими учасниками цих патогенетичних подій (S.E. Wheeler & N.Y. Lee, 2017). Передумовою неоваскуляризації є фіброзноваскулярна проліферація, яка виникає внаслідок гіпоксії сітківки та гліально-мезенхімального переходу клітин Мюллера, що трансдиференціюються у міофібробласти з розростанням сполучної тканини (X. Wang et al., 2022). Ініціатором цього процесу є TGF-β1 (J. Fan et al., 2020). При проліферативній ДР перемикання від неоваскуляризації до фіброзної фази (ангіо-фіброзне перемикання) відбувається за допомогою CTGF на тлі надекспресії VEGF (I. Klaassen et al., 2015; E.J. Kuiper et al., 2008).

Таким чином, дослідження механізмів прогресування ДР та ростових факторів, що безпосередньо беруть участь у цьому процесі, зокрема TGF-β1 і CTGF є актуальним дослідженням, яке дозволить обґрунтувати новий можливий напрямок діагностики та прогнозу прогресування ДР.

Мета дослідження – підвищити рівень діагностики та прогнозування діабетичної ретинопатії при цукровому діабеті 2 типу на підставі визначення вмісту TGF-β1 і CTGF та поліморфізму rs1800470 гена TGFB1.

Відповідно до мети дослідження були поставлені наступні завдання:

1. Визначити вміст у крові та внутрішньоочній рідині TGF-β1 у пацієнтів з ДР і ЦД 2 типу в залежності від стадії ДР.
2. Визначити вміст у внутрішньоочній рідині CTGF у пацієнтів з ДР і ЦД 2 типу в залежності від стадії ДР.
3. Дослідити значення для прогресування ДР змін вмісту TGF-β1 і CTGF та їх зв’язок з клінічними показниками.
4. Дослідити вплив поліморфізму rs1800470 гена TGFB1 на клініко-офтальмологічні показники у пацієнтів з ДР і ЦД 2 типу в залежності від стадії ДР.
5. Дослідити залежність вмісту TGF-β1 і CTGF від поліморфізму rs1800470 гена TGFB1.
6. Визначити незалежні фактори, пов’язані з прогресуванням ДР та побудувати модель прогнозу стадій ДР.

Об’єкт дослідження: діабетична ретинопатія (МКХ10: Н36.0).

Предмет дослідження: стан зорових функцій, зміни очного дна за даними офтальмоскопії і дослідження на фундус камері, дані оптичної когерентної томографії, вміст у крові та внутрішньоочній рідині TGF-β1, вміст у внутрішньоочній рідині CTGF, поліморфізм rs1800470 гена TGFB1, діагностика та прогнозування ДР.

Методи дослідження:офтальмологічні – візометрія (проектор оптичних знаків (CP-770, Nidek, Japan) та комп’ютеризованого фороптера (Refractor RT-5100, Nidek, Japan), рефрактометрія (авторефрактометр (TRK-2P, Topcon, Japan), тонометрія (безконтактний пневмотонопахіметр (NT-530P, Nidek, Japan), біомікроскопія (щілинна лампа Haag-Streit BQ 900, Swiss), офтальмоскопія (лінза Super Pupil XL, Volk Optical, USA), оптична когерентна томографія (Optovue RTVue (США), фотографування очного дна фундус-камерою (AFC 210, Nidek, Japan). Аналітичні: глюкозооксидазний (визначення вмісту глюкози у крові), рідинна іонообмінна хроматографія високого тиску (визначення вмісту у крові глікованого гемоглобіну), імуноферментний аналіз (визначення вмісту TGF-β1 і CTGF), молекулярно-генетичний (визначення поліморфізму rs1800470 гена TGFB1). Статистичні: параметричні та непараметричні методи, параметричний F-критерій Фішера і непараметричний критерій Kruskal-Wallis. Для виявлення зв’язку між ознаками використано кореляційний аналіз з розрахунком показнику рангової кореляції Спірмена (r) для кількісних ознак і за критерієм χ² – для якісних. Для аналізу зв’язку стадії ДР з факторами ризику було використано методи побудови нейромереж та моделей лінійної регресії (GLM).

Наукова новизна отриманих результатів Уточнено наукові дані щодо зв’язку поступового збільшення вмісту TGF-β1 і CTGF з прогресуванням ДР за стадіями. Встановлено, що вміст у крові TGF-β1 був збільшеним у порівнянні з контролем у 1,4-1,55 раза (p<0,001). Вміст у ВОР TGF-β1 у порівнянні з контролем був більшим при НПДР у 1,2 раза, при ППДР – у 2,2 раза та при ПДР – у 5,0 разів (p<0,001). Вміст у ВОР CTGF у порівнянні з контролем був більшим при НПДР у 1,6 раза, при ППДР – у 2,2 раза та при ПДР – у 3,2 раза (p<0,001).

Вперше доведено значення для прогресування ДР компенсації ЦД 2 типу та збільшення вмісту у крові і внутрішньоочній рідині ТGF-β1. Методом нейромережевого моделювання було створено трифакторну модель класифікації, яка з точністю 100% прогнозувала ПДР.

Вперше встановлено, що поліморфізм rs1800470 гена TGFB1 обумовлював гірший перебіг ДР: носії мутантного генотипу A/A мали нижчу гостроту зору (р=0,016) та більші центральну товщину і об’єм сітківки (р<0,001) у порівнянні з носіями предкового генотипу G/G.

Вперше показано, що у пацієнтів з ДР та ЦД 2 типу вміст у внутрішньоочній рідині TGF-β1 і CTGF був більшим у носіїв генотипів G/A і A/A у порівнянні з предковим генотипом G/G, тобто – за умов носійства мутантного алеля А rs1800470. Гірша гострота зору та більше пошкодження структури сітківки, що спостерігалося у носіїв генотипу А/А, могли бути обумовлені більшим внутрішньоочним вмістом TGF-β1 і CTGF.

Вперше визначені прогностичні фактори (біомаркери) прогресування ДР, застосування яких у багатофакторних лінійних моделях (GLM) дозволило прогнозувати стадію ДР із 100% точністю (p<0,001). До цих факторів належали компенсація діабету, вміст у крові глікованого гемоглобіну (HbA1c) і TGF-β1, вміст у внутрішньоочній рідині TGF-β1, а також поліморфізм rs1800470 гена TGFB1. При цьому найбільше значення мали 3 незалежні змінні: компенсація діабету, генотип поліморфізму rs1800470 гена TGFB1 та вміст TGF-β1.

Було уточнено механізми розвитку та прогресування ДР з урахуванням значення TGF-β1 і CTGF, а також поліморфізму rs1800470 гена TGFB1. На підставі цього було запропоновано та обґрунтовано методологію діагностики і математичного прогнозування ДР.

Практична значущість отриманих результатів. Отримані результати дозволили сформулювати низку практичних рекомендацій з використання для діагностики та прогнозу прогресії ДР вивчених біомаркерів.Позитивний кореляційний зв'язок з прогресуванням ДР мають тривалість діабету, центральна товщина та об’єм сітківки, а також вміст у крові та внутрішньоочній рідині TGF-β1 і вміст у внутрішньоочній рідині CTGF. Зв'язок з ДР було показано і з компенсацією діабету – при некомпенсованому діабеті прогресія ДР була достеменно вищою.

При визначенні груп ризику та цільових груп таргетної терапії необхідно враховувати, що при всіх стадіях ДР гірша гострота зору та більші центральна товщина та об’єм сітківки спостерігалися у носіїв поліморфізму rs1800470 гена TGFB1, що було пов’язане з більшим вмістом TGF-β1 і CTGF.

Створено декілька простих та зручних для практичного використання математичних моделей. Застосування програмного калькулятора, створеного у середовищі Microsoft Excel, з урахуванням компенсації діабету та вмісту ТGF-β1 у крові і внутрішньоочній рідині дозволяє з точністю 100% прогнозувати ПДР. Застосування багатофакторної лінійної моделі за 5 факторами: компенсація діабету, вміст у крові глікованого гемоглобіну і TGF-β1, вміст у внутрішньоочній рідині TGF-β1, а також генотип поліморфізму rs1800470 гена TGFB1 прогнозує стадію ДР із 100% точністю. Застосування програмного калькулятора, створеного у середовищі Microsoft Excel, з урахуванням компенсації діабету, вмісту у внутрішньоочній рідині ТGF-β1 і генотипу rs1800470 гена TGFB1 дозволяє прогнозувати ДР з точністю 97%.

Публікації. Основні результати роботи описані в 7 наукових публікаціях, зокрема 5 – статті в журналах відповідно до «Переліку наукових фахових видань України, в яких можуть публікуватися результати дисертаційних робіт на здобуття наукових ступенів доктора наук, кандидата наук та ступеня доктора філософії», всі 5 статей індексовані у наукометричній базі Scopus; 2 праці – тези у матеріалах науково-практичних конференцій.

Ключові слова: діабетична ретинопатія, цукровий діабет 2 типу, діагностика, прогностична модель, TGF-β1, CTGF, поліморфізм rs1800470 гена TGFB1.

УДК 612.8

В статті висвітлюється актуальне питання сьогодення щодо особливостей сучасного підходу до діагностики та менеджменту харчової алергії у дітей. В останні десятиліття відмічається зростання поширеності харчової алергії, що обумовлює пошук нових діагностичних підходів та ефективних терапевтичних засобів. Факторами, що сприяють зростанню алергічних захворювань, називають екологічні (забруднення повітря, нові харчові продукти, зміни способу життя), а також воєнні та гуманітарні виклики, що створюють додаткове навантаження на імунну систему дитячого населення. В роботі було розглянуто ефективні підходи до діагностики та менеджменту харчової алергії у дітей різних вікових груп. Було зазначено, що харчові алергії різняться за типом алергену, тяжкістю та основною етіологією, що ускладнює діагностику. Перехресна реактивність між алергенами, наявність кількох харчових алергій та харчова непереносимість, яка часто імітує харчову алергію, додають додаткової складності діагностиці. Харчова алергія у дітей залишається динамічною проблемою, щодо якої постійно вдосконалюються діагностичні методи та тактика ведення. Сучасні лабораторні методи значно відрізняються за чутливістю, специфічністю та клінічним застосуванням, що зумовлює потребу у комплексному підході до верифікації діагнозу. Серед діагностичних методів “золотим стандартом” залишається оральна провокаційна проба, тоді як молекулярна діагностика дає змогу прогнозувати тяжкість та персистенцію алергії. В статті зазначається, що у дітей раннього віку переважають IgE-опосередковані реакції на білки коров’ячого молока, яєць та пшениці, з тенденцією до 

формування толерантності у 70-80 % випадків до 5 років. У підлітків зростає частота полісенсибілізації з проявами у вигляді орального алергічного синдрому, анафілаксії, поєднання з бронхіальною астмою. Менеджмент базується на поєднанні елімінаційної дієти, пероральної імунотерапії, біологічної терапії (омалізумаб, дупілумаб) та освітніх програм для пацієнтів та їх сімей. Розробка персоналізованих, безпечних та зручних для пацієнтів підходів має вирішальне значення для покращення якості життя та зменшення ризиків тяжких реакцій. Інформований підхід до діагностики та моніторингу, поєднаний із міждисциплінарною координацією догляду, є ключовим фактором для оптимізації результатів у дітей із харчовою алергією. Отже, оптимізація менеджменту харчової алергії у дітей потребує мультидисциплінарного підходу, персоніфікованих схем терапії та національної стратегії щодо створення реєстру анафілаксій та впровадження сучасних підходів до діагностики та лікування таких пацієнтів.

The article highlights the topical issue of the modern approach to the diagnosis and management of food allergies in children. In recent decades, there has been an increase in the prevalence of food allergies, which has led to the search for new diagnostic approaches and effective therapeutic agents. The factors contributing to the increase in allergic diseases include environmental factors (air pollution, new foods, lifestyle changes), as well as military and humanitarian challenges that place additional stress on the immune system of the children population. The paper reviewed effective approaches to the diagnosis and management of food allergies in different age groups of children. It was noted that food allergies vary in terms of allergen type, severity, and underlying etiology, which complicates diagnosis. Cross-reactivity between allergens, the presence of multiple food allergies, 

and food intolerance, which often mimics food allergy, add additional complexity to diagnosis. Food allergy remains a dynamic field in which diagnostic methods and management are constantly evolving. Modern laboratory methods vary significantly in sensitivity, specificity, and clinical application, necessitating a comprehensive approach to diagnosis verification. Among diagnostic methods, oral food testing remains the gold standard, while molecular diagnostics allow predicting the severity and persistence of allergies. The article notes that in young children, IgE-mediated reactions to cow's milk, egg, and wheat proteins predominate, with a tendency to develop tolerance in 70-80% of cases by the age of 5. In adolescents, the frequency of polysensitization and the risk of anaphylaxis increase when combined with bronchial asthma. Management is based on a combination of elimination diet, oral immunotherapy, biological treatment (omalizumab, dupilumab), and educational programs for patients and their families. Developing personalized, safe, and patient-friendly approaches is crucial for improving quality of life and reducing the risk of severe reactions. An informed approach to diagnosis and monitoring, combined with interdisciplinary coordination of care, is key to optimizing outcomes in children with food allergies. Therefore, optimizing the treatment of food allergies requires a multidisciplinary approach, personalized treatment regimens, and a national strategy for creating an anaphylaxis registry and implementing modern approaches to diagnosis and patient management.

УДК 616.37-004.056+616.248/-036-08-053.2

Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) є поширеним клінічним синдромом у дітей та дорослих, який супроводжується мальабсорбцією, нутритивними дефіцитами та зниженням якості життя. Мета – провести огляд сучасних підходів до діагностики та замісної ферментної терапії при ЕНПЗ. Основними етіологічними чинниками в дітей є муковісцидоз, хронічний панкреатит, вроджені генетичні синдроми, целіакія, а також післяопераційні стани. Своєчасна діагностика ЕНПЗ базується на клінічному аналізі, лабораторному обстеженні (зокрема, рівні фекальної еластази-1) та оцінці нутритивного статусу. Замісна ферментна терапія (ЗФТ) є ключовим компонентом лікування ЕНПЗ. Її ефективність залежить від правильного дозування, часу прийому ферментів, а також супутньої дієтичної підтримки. При збереженні клінічних проявів на фоні терапії необхідно оцінити дозу, режим застосування препарату та наявність супутніх захворювань травного тракту. Узагальнено сучасні європейські та північноамериканські рекомендації щодо ЗФТ у дітей, подано практичні орієнтири для клініцистів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів

Exocrine pancreatic insufficiency (EPI) is a common clinical condition in both children and adults, characterized by malabsorption, nutritional deficiencies, and reduced quality of life. The aim – to review modern approaches to diagnosis and enzyme replacement therapy for EPI. In pediatric practice, the leading causes of EPI include cystic fibrosis, chronic pancreatitis, congenital genetic syndromes, celiac disease, and postoperative conditions involving the gastrointestinal tract. Early diagnosis is based on clinical symptoms, laboratory markers (particularly fecal elastase-1), and comprehensive nutritional assessment. Pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) remains the cornerstone of EPI management. Its effectiveness depends on individualized dosing, timing of enzyme intake, and appropriate dietary support. In cases of persistent symptoms despite PERT, it is essential to evaluate dosage adequacy, administration regimen, and the presence of comorbid gastrointestinal disorders. This article summarizes current European and North American guidelines on PERT use in children, offering practical recommendations for clinicians. No conflict of interest was declared by the authoExocrine pancreatic insufficiency (EPI) is a common clinical condition in both children and adults, characterized by malabsorption, nutritional deficiencies, and reduced quality of life. The aim – to review modern approaches to diagnosis and enzyme replacement therapy for EPI. In pediatric practice, the leading causes of EPI include cystic fibrosis, chronic pancreatitis, congenital genetic syndromes, celiac disease, and postoperative conditions involving the gastrointestinal tract. Early diagnosis is based on clinical symptoms, laboratory markers (particularly fecal elastase-1), and comprehensive nutritional assessment. Pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) remains the cornerstone of EPI management. Its effectiveness depends on individualized dosing, timing of enzyme intake, and appropriate dietary support. In cases of persistent symptoms despite PERT, it is essential to evaluate dosage adequacy, administration regimen, and the presence of comorbid gastrointestinal disorders. This article summarizes current European and North American guidelines on PERT use in children, offering practical recommendations for clinicians. No conflict of interest was declared by the authors

УДК 615.9+661.682:615.246.2-08+615.372

Ентеросорбенти мають широке застосування в сучасній медичній практиці, як у наданні невідкладної допомоги при гострих інтоксикаціях, так і в лікуванні хронічних захворювань, зокрема, патології органів травної і сечовидільної систем, гельмінтозів і алергічних станів. Мета – проаналізувати сучасні наукові дані щодо ентеросорбентів; оцінити їхню ефективність і безпечність, а також надати рекомендації щодо вибору препаратів для клінічного застосування. Погіршення екологічної ситуації та техногенне забруднення довкілля призводять до накопичення екзотоксинів в організмі людини і перевантажують природні системи детоксикації, що зумовлює зростання рівнів захворюваності та смертності. Тому актуальним є пошук ефективних і безпечних препаратів із високою сорбційною здатністю і селективністю дії. Призначаючи ентеросорбенти, слід враховувати їхню ефективність, безпечність і фармакологічні властивості. Проаналізовано сучасні наукові дані щодо механізмів дії ентеросорбентів, їхнього клінічного застосування, ефективності та критеріїв вибору препарату в практиці лікаря. Висновки. Найефективнішими на сьогодні є кремнієвмісні ентеросорбенти IV покоління на основі високодисперсного діоксиду кремнію, які мають високу сорбційну активність, демонструють селективність дії – зв’язують токсини, не впливаючи на вітаміни і мікроелементи, володіють цитопротекторною і бактеріостатичною дією, повністю виводяться з організму, дозволені до застосування у вагітних, жінок, які годують груддю і дітей. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

The use of enterosorbents is widespread in modern medical practice — both in emergency care for acute intoxications and in the treatment of chronic diseases, including disorders of the digestive and urinary systems, helminthiases, and allergic conditions. Aim – to analyze current scientific data on enterosorbents; assess their effectiveness and safety, and provide recommendations on the choice of drugs for clinical use. Deterioration of the ecological situation and increasing environmental pollution contribute to the accumulation of exotoxins in the human body, overwhelming natural detoxification systems and leading to increased morbidity and mortality. Therefore, the search for effective and safe preparations with high sorption capacity and selectivity remains highly relevant. The administration of enterosorbents should take into account their efficacy, safety, and pharmacological properties. This article reviews current scientific data on the mechanisms of action of enterosorbents, their clinical application, efficacy, and criteria for selecting an appropriate preparation for medical use. Conclusions. The most effective today are silicon-containing enterosorbents of the IV generation based on highly dispersed silicon dioxide, which have high sorption activity, demonstrate selectivity of action – bind toxins without affecting vitamins and trace elements, have cytoprotective and bacteriostatic effects, are completely excreted from the body, and are approved for use in pregnant women, breastfeeding women, and children. The authors declare no conflict of interest

УДК 615.9+661.682:615.246.2-08+615.372

Objective. The study aims to evaluate the severity of endogenous intoxication and characterize morpho-functional liver changes during experimental acute generalized peritonitis (AGP) in diabetic rats.
Methods. Fifty-six adult male Wistar rats were used, including 8 controls and 48 males with experimental pathology. Diabetes mellitus was induced by an intraperitoneal (i.p.) injection of streptozotocin (60 mg/kg). On day 14, AGP was induced by i.p. injection of a 10% filtered fecal suspension. Endogenous intoxication was assessed by measuring hydrophilic and hydrophobic molecular products in the blood. Liver function was evaluated by serum aminotransferase activity, total protein, and protein fractions. Histological analysis of liver tissue was performed using standard hematoxylin-eosin staining.
Results. A progressive increase in endogenous intoxication was observed peaking on day 7. This was marked by a significant elevation in middle molecular weight molecule (MMWM) concentrations at wavelengths of 254 nm and 280 nm by 103.0% (p<0.001) and 340.0% (p<0.001), respectively. The erythrocyte intoxication index (EII) increased by 148.8% (p<0.001) compared to controls. Concurrently, aminotransferase activity increased, while serum total protein and albumin levels decreased. Histologically, inflammatory infiltration and vascular congestion were evident on day 1 progressing to hepatocellular dystrophy and necrosis by day 3. By day 7, signs of hepatic failure were present including disruption of trabecular architecture, hydropic degeneration, intracellular cholestasis, and portal tract expansion due to vascular hyperemia.
Conclusions. Experimental acute generalized peritonitis in diabetic rats resulted in a pronounced endogenous intoxication accompanied by progressive morpho-functional liver damage culminating in hepatic insufficiency by day 7.