Клініко-фармацевтичне обґрунтування концептуальної моделі медикаментозного забезпечення хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу

Левицька О. Р. Клініко-фармацевтичне обґрунтування концептуальної моделі медикаментозного забезпечення хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 «Технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація». – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, 2021.

Дисертаційна робота присвячена розв’язанню важливої науково- прикладної проблеми − підвищення якості медикаментозного забезпечення (МЗ) хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу (ГПМК) шляхом
розробки рекомендацій з інформаційного забезпечення раціональної фармакотерапії (ФТ) ГПМК на основі даних доказової медицини, ухвалення стратегічного рішення з управління асортиментом лікарських засобів (ЛЗ),
призначених для ФТ ГПМК в умовах закладів охорони здоров`я стаціонарного типу (ЗОЗст.), а також моделювання концепції МЗ хворих з ГПМК та управління якістю цього процесу. Відсутність системних досліджень щодо обґрунтування науковопрактичних підходів до МЗ хворих з ГПМК обумовило актуальність вибору теми, мету, завдання, структуру та логічну побудову дисертаційної роботи.
Для цього розроблено програмно-цільову структуру роботи, якою передбачалось виконання наукової роботи у 6 етапів, для кожного з яких були визначені завдання та методи, що забезпечували системність дослідження.
Ретроспективний клініко-епідеміологічний аналіз медичних карт (МК) стаціонарних хворих з ГПМК у Львівській обласній клінічній лікарні (ЛОКЛ) (2007 р., 2015 р.), клінічній лікарні швидкої медичної допомоги (КЛШМД) м.
Львова (2010 р.) та Буській центральній районній лікарні (ЦРЛ) (2009 р.) показав, що серед судинних уражень головного мозку переважали ішемічні інсульти (İİ). У хворих КЛШМД м. Львова їх було діагностовано у 81,7 %
випадків, у пацієнтів Буської ЦРЛ – у 72,6 % випадків, а хворих ЛОКЛ – у 53,8 % випадків у 2007 р. та в 50,3 % випадків – у 2015 р.
Контент-аналіз листків лікарських призначень (ЛЛП) хворих з ГПМК у ЛОКЛ (236 і 300 ЛЛП у 2007 та 2015 рр. відповідно), КЛШМД м. Львова (371 ЛЛП) та Буської ЦРЛ (73 ЛЛП) дозволив установити, що у ЛОКЛ у 2007
р. для лікування ГПМК та супутніх патологій (СП) було призначено 181, а в 2015 р. – 198 ЛЗ за міжнародною непатентованою (МНН) або загальноприйнятою (ЗПН) назвами з 10 анатомічних груп за АТХ – класифікацією. У КЛШМД м. Львова – 154 ЛЗ з 10 анатомічних груп, а в Буській ЦРЛ – 118 ЛЗ з 11 анатомічних груп. Максимальну частку в усіх стаціонарах у структурі призначень займали ЛЗ анатомічної групи С – Засоби, що впливають на серцево-судинну систему: 28,1 % у 2007 та 29,8 % у 2015 р. у ЛОКЛ, 30,5 % у КЛШМД м. Львова і 24,1 % у Буській ЦРЛ.
Ретроспективний аналіз 50 ЛЛП стаціонарних хворих неврологічного відділення КЛШМД м. Львова з геморагічним інсультом (ГІ) (2012 р.) засвідчив, що для ФТ цього захворювання було призначено 84 ЛЗ за МНН у вигляді 150 торгових назв (ТН) з 8 анатомічних груп за АТХ – класифікацією. Максимальну частку серед них займали ЛЗ анатомічної групи С – Засоби, що впливають на серцево-судинну систему (29,8 %).
Шляхом маркетингового аналізу з’ясовано, що на момент дослідження в Україні було зареєстровано 62 ТН антиагрегантів (АА) та 223 ТН статинів. Серед АА найбільш економічно доступними були ЛЗ АСК, бо для більш ніж половини з них вартість DDD є найнижчою (менше 1 грн). Серед статинів найбільш економічно доступними були 9 ТН розувастатину, 8 ТН симвастатину та 1 ТН аторвастатину, оскільки їм притаманна вартість DDD нижче середньої (в межах 1 – 5 грн). На момент дослідження ціни для 66,7 % статинів і тільки для 35,6 % АА були коректними щодо споживачів, про що свідчить значення коефіцієнта ліквідності ціни менш як 0,15.

За допомогою фармакоекономічного аналізу встановлено клініко-економічну перевагу при подвійній антитромбоцитарній терапії (АТТ) гострого малого İİ ЛЗ Тромбонет® (табл. в/о 75 мг № 60, ПАТ "Фармак" (Україна) та Ацекор кардіо (табл. кишковорозч. по 100 мг № 100, ТОВ НВФ "Мікрохім"
(Україна), а при антигіпертензивній терапії – більшості ЛЗ телмісартану порівняно з раміприлом.
Вивчення показника доступності (Пд) ЛЗ для ФТ İİ засвідчило, що найвищий Пд у 2019 р. (3,01 і більше) був притаманний трьом ЛЗ: Гепарину- Біолік (р-н д/ін. 5000,0 МО/мл, фл. 5 мл № 5, виробник АТ "Біолік", Україна),
Клексану® 300 (р-н д/ін. 30000,0 анти-Ха МО/3,0 мл, по 3 мл у багатодозовому флаконі № 1, виробник Санофі-Авентіс С.А., Іспанія) та Цераксону® (табл., в/о 500 мг № 20, виробник Феррер Інтернаціональ С.А., Іспанія). Для 7-ми ЛЗ Пд знаходився у межах 2,01 – 3,00; для 60 ЛЗ (76,9 % досліджуваного асортименту) – у межах 1,01 – 2,00.
Проведений за авторською методикою порівняльний аналіз оптово-відпускних цін (ОВЦ) на ЛЗ для ФТ İİ порівняно з міжнародними рекомендованими цінами та цінами у 8-ми країнах Європи (Австрія, Ірландія, Латвія, Литва, Норвегія, Словенія, Угорщина та Фінляндія) показав, що в переважній більшості в Україні вони були вищими, ніж світові ціни. Значення коефіцієнта доступності одиниці дози (Кд ОД) для України та трьох країн Європи – Австрії, Словенії та Угорщини, які найбільш повно презентували ЛЗ та ціни на них у Загальноєвропейській базі даних ЛЗ, свідчить про те, що досліджувані ЛЗ (крім Актилізе) найбільш економічно
доступними є в Австрії, оскільки характеризуються найнижчими показниками КдОД ЛЗ: 0,003 – 0,17. Доступними для населення країни є також і ЛЗ у Словенії (КдОД: 0,004 – 0,23). Найменш економічно доступними є ЛЗ для населення України (КдОД: 0,01 – 2,15).
На підставі порівняльного аналізу 8-ми Реєстрів урядової програми «Доступні ліки» за 2017 – 2020 рр. виявлено, що асортимент ТН клопідогрелю збільшився з 19 до 25, а симвастатину – зріс учетверо (з 4 до 16). Кількість ЛЗ клопідогрелю з повним відшкодуванням незначна і становила 1 ТН у першому – третьому Реєстрах і 3 ТН в четвертому – восьмому Реєстрах. Кількість ТН симвастатину з повним відшкодуванням збільшилась від 25 % у першому до 56,3 % у восьмому Реєстрі, що свідчить про підвищення цінової доступності симвастатину для хворих із ГПМК. При цьому динаміка ОВЦ та роздрібної ціни (РЦ) за упаковку ТН клопідогрелю та симвастатину показує їхнє зниження упродовж аналізованого періоду. Встановлено низьку флексибільність щодо відповідності РЦ на клопідогрель та симвастатин в аптеках м. Львова та у восьмому Реєстрі, що, на наш погляд,
можна пояснити значною часовою затримкою між адміністративним ухваленням рішення про величину РЦ та ринковою її зміною.
Шляхом аналізу даних трьох кокранівських оглядів (КО) та 21 систематичного огляду (СО) і метааналізу (МА) виявлено, що як тромболітичні засоби вивчались різні активатори плазміногену, що дещо відрізняються між собою за ефективністю та безпекою. Найбільш вивченим та єдиним до недавнього часу ЛЗ, дозволеним для проведення системної тромболітичної терапії (ТЛТ) як у світі, так і в Україні є rtPA – альтеплаза. З’ясовано, що не зважаючи на те, що ТЛТ вважається стандартом лікування İİ, навіть у західних країнах системний тромболізис отримують не більше 4 % пацієнтів з İİ. Розкрито, що різні медичні та освітні заходи підвищують рівень
використання ТЛТ.
Графічно-математичне оцінювання даних одного СО, двох МА, п’яти завершених рандомізованих клінічних досліджень (РКД) показало, що тенектеплаза за такими показниками, як реканалізація через 24 год, функціональні результати через 3 міс, співвідношення користь/ризик, спосіб введення, селективність до фібрину, період напіввиведення та стійкість до впливу інгібітора активатора плазміногену І типу має чималі переваги перед альтеплазою, проте за вартістю поступається їй. При цьому коефіцієнт конкурентоспроможності тенектеплази в 4,3 раза вищий у порівняні з альтеплазою, тобто вона має певні конкурентні переваги перед альтеплазою.

За даними 10 КО, 15 СО і МА встановлено, що парентеральні антикоагулянти при гострому İİ не мають переваг перед антитромбоцитарними засобами у зниженні смертності та залежності. На підставі вивчення 4 КО та 13 СО і МА систематизовано дані щодо ефективності та безпеки використання АА в гострому періоді İİ та його вторинній профілактиці. З’ясовано, що ЛЗ вибору для антитромбоцитарної терапії (АТТ) як в гострому періоді, так і з метою вторинної профілактики İİ залишається ацетилсаліцилова кислота (АСК). Виявлено, що короткочасна подвійна АТТ (АСК+клопідогрель) є корисною для ранньої профілактики у хворих із малим
інсультом.
Шляхом узагальнення даних 20 СО і МА з’ясовано, що використання стандартних доз статинів призводить до зниження частоти всіх інсультів, а також статистично значущого зниження частоти İİ. При цьому лікування
інтенсивними їх дозами призводить до значного зниження ризику розвитку İİ (на 16 %).
Результати експертного опитування 62 компетентних лікарів у 2010 р. та 70 – у 2013 р. ЗОЗ Львівської, Рівненської, Хмельницької, Тернопільської областей та міста Львова, а також співробітників кафедри неврології
Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького засвідчили, що для майже 3/4 опитаних в обох аналізованих періодах інформація про нові ЛЗ для ФТ İİ є доступною. Найвагомішим джерелом
інформації про сучасні ЛЗ експерти назвали медичних представників (90,3 % опитаних у 2010 р. та 81,4 % у 2013 р.). Більшість опитаних (77,4 % респондентів у 2010 р. та 84,3 % у 2013 р.) призначали ЛЗ після ретельного
аналізу результатів його клінічного застосування зарубіжними та вітчизняними колегами. З моменту дослідження 2010 р. в 1,5 раза зросла кількість лікарів, які вважали клінічний протокол найвагомішим чинником, що впливає на вибір ЛЗ (62,9 % лікарів у 2013 р. на противагу 41,9 % у 2010 р.). Не надавали значення походженню ЛЗ (вітчизняний чи імпортний) більш як половина лікарів в обох часових періодах.

Для майже 70 % аналізованих ЛЗ у 2013 р. середньозважена бальна оцінка за такими параметрами, як ефективність, безпечність та частота призначення знизилася у порівнянні з 2010 р. на 20,4 – 39,2 %, що свідчить
про варіабельність пріоритетів експертів. Встановлено, що після впровадження нових медико-технологічних документів, які регламентують порядок надання медичної допомоги хворим з İİ (2012 р.) зросла обізнаність
експертів щодо ТЛТ (62,9 % респондентів у 2013 р. на противагу 17,7 % у 2010 р.), а також використання АА з метою вторинної профілактики при İİ (збільшилась кількість АА, оцінених експертами).
На підставі порівняльного аналізу даних класичного (експертного) й формального VED/VD  аналізу ЛЗ для ФТ İİ встановлено наявність істотних розбіжностей між їх результатами, а досліджувану номенклатуру ЛЗ розподілено на 7 кластерів.
Шляхом аналізу інформації з питальника SF-36 29 осіб – мешканців геріатричного пансіонату, які у різний період перенесли ГПМК (основна група) і 67 осіб, які мали інші захворювання і не мали ГПМК в анамнезі (контрольна група) встановлено, що показники фізичного компонента здоров'я (Physical health, PH) і для чоловіків і для жінок основної групи дещо вищі, ніж контрольної (для чоловіків основної групи показник за шкалою РН становить 48,0 ± 1,6 умовних одиниць (УО), а для жінок основної групи – 46,2 ± 1,7 УО). У контрольній групі показники за шкалою РН для чоловіків становили 47,3±0,9 УО, а для жінок – 44,6 ± 1,2 УО. На противагу фізичному, психічний компонент здоров'я (Mental Health, MH) і чоловіків і жінок основної групи характеризується нижчими (40,0 ± 1,7 УО та 35,2 ± 2,3 УО відповідно) показниками за шкалою МН у порівнянні з контрольною групою (41,4 ± 1,6 УО та 37,1 ± 1,9 УО відповідно). Загальний статус здоров'я чоловіків основної та контрольної груп (показники 44,0 ± 1,3 УО та 44,3 ± 1,0 УО відповідно) і жінок основної та контрольної груп практично однакові (показник 40,7 ± 1,8 УО та 40,8 ± 1,2 УО відповідно). Разом з тим, за гендерною ознакою загальний статус здоров'я чоловіків обох груп дещо вищий, ніж жінок відповідних груп. При цьому визначені показники свідчать, що якість життя (ЯЖ) чоловіків і жінок є середньою.
Статистично значущої відмінності між жінками та чоловіками в основній та контрольній групах не виявлено (χ 2 = 1,045172; р = 0,30662), як і не виявлено статистично значущих відмінностей між показниками за всіма
оцінюваними шкалами.
За допомогою створених нами паспортів клінічних індикаторів якості (КІЯ), авторської методики вимірювання якості медичної допомоги (МД) при İİ, пов'язаної з використанням ЛЗ, та за даними 151 ЛЛП пацієнтів неврологічного відділення ЛОКЛ з İİ (2015 р.) здійснено оцінку якості такої допомоги. Кількісна оцінка якості МД хворим з ГПМК, пов'язаної з використанням ЛЗ за допомогою спроєктованих паспортів КІЯ засвідчила
високу її якість при надходженні хворого у стаціонар (високі значення 2 і 3 КІЯ) та недостатньо високу при його виписці (нижчі значення 4 – 6 КІЯ).
На підставі отриманих у процесі дослідження результатів клініко-фармацевтичних досліджень та з використанням інформаційної системи МЗ хворих з ГПМК створено модель оптимізації такого забезпечення, яка складається з двох частин, кожна з яких містить про три групи взаємопов'язаних чинників (клініко-епідеміологічні, фармакоепідеміологічні, якості життя, фармакотерапевтичні, фармацевтичні та фармакоекономічні).
З метою вдосконалення МЗ хворих з ГПМК на завершальному етапі за допомогою моделі системи управління якістю Арманда Фейгенбаума опрацьована п'ятирівнева модель управління якістю МД хворим з ГПМК з погляду використання ЛЗ, що дозволяє виявити та згрупувати чинники, котрі впливають на якість процесу МЗ хворих з ГПМК, та аналізувати причинно-наслідковий зв'язок у цьому процесі.
Ключові слова: гострі порушення мозкового кровообігу, заклад охорони здоров’я, лікарський засіб, споживання, медикаментозне забезпечення, доказова медицина, клінічна ефективність, еквівалентність, показник «витрати/ефективність», економічна доступність, якість життя, моделювання.

https://drive.google.com/file/d/1AFIHai3wkGczUTUw4mXfUUF8Yw8tNu0V/view?usp=sharing