УДК: 6.16.85+616.89.)]-053.2.-056.7

Дробчак Марта Ігорівна. Нейропсихологічні порушення розвитку у дітей із ріноманітною спадковою патологією : ... д-ра філософії : [спец.] 228, 22 / М. І. Дробчак. - Львів, 2025. - 185 с. - Бібліогр.: с. 152-173. (185 назв).

Дисертаційна робота присвячена вирішенню комплексної та актуальної проблеми сучасної медицини – вивченню психологічних характеристик дітей раннього віку з порушеннями нейророзвитку з метою ідентифікації можливого спадкового (генетичного) підґрунтя зазначеної патології. Наукове дослідження реалізується в межах мультидисциплінарного підходу, який передбачає участь фахівців різних галузей (педіатрії, дитячої неврології, медичної генетики, офтальмології, ортопедії, ендокринології та ультразвукової діагностики) у комплексному клініко-діагностичному супроводі пацієнтів. 

У дітей із хромосомною патологією частіше спостерігалися порушення моторики (p<0,001), слуху (p<0,001), зорової реакції (p<0,001), рівноваги (p=0,022), сенсорної реакції (p<0,001), мовлення (p<0,001), пізнавальних здібностей (p<0,001), а також вища експресія емоцій (p=0,008), при відсутності значущих відмінностей у латералізації.

1. Діти з мікроделеційними синдромами мають значно вищі труднощі із зоровою реакцією (p<0,001), великою моторикою (p<0,001), реакцією на слух (p=0,009), рівновагою (p=0,010), чуттєвою реакцією (р˂0,001), мовленнєвим розвитком (p<0,0001), латералізацією (p=0,020), концентрацією уваги (p<0,001), експресією (p=0,025), поведінкою (p=0,022) та пізнавальними здібностями (p<0,001). Відмінності в мануальних здібностях, наслідуванні і стосунках з лікарем не є статистично значущими (р˃0,05). 
2. Діти із моногенною патологією мають специфічний профіль порушень, що проявляється достовірним зниженням ключових параметрів зорової (p=0,001) і чуттєвої реакцій (p<0,001), мовленнєвого розвитку (p<0,001), латералізації (p=0,001) та пізнавальних здібностей (p<0,001) порівняно з контрольною групою.
3.  Офтальмологічні порушення при моногенній патології частіше асоціюється з аномаліями переднього сегмента ока (28,57 [13,67-46,38] %). Хромосомна патологія супроводжується дисморфічними ознаками очей (42,86 [22,97-64,03] %). Мікроделеційна патологія має широкий спектр проявів, включаючи дисморфію та рефракційні порушення. Серед ортопедичних порушень у дітей з різноманітною спадковою патологією найчастіше зустрічалися аномалії розвитку кісток та суглобів, деформація хребта, кінцівок.
4. Хромосомна патологія частіше асоціюється з ураженням щитоподібної залози (33,33 [15,28-54,39] %). При моногенній патології спостерігалася найвища частота порушень зросту (35,71 [19,34-54,03] %). Мікроделеційна патологія характеризується відносно рівномірним розподілом показників патології ендокринної системи, але із найменшою часткою варіантів норми. 
5. Хромосомна патологія у дітей зумовлює синдром-специфічні порушення нейропсихічного та соматичного розвитку, що проявляються у кореляціях з моторними, когнітивними та ендокринними показниками. Трисомія 21 асоціюється з посиленням моторики (r = 0,83, р<0,05) та візуальної реакції (r = 0,58, р<0,05), синдром Тернера – з порушенням уваги (r = -0,53, р<0,05) і когніції (r = -0,44, р<0,05), а синдром Клайнфельтера — із гіпогонадизмом (r = 0,84, р<0,05).
6. Моногенні захворювання мають комплексний мультисистемний вплив на сенсорно-когнітивний розвиток, з вираженими кореляціями між неврологічними, офтальмологічними й поведінковими показниками.Сильні зворотні кореляційні зв’язки виявлено для нейрофіброматозу І типу зі слухом (r = -0,79, р<0,05) та когніцією (r = -0,78, р<0,05), тоді як для фенілкетонурії, за умов ранньої терапії, фіксуються позитивні зв’язки з когнітивними (r = 0,57, р<0,05) і сенсорними (r = 0,44, р<0,05) функціями.
7. Мікроделеційні синдроми характеризуються ранньою діагностикою завдяки вираженим поведінковим і сенсорно-моторним особливостям, які мають значущі зв’язки з аномаліями ока та нейропсихічними функціями. Аномалії переднього сегмента ока корелюють зі зниженням моторики (r = -0,67, р<0,05) та мовлення (r = -0,45, р<0,05), а порушення рефракції – з покращенням поведінкової адаптації (r = 0,69, р<0,05). Дизморфізм асоціюється з гіперсенсорністю, що свідчить про порушення сенсорної інтеграції в умовах генетичної нестабільності.
8. Розроблені моделі логістичної регресії демонструють високу прогностичну цінність для оцінки ризику когнітивних порушень у дітей з генетичними синдромами, особливо щодо пізнавальних здібностей та концентрації уваги. Встановлені предиктори охоплюють мультидисциплінарний спектр патологій, що підкреслює необхідність комплексного підходу до діагностики та ведення пацієнтів. Для підвищення точності прогнозування доцільно розширити модель, включивши додаткові клінічні маркери.

УДК: 614.2:616.89].008.6:658

Боровець Всеволод Анатолійович. Детермінанти психічного здоров’я та обґрунтування моделі моніторингу його стану в менеджерів системи охорони здоров’я : ... д-ра філософії : [спец.] 022, 222 / В. А. Боровець. - Львів, 2025. - 185 с. - Бібліогр.: с. 139-161. (190 назв).

Здійсненим комплексним медико-соціальним дослідженням вирішено актуальну науково-прикладну задачу щодо наукового обґрунтування та розробки концептуальної моделі моніторингу стану психічного здоров’я менеджерів системи охорони здоров’я в умовах трансформації галузі, зростання професійного
навантаження та впливу багаторівневих детермінант на стан психічного здоров’я менеджерів системи охорони здоров’я. Запропонована модель базується напринципах наукової доказовості, біопсихосоціального підходу, інтеграції психосоціальної підтримки в управлінське середовище, використанні цифрових
рішень та супервізійно-інтервізійних механізмів. Її впровадження дозволяє здійснювати сталий моніторинг стану психічного здоров’я менеджерів системи охорони здоров’я, формувати систему раннього виявлення ризиків і заохочення управлінських рішень для збереження психологічного добробуту фахівців, що
забезпечують функціонування системи охорони здоров’я України.
1) На основі аналізу наукових публікацій, чинних нормативно-правових актів, аналітичних звітів та стратегічних документів встановлено необхідність у розробці системної багаторівневої моделі моніторингу та оцінювання стану психічного здоров’я в менеджерів системи охорони здоров’я, що враховує високий
рівень професійного стресу та емоційного навантаження, з якими стикаються менеджери в системі охорони здоров’я, задля забезпечення здорового способу життя та їх благополуччя, а, як наслідок, і продуктивності праці, що можливе лише через комплексне розуміння різних детермінант впливу на стан психічного
здоров’я;
2) Результати соціально-гігієнічного аналізу дозволяють стверджувати, що сучасний медичний менеджер системи охорони здоров’я функціонує у складному багаторівневому контексті – між зростаючими управлінськими викликами, неструктурованими кар’єрними траєкторіями та високою соціальною  відповідальністю. У ході дослідження було обґрунтовано, що формування особистості менеджера відбувається поступово, часто в умовах нефіксованої мотивації та неповної готовності до виконання управлінських функцій, що потребує цілеспрямованого кадрового супроводу та розвитку; встановлено, що значна частка менеджерів у системі охорони здоров’я приходить до управлінської діяльності за сценарієм «path dependency», що супроводжується відсутністю належного рівня підготовки, а отже — підвищеними ризиками стресових станів і психоемоційного виснаження в перші роки адміністративної роботи;
3) Здійснено ідентифікацію статусу «Менеджер охорони здоров’я» на основі міжнародних дефініцій та адаптації поведінкової моделі управлінських компетенцій менеджера системи охорони здоров’я з урахуванням міжнародного досвіду та специфіки української системи охорони здоров’я. Запропоновано
структуровану систему компетенцій, що включає визначення компетенцій та багаторівневу систему поведінкових індикаторів з диференціацією на орієнтацію на завдання, процеси, імплементацію політик та стратегічну орієнтацію, а також уперше обґрунтовано застосування інтерв’ю, заснованого на поведінкових подіях,як ефективного інструменту оцінки та прогнозування професійної ефективності
управлінців у сфері охорони здоров’я в Україні;
3) На підставі аналізу соціально-демографічного та професійного портрету слухачів циклу підвищення кваліфікації за фахом «Організація і управління охороною здоров’я» встановлено, що управлінський корпус системи охорони здоров’я є досвідченим, але переважно сформованим з осіб середнього та старшого
віку, що, з одного боку, свідчить про накопичений професійний капітал, а з іншого – створює ризики професійного вигорання та недостатнього оновлення управлінського складу. Виявлено, що гендерна структура управлінців у системі охорони здоров’я демонструє умовний паритет, проте існують певні відмінності у розподілі посад та вікових характеристик, що вимагає подальшого гендерно- чутливого аналізу під час формування політик розвитку управлінського персоналу;

4) Комплексна оцінка стану психічного здоров’я та якості життя медичних працівників та менеджерів системи охорони здоров’я встановила, що домен «щоденна діяльність» є критично заниженим як у чоловіків, так і у жінок (у чоловіків – 0,47±0,06; у жінок – 0,45±0,05), а також, що саме цей домен має найсильніший позитивний кореляційний зв’язок із загальним рівнем психологічного самопочуття (r=0,49, p<0,001). Крім того, доведено, що менеджери мають достовірно нижчі оцінки своєї щоденної діяльності, аніж медичний персонал (1,89±0,04 проти 2,01±0,04; t =-1,97, p<0,05), що є індикатором їх потенційної вразливості у контексті професійного вигорання. Доведено наявність гендерних особливостей у структурі зв’язку між окремими доменами якості життя та оцінкою загального психологічного благополуччя, зокрема, серед жінок сильніший кореляційний зв’язок спостерігається для доменів «Настрій» (r=0,53, p<0,001), «Щоденна діяльність» (r=0,46, p<0,001) та «Самооцінка» (r=0,41, p<0,001). У чоловіків же найбільш значущими є домени «Щоденна діяльність» (r=0,49, p<0,001), «Відносини» (r=0,47) та «Майбутнє» (r=0,43, p<0,001).
5) Оцінка впливу глобальних детермінант на стан психічного здоров’я менеджерів системи охорони здоров’я показала, що найвищий рівень впливу має війна з росією (4,44±0,05 бали при 5-ти бальному оцінюванні), наступні позиції за ступенем дії мали: пандемія COVID-19 (2,77±0,08 бали) та глобальні економічні
зміни (2,76±0,08);
6) Встановлено, що на стан психічного здоров’я населення України найбільшою мірою впливають такі соціальні фактори, як наявність корупції в державі (3,71±0,07 бали з 5 максимальних), інфляційні процеси (3,58±0,07 бали) та політичне становище в Україні (3,54±0,07 балів). Керівники ж ЗОЗ у першу чергу
вказали дію таких соціальних факторів, як наявність «Корупції в державі» (3,81±0,14), «Стан організації та доступності в системі охорони здоров'я» (3,74±0,13) та «Політичне становище» і «Ефективність державного управління» (3,54±0,14 та 3,54±0,15, відповідно), а з врахуванням стажу роботи такі дані переважали у керівників зі стажем до 20 років, аніж у фахівців зі стажем роботи у системі охорони здоров’я понад 20 років;
7) Встановлено, що з 15 визначених особистісних детермінант стану психічного здоров’я менеджери системи охорони здоров’я найвищу оцінку впливу надали задоволеності умовами праці — 3,84±0,16 балів з 5 можливих. У загальній вибірці респондентів ця детермінанта також була серед найбільш значущих і
отримала 3,53±0,07 бали, разом із «Рівнем особистого доходу та його розподілом» (3,49±0,07), «Задоволеністю житловими умовами» (3,41±0,08), «Способом життя» (3,37±0,08) та «Якістю продуктів харчування» (3,34±0,07);
8) Обґрунтована та розроблена концептуальна модель моніторингу стану психічного здоров’я менеджерів системи охорони здоров’я на сучасному етапі її реформування з врахуванням національного, регіонального та місцевого рівнів, а також таких елементів у її побудові, як наявність компетенцій у сфері управління
стресом та емоційної стійкості, формування навичок лідерства та підтримуючої комунікації, організації мультидисциплінарної служби психічного здоров’я на робочому місці, використання стандартизованих психометричних інструментів, впровадження інтервізійних та супервізійних механізмів. Ефективність моделі
підтверджена методом експертних оцінок.

УДК : 616.8-06:[616.988:578.834]-036-07

Бакун Олена-Наталія Андріївна. Клінічно-параклінічна характеристика психоневрологічних розладів при постковідному синдромі. : ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / О.-Н. А. Бакун. - Львів, 2025. - 141 с. - Бібліогр.: с. 117-135. (159 назв).

Дисертаційна робота присвячена вирішенню актуальної проблеми сучасної медицини – підвищенню ефективності діагностики психоневрологічних розладів у пацієнтів із постковідним синдромом. Наукове дослідження реалізується в межах мультидисциплінарного підходу, який передбачає участь фахівців різних галузей (неврології, психології, психіатрії, лабораторної діагностики) у комплексному клінічно-діагностичному супроводі пацієнтів.

1. Патогномонічними скаргами розвитку психоневрологічних розладів при постковідному синдромі у гострому періоді захворювання є скарги на розлади сну, порушення пам’яті та хиткість при ході (р<0,05).
2. Кашель і хиткість при ході з високою ймовірністю (р<0,05) можуть вказувати на розвиток психоневрологічних розладів при постковідному синдромі.
3. Предикторами виникнення психоневрологічних розладів віддаленого періоду у гострому періоді COVID-19 є високі рівні (p<0,005) ПОЛ, СМ, продуктів ОМБ та низький рівень L-аргініну (p<0,0001).
4. Постковідний синдром асоціюється з вираженими порушеннями психічного здоров’я (р<0,05), оскільки через 12 тижнів рівні астенічних проявів і тривоги перевищували у 1,9 рази показники групи без ПС, а депресії - у 2,9 рази.
5. У пацієнтів із постковідним синдромом вже у гострому періоді коронавірусної хвороби було вірогідне зниження когнітивної (р<0,05) функції по відношенню до пацієнтів групи без ПС і без суттєвих покращень (p>0,05) через 12 тижнів.
6. Через 12 тижнів після стаціонарного лікування у пацієнтів, які розвинули ПС зменшувалась кількість кореляційних зв’язків в біохімічній сфері (з 6 до 2) та збільшувалась у психокогнітивній (із 3 до 15), підкреслюючи шкідливість наслідків метаболічної інтоксикації для психологічного здоров'я появою 12 нових кореляційних зв’язків у психологічній і когнітивній сферах, як між собою, так і з біохімічними показниками, яких не було у гострому періоді COVID-19.
7. Багатофакторний регресійний аналіз виявив основні біохімічні предиктори (СМ, ПОЛ та ОМБ при довжині хвилі 530 нм), які впливають на рівні астенії, депресії та когнітивних порушень у пацієнтів із постковідним синдромом. Усі три моделі є статистично значущими (р<0,05) і пояснюють суттєву частку варіації відповідних психоневрологічних симптомів.
8. При визначенні біохімічних предикторів якості життя та рівня тривоги у пацієнтів із постковідним синдромом жоден не залишився в моделі, оскільки вираженість тривоги й оцінка якості життя є складними багатофакторними показниками, котрі важко пояснити лише біохімічними параметрами.

УДК: 618.177+618.14]-036-072.1-078.33

Ярмола І. М. Клініко-мікробіологічна характеристика та особливості гістероскопічного втручання у жінок з безпліддям і внутрішньоматковою патологією.  : ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / І. М. Ярмола. - Львів, 2025. - 192 с. - Бібліогр.: с. 156-189. (273 назви).

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та представлено нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної гінекології – покращення наслідків гістероскопічних втручань у жінок репродуктивного віку з безпліддям маткового ґенезу шляхом наукового обґрунтування та впровадження із застосуванням персоналізованого підходу диференційованих доінтервенційних діагностичних та периопераційних   профілактично-лікувальних заходів  для попередження ранніх і пізніх запальних ускладнень гістероскопії на основі комплексного вивчення  вагінальної мікробіоти, особливостей гормонального та метаболічного гомеостазу  пацієнток із безпліддям маткового ґенезу.

1. Ретроспективний аналіз показав, що ускладнення гістероскопії в реальній клінічний практиці виникають у 8,8 % випадків, з них 7,7 %  складає перфорація матки,  11,5 % – утворення гематометри, 7,7 % – електролітні порушення, а 73,1 % припадає на запальні ускладнення, оскільки вірогідна діагностика стану мікробіоти піхви  проводиться тільки у 26,6 % пацієнток, а імуногістохімічна верифікація ХЕ за CD138 – у 21,2 %.   Водночас периопераційна антибіотикопрофілактика/антибіотикотерапія є переважаючим методом профілактики запальних ускладнень. Аномальні маткові кровотечі у пацієнток з безпліддям корелюють з матковим чинником безпліддя (поліпи ендометрію, гіперплазія ендометрію, субмукозна міома матки) – критерій Хі-квадрат 107,668 (р<0,001), сила зв’язку дуже сильна (коефіцієнт Пірсона 0,923);  перенесені  вагініт, БВ і ЗЗОМТ є значимими чинниками ризику ХЕ (критерій Хі-квадрат 16,282, коефіцієнт Пірсона 0,443 (р<0,001) і критерій Хі-квадрат 90,738 коефіцієнт Пірсона 0,868 (р<0,001).
2. Встановлено, що у пацієнток з матковим чинником безпліддя є тенденція до підвищення рівня ФСГ (8,00 ± 2,96 мМО/л) при відносному зниженні рівня ЛГ (7,29 ± 4,15 мМО/л), вірогідне зниження рівня прогестерону у ІІ фазу МЦ (6,53 ± 1,69 мМО/л), у 16,7 % жінок –  транзиторна стрес-індукована  гіперпролактинемія. У пацієнток з гіперплазією ендометрію рівень ФСГ був достовірно вищим порівняно з контролем та  ХЕ, а для ХЕ встановлено вірогідне зниження рівня ФСГ (Р=0,0292), естрадіолу (Р=0,0488) та рівня ЛГ (р>0,05) у сироватці крові.

Відносний ризик розвитку ХЕ, за наявності гормональних порушень (гіпоестрогенії, гіпопрогестеронемії)  та пов’язаних з ними дисбіозів піхви складає 4,791 (95% ДІ 2,686 - 8,547) NNT 1,635 (p<0,01).

Доведено, що поширеність нестачі вітаміну D вдвічі частіше має місце у жінок з матковими чинниками безпліддя – 39,0 % при 20,0% у здорових жінок, а частота дефіциту вітаміну D є на рівні 29,3 %; при цьому  у пацієнток з безпліддям маткового ґенезу встановлено наявність прямого статистично значимого кореляційного зв’язку  метаболічних порушень з D-статусом (коефіціент кореляції Спірмена ρ=0,874, р<0,0001);  зв’язку дефіциту вітаміну D з розвитком запальних і дисбіотичних процесів піхви (критерій Хі квадрат 25,635, коефіцієнт спряженості Пірсона (С) 0,540 (Р<0,001). Відносний ризик  розвитку ХЕ за дефіциту вітаміну D становить 2,380 (95% ДІ 1,437 – 3,940) NNT 3.010 (р<0,001), що не доведено для ризику розвитку інших чинників маткового ґенезу безпліддя (поліп і гіперплазія ендометрію) –  ВР становить 0,289 та 0,373 при 95% ДІ  (p >0,05). 

4. Показано, що ультразвукова верифікація маткових чинників безпліддя  порівняно з гістероскопічною діагностикою є неінформативною щодо діагностики хронічного ендометриту. За даними гістероскопії провідними   чинниками маткової форми безпліддя є хронічний ендометрит (45,3 %), поліпи ендометрію (33,3 %) і гіперплазія ендометрію (12,0 %), однак послідовне використання методів достовірної верифікації маткового чинника безпліддя (гістероскопія, морфологічна та імуногістохімічна детекція CD138) дозволяє уточнити поширеність ХЕ:  ХЕ без поєднання з іншою внутрішньоматковою патологією 45,3 %, поєднання ХЕ та гіперплазії ендометрію – 38,9 %, поєднання ХЕ з поліпами ендометрію –  36,0 %, що назагал визначає  поширеність хронічного ендометриту у жінок з безпліддям маткового ґенезу на рівні 62,0 %. Визначено три переважаючих морфотипи гістероскопічної картини ендометрію при ХЕ:  змішаний тип (45,6 %), гіперпластичний тип (35,3 %); гіпопластичний тип (17,6 %).
5. Встановлено частоту порушень вагінальної мікробіоти у пацієнток з матковими чинниками безпліддя: за критеріями Хей-Айсон нормоценоз визначається у 15,3 % випадків, проміжний стан мікробіоти – у 17,3 %, частота БВ становить 48,7 %, АВ – 8,0 %, ВВК – 12,0%; а за результатами ПЛР нормоценоз має місце у 10,0% пацієнток, проміжний стан мікробіоти – у 28,0 %, частота БВ складає 40,7 %, АВ – 13,3 %, ВВК виявляється тільки в асоціації з БВ у 8,0 % випадків. Частота хибно-негативних і хибно-позитивних результатів бактеріоскопії порівняно з молекулярно-біологічним дослідженням становить відповідно 8,0 ± 3,8 %  і 5,8 ± 1,4 %, що в сукупності означає проведення зайвих лікувальних інтервенцій або відсутність необхідного лікування. Встановлено зв’язок стану мікробіоти піхви з  інтенсивністю статевого життя: при частоті статевих актів більше 8 на тиждень (без використання бар’єрної контрацепції) ВР розвитку дисбіотичних станів мікробіоти піхви складає 4,623 (95% ДІ 2,657 – 8,043, р<0,001).
6. Доведено, що частота запальних ускладнень гістероскопії з урахуванням мінімальних діагностичних критеріїв ЗЗОМТ згідно Стандарту медичної допомоги «Запальні захворювання органів малого тазу» складає 22 випадки на 150 гістероскопій – 14,7  %, а відносний ризик розвитку ЗЗОМТ після гістероскопії за відсутності комплексного підходу до профілактики інфекційно-запальних ускладнень становить 4,368 (95% ДІ 1.7378 – 10.987), NNT 4,632.
7. Ефективність комплексних периопераційних лікувально-профілактичних заходів у попередженні ранніх запальних ускладнень гістероскопії становить 98,7 % порівняно з 72,0 % в реальній клінічній практиці (проведення антибіотикопрофілактики без доопераційного відновлення стану вагінальної мікробіоти).

Проведення комплексних периопераційних лікувально-профілактичних заходів зумовило підвищення ефективності лікування ХЕ (93,3 % проти 81,3 %,  Р=0,0129), зменшило ризик розвитку хронічного тазового болю (98,7 % проти 94,7 %, Р>0,05), вторинної дисменореї (100 % проти 94,7 %, Р=0,0029), порушень МЦ (94,7 % проти 86,7 %, Р=0,0454), підвищило шанси відновлення фертильності жінок як зачаття природним шляхом (17,3 % проти 8,0 %, Р=0,0428)  так і досягнення клінічної вагітності внаслідок ДРТ (49,3 % проти 21,3 %). 

УДК: 615.214:615.015.4:547.789.4:612.84:612.592:616-092

Коваль А. Я. Пошук та вивчення речовин з анальгетичною, протизапальною та фригопротекторною дією серед нових похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину : ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / А. Я. Коваль. - Львів, 2025. - 213 с. - Бібліогр.: с. 150-192. (320 назв).

ВИСНОВКИ

1. Для нових сполук похідних 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину на основі он-лайн сервісу вірутального скринінгу SwissTargetPrediction передбачено імовірність знеболювальної активності та/чи протизапальної дії шляхом впливу на аденозинові рецептори A1 і A2A, фосфодіестеразу типу 10A і 5А, метаботропний глутаматний рецептор 5 та канабіноїдні рецептори. Це обгрунтовує та окреслює напрямки досліжень зазначеного нового класу гетероциклічних сполук.
2. Вперше показано, що 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини виявляють виразну антиноцицептивну на моделях “гарячої пластини” та оцтовокислих “корчів”. Це дозволило обрати для поглиблених досліджень сполук-лідери IFT_247 (1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон), IFT_180 (5,7-дибутироніл-3-метил-6-(4-ізопропілфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4] тіадіазин) та IFT_251 (5,7-диацетил-3-метил-6-(4-метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин), які не поступаються чи переважають кеторолак на досліджуваних фармакологічних моделях.
3. Для похідних триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинів експериментально встановлено протизапальний (антиексудативний) ефект, що має зворотну кореляцію з анальгетичною дією. Найбільш активні анальгетики не виявили антиексудативного ефекту, а малоактивні виявили його на рівні, що наближається до такого в диклофенаку натрію.
4. На основі молекулярного докінгу показано, що нові похідні 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину можуть виявляти протизапальний вплив переважно через вплив на 5-ліпоксигеназо активуючий протеїн та меншою мірою через 5-ліпоксигеназу. Афінітет до циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2 є меншим у порівнянні з референтними лікарськими засобами, однак ця взаємодія потенційно може збільшувати сумарний протизапальний ефект досліджуваних речовин.
5. Нові похідні 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини за одноразового внутрішньошлункового введення мишам є малотоксичними за класифікацією Нoge та Sterner (IV класу токсичності, 500 мг/кг < ЛД₅₀ < 5000 мг/кг), а також не виявляють суттєвої цитотоксичності для трансформованих клітин нирки ембріона людини лінії HEK293T і макрофагів миші лінії J774.2.
6. Вперше встановлено суттєву фригопротекторну активність сполуки-лідера IFT_247, що статистично значуще збільшує час життя мишей із моделлю гострого загального охолодження. Це дозволяє розглядати зазначену сполуку як потенційний фригопротекторний засіб і є підставою для поглиблених досліджень.
7. Встановлено, що 1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)-етанон (IFT_247) чинить дозозалежний знеболювальний ефект на моделі соматичного болю (тест «Гаряча пластина») за введення у шлунок у діапазоні доз 5-35 мг/кг, а максимально ефективною є доза 25 мг/кг. Механізму аналгетичної дії зазначеної сполуки не притаманний опіоїдергічний вплив, що доводиться відсутністю змін знеболювального ефекту на тлі дії налоксону (на відміну від метамізолу натрію, аналгетичний ефект якого налоксон зменшує).
8. Сполука-лідер IFT_247 (18 мг/кг) статистично значуще зменшує ступінь гіпотермії у щурів за двогодинної експозиції за –18°С. У найгострішому періоді холодової травми в щурів запобігає розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання та тромбозу, зменшуючи вміст D-димеру та фібриногену в сироватці крові та нормалізуючи підвищений тромбіновий час, а також пригнічує розвиток системної запальної реакції: запобігає збільшенню вмісту лейкотриєнів (В4 та тотальних), поступаючись за цією властивістю диклофенаку (7 мг/кг); подібно до диклофенаку зменшує до субнормального рівня рівень інтерлекіну 1β та до нормального – фактора некрозу пухлин α без впливу на інтерлейкін 6 та на зменшений вміст протизапальних інтерлейкінів 4 та 10, нормалізує збільшене співвідношення про- та протизапальних цитокінів. Під впливом сполуки-лідера IFT_247 рівень синтази оксиду азоту у печінці в щурів групи контрольної патології зменшується в 1,5 разу щодо інтактного контролю, що вказує на зменшення продукції оксиду азоту та може віддзеркалювати адаптивну реакцію на загальне охолодження – вазоконстрикцію задля зменшення втрат тепла. Під впливом диклофенаку натрію та досліджуваної сполуки рівень синтази оксиду азоту залишається на рівні інтактного контролю.
9. (1-(5-Ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон) за результатами доклініних досліджень є перспективною насамперед як неопіоїдний анальгетик та фригопротектор, меншою мірою як протизапальний засіб.