Дробчак М.І. Нейропсихологічні порушення розвитку у дітей із різноманітною спадковою патологією. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

 

Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 228 - педіатрія. - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2025.

 

Аналіз сучасної ситуації демонструє, що розлади нейророзвитку є одним із найпоширеніших проявів спадкової патології, охоплюючи 1–3% популяції. Ці розлади проявляються різними клінічними феноменами та, у більшості випадків, призводять до інвалідизації в ранньому дитячому віці. Спільною рисою таких розладів є виявлені в ранньому віці порушення адаптивної поведінки, які характеризуються недостатнім розвитком когнітивних здібностей, емоційно-вольової сфери, мови, моторики та загального розвитку особистості.

Розлади нейророзвитку значною мірою впливають на якість життя пацієнта, його сім’ї та суспільства в цілому. Близько 75% пацієнтів з такими порушеннями потребують соціальної та освітньої підтримки протягом усього життя. Медичні втручання на ранньому етапі зосереджені на забезпеченні розвитку дітей віком до 4 років із порушеннями розвитку або ризиком їх виникнення. Особливу увагу приділяють підтримці батьків і розвитку їхньої компетентності для створення умов, що сприяють соціальній інклюзії дітей.

Рання діагностика порушень розвитку, детекція або виключення спадкових синдромів та застосування вчасної корекції є ключовими заходами, спрямованими на досягнення гармонійного розвитку. Особливістю таких дітей є необхідність спеціального оточення та умов для адаптації, але одночасно важливим є спілкування з ровесниками з нормативним розвитком. Баланс цих аспектів є основою успішної соціалізації.

Мета дисертаційного дослідження полягала у вдосконаленні методів діагностики порушеного нейропсихологічного розвитку у дітей з різноманітною спадковою патологією.

Було обстежено 70 дітей із різноманітною спадковою патологією віком від 1 до 7 років та 32 дітей контрольної групи того ж віку без фенотипічних ознак спадкової патології. Батькам усіх дітей було проведено анкетування для оцінки психологічних особливостей їх нащадків в умовах медико-генетичного центру ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України» (м. Львів, вул. Лисенка, 31-а). Діти, у яких діагностована різноманітна спадкова патологія, були розділені на 3 групи: хромосомна патологія (21 дитина), мікроделеційні синдроми (21 дитина) та моногеннна патологія (28 дітей). Серед обстежених дітей було 40 (57,14%) хлопчиків та 30 (42,86%) дівчаток. Контрольна група складалася з 12 хлопчиків (37,50%) і 20 дівчаток (62,50%).

Під час проведення дослідження було застосовано наступні методи: анкетне опитування, цитогенетичні та молекулярно-генетичні дослідження, метод ультразвукової діагностики, огляд вузькопрофільних фахівців, біохімічні методи обстеження.

На першому етапі дослідження була здійснена комплексна емпірична оцінка психологічних характеристик у дітей із різноманітною спадковою патологією, яка включала оцінку параметрів орієнтації у дітей (вивчення когнітивних, адаптивних та сенсомоторних реакцій соціальної взаємодії, мовленнєвих здібностей та емоційно-вольової сфери), порівняльний аналіз комунікативних та поведінкових навичок, спрямований на визначення специфічних рис взаємодії та адаптації. 

Зокрема, комплексна психологічна характеристика дітей із різноманітною спадковою патологією продемонструвала достовірні відмінності в розподілі генотипів у групах дітей із хромосомною, мікроделеційною та моногенною патологією порівняно з контролем (р<0,001). У дітей з хромосомною патологією значно частіше порушена велика моторика (10 (9;14) балів проти 4 (4;6) бали у контрольній групі, p<0,001), знижені мовленнєвий розвиток (3 (2;3) бали проти 0,5 (0;1) балів, p<0,001), пізнавальні здібності (5 (4;6) балів проти 0 (0;1,25) балів, p˂0,001) та концентрація уваги (1 (1;2) бал проти 0,5 (0;1) балу контрольної групи, p=0,050). Діти з мікроделеційними синдромами мали значні порушення великої моторики (12 (9;14) балів проти 4 (4;6) балів, p<0,001), мовлення (2 (2;3) бали у порівнянні з контрольною групою 0,5 (0;1) балів, p˂0,001), рівноваги (4 (3;4) бали проти 2 (2;3,25) бали, p=0,010) та латералізації (2 (1;2) бали проти 3,5 (2;4) бали, p=0,020). У дітей з моногенними захворюваннями виявлено значні труднощі із зоровою реакцією (4 (4;6) бали проти 3 (2;4) балів у контрольній групі, p<0,001), чуттєвою реакцією (3 (2;4) бали в порівнянні з 2 (1;2) балами, p<0,001), мовленням, латералізацією та когнітивними здібностями, p<0,001. Реакція на слух у дітей з хромосомними (6 (5;8) балів) та мікроделеційними синдромами (5 (4;6) балів) була кращою, ніж у дітей контрольної групи (4 (4;4) бали, p˂0,01), що може свідчити про порушення слухової орієнтації. Діти з хромосомними та мікроделеційними синдромами мають значно гірші навички наслідування (1 (1;2) бал та 1 (1;1) бал у порівнянні з контролем – 1 (0;1) бал, p˂0,05) та експресію (по 1 (1;1) балу проти 1 (0;1) балу, p˂0,05), що вказує на специфічні нейропсихологічні особливості їх розвитку. 

На другому етапі проведено аналіз проявів соматичної патології у дітей із різноманітною спадковою патологією: дослідження особливостей ендокринних порушень, що передбачає оцінку функціонального стану ендокринної системи, включаючи відхилення у гормональному балансі; аналіз показників офтальмологічних показників (оцінка зору, структурних аномалій органу зору та асоційованих зорових функцій); вивчення своєрідності ортопедичних порушень (стан опорно-рухового апарату, виявлення вроджених та набутих скелетних аномалій).

У дітей із хромосомною патологією частіше виявляли ураження щитоподібної залози (33,33%) та ожиріння (23,81%) порівняно з моногенними захворюваннями (7,14%, p<0,05 та 10,71%, p˃0,05, відповідно). Порушення росту були значно частішими у дітей із моногенною патологією (35,71%) порівняно з хромосомними (0%, p<0,05) та мікроделеційними синдромами (9,52%, p<0,05). У дітей із хромосомною патологією суттєво частіше зустрічаються дисморфічні ознаки очей (42,86%) у порівнянні з дітьми із моногенною патологією (14,29%, p<0,05), тоді як аномалії переднього сегмента ока більш характерні для дітей із моногенними захворюваннями (28,57%), ніж для дітей із хромосомною патологією (0%, p<0,05). Порушення рефракції поширені у всіх групах (38,10-39,29%, p>0,05), а патологія сітківки та зорового нерва виявлена лише при моногенних синдромах (10,71%). Порушення окорухового апарату дещо частіше зустрічаються при хромосомних та мікроделеційних синдромах (19,05%), тоді як при моногенних патологіях їх частота нижча (7,14%, p˃0,05). 

Серед ортопедичних порушень у дітей з різноманітною спадковою патологією найчастіше зустрічалися аномалії розвитку кісток та суглобів, деформація хребта, кінцівок, проте не виявлено достовірної різниці між цими показниками у дітей трьох досліджуваних груп (р˃0,05). Найвищий відсоток ортопедичних порушень категорії аномалій розвитку кісток і суглобів спостерігається при моногенній патології дітей: 46,43 [28,62-64,72] % випадків. Деформації кінцівок найчастіше зустрічались у дітей із мікроделеційними патологіями: 23,81% [8,50-43,84] %, деформації хребта – у дітей з хромосомною патологією – у 33,33 [15,28-54,39] % випадків.

На третьому етапі було проаналізовано результати інструментальних і біохімічних методів дослідження у дітей із різноманітною спадковою патологією. При ультразвуковому дослідженні (УЗД) внутрішніх органів у дітей збільшення розмірів печінки найчастіше діагностується у пацієнтів з моногенною патологією (60,71%), що в 1,82 рази перевищує частоту при хромосомних (33,33%, р>0,05) та в 2,12 рази – при мікроделеційних синдромах (28,57%, р<0,05). Достовірно частіше зміни щитоподібної залози при УЗД виявляються у дітей із хромосомною патологією (33,33%) порівняно з моногенними (7,14%, р<0,05) синдромами.  Практично чверть (23,81 %) дітей з  мікроделеційними синдромами мали зміни в щитоподібній залозі, достовірної різниці з іншими групами не виявлено (р>0,05). Проведення ЕхоКГ у дітей зі спадковими захворюваннями є необхідним для раннього виявлення можливих порушень та запобігання ускладненням. Малі аномалії серця, такі як аномалії розвитку клапанів або хорд, зустрічаються з частотою від 25,00% до 33,33% у різних групах, без статистично значущих відмінностей між ними. Великі аномалії (дефекти міжшлуночкової перегородки або коарктація аорти) спостерігаються рідше, з частотою від 4,76% до 19,05%, також без достовірної різниці між групами. 

Пацієнти з мікроделеційними синдромами мають найвищі значення креатиніну (Ме (25%; 75%): 37 (34; 45) мкмоль/л), з діапазоном від Min 23 до Max 79 мкмоль/л), тоді як при моногенних захворюваннях вони найнижчі (34 (25,5; 34) мкмоль/л, діапазон 18–38 мкмоль/л), проте не виявлено достовірної різниці між групами (p>0,05). Рівень ТТГ є найвищим при хромосомній патології (4–8 мк МО/мл), середнім при мікроделеційних синдромах (3–6 мк МО/мл) і найнижчим при моногенних захворюваннях (2–5 мк МО/мл), що відображає різний ризик ендокринних порушень у цих групах, проте не виявлено достовірної різниці (p>0,05). Аналіз даних за допомогою кореляційного аналізу дозволив встановити взаємозв’язок між результатами інструментальних та біохімічних досліджень і типами генетичних порушень, сприяючи вдосконаленню діагностичних та терапевтичних підходів.

Наступним етапом було дослідження взаємозв’язку між психологічними особливостями, соматичними порушеннями та даними параклінічних обстежень у дітей із різноманітною спадковою патологією. У підрозділах розглядаються специфічні особливості цих взаємозв’язків для мікроделеційних, моногенних та хромосомних порушень, що дозволяє глибше зрозуміти їх вплив на стан дитини. На даному етапі встановлено, що у дітей із мікроделеційною патологією наявність синдрому Прадера-Віллі підвищує велику моторику (r=0,69; p<0,05) та  знижує чуттєву реакцію (r=-0,61; p<0,05). Синдром Ангельмана асоціюється з порушеннями моторики (r=-0,54; p<0,05) та підвищеною сенсорною чутливістю (r=0,51; p<0,05). Діти із синдромом Вільямса мають виражені когнітивні (r=-0,55; p<0,05) та соціальні порушення (r=-0,50; p<0,05). Дітям із мікроделеційною патологією з більш вираженими поведінковими особливостями діагноз встановлюють раніше, що підтверджується наявністю кореляційних зв’язків між аномаліями серцево-судинної системи та мануальними здібностями (r=0,60; p<0,05). Наявність великих аномалій серця асоціюється з гіршою концентрацією уваги (r=-0,46; p<0,05), що вказує на взаємозв’язок кардіологічних та нейрокогнітивних порушень. Мозочкові порушення мають значний вплив на рівновагу (r=-0,49; p<0,05), мануальні здібності (r=0,55; p<0,05) та зорову реакцію (r=0,44; p<0,05), що підтверджує їхню роль у моторній координації. Офтальмологічні патології впливають на когнітивний та соціальний розвиток, зокрема порушення рефракції можуть бути пов’язані з особливостями мовлення та поведінки. Що стосується моногенної патології, то у дітей із нейрофіброматозом І типу виявлено значну мультисистемну дисфункцію, що підтверджується сильною зворотною кореляцією з реакцією на слух (r=-0,79; p<0,05), пізнавальними здібностями (r=-0,78; p<0,05), мовою (r=-0,73; p<0,05) та чуттєвою реакцією (r=-0,69; p<0,05).Патології рефракції достовірно корелюють із порушенням зорово-моторних функцій і соціальної взаємодії, зокрема негативний зв’язок спостерігається із зоровою реакцією (r=-0,38; p<0,05), мануальними здібностями (r=-0,46; p<0,05) та поведінкою (r=-0,42; p<0,05). У дітей із моногенною патологією наявність фенілкетонурії мала прямий вплив на пізнавальні здібності (r=0,57; p<0,05) та реакцію на слух (r=0,44; p<0,05). Порушення сітківки та зорового нерва асоціюються з негативним впливом на рівновагу (r=-0,47; p<0,05), мову (r=-0,48; p<0,05) та емоційну експресію (r=-0,45; p<0,05), що вказує на необхідність ранньої офтальмологічної корекції для покращення когнітивного та моторного розвитку.

На п’ятому етапі дисертаційного дослідження було розроблено моделі логістичної регресії, які демонструють високу прогностичну цінність для оцінки ризику когнітивних порушень у дітей з генетичними синдромами, особливо щодо пізнавальних здібностей та концентрації уваги. Встановлені предиктори охоплюють мультидисциплінарний спектр патологій, що підкреслює необхідність комплексного підходу до діагностики та ведення пацієнтів. Для підвищення точності прогнозування доцільно розширити модель, включивши додаткові клінічні маркери. Комплексний підхід до діагностики та корекції дозволяє ефективніше прогнозувати розвиток і планувати індивідуалізовані терапевтичні втручання. Цей підхід дозволяє створити цілісну картину здоров’я пацієнта, розуміючи взаємозв’язок між психологічними факторами, соматичною патологією та результатами параклінічних досліджень.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в практичну діяльність 4-ох дитячих лікувально-профілактичних установ м. Львова та Львівської області:

Центр дитячої медицини. Лікарня «ОХМАТДИТ»; «Бродівська ЦМЛ БМР ЛО»; медико-генетичний центр ДУ «Інститут спадкової патології Національної академії медичних наук України»;

Кафедра пропедевтики педіатрії та медичної генетики ЛНМУ імені Данила Галицького ; мережа медичних центрів «ВЕСЕЛКА». 

Теоретичні положення дисертаційного дослідження використовуються у науковій роботі ДУ «Інститут спадкової патології Національної академії медичних наук України» та в навчальному процесі кафедри пропедевтики педіатрії та медичної генетики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. 

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 8 наукових праць, з них 4 статей, 2 з яких у журналах, що індексуються в міжнародних науково- метричних базах Scopus, з них 1 в науковому закордонному виданні “Biomedical and Pharmacology Journal” (Impact Factor 2023: 0,66); 4 тез у збірниках наукових праць, матеріалах і тезах конференції.

Ключові слова: діти, психічне здоров’я, розлад нейрозвитку, тривожність, інтелектуальна недостатність, розлад аутистичного спектру, ожиріння, метаболічний синдром, гіпотиреоз, гени, хромосомна патологія, синдром Клайнфельтера, повноекзомне секвенування, орфанні хвороби, вродженні вади розвитку.

 

 

 

ABSTRACT

 

Drobchak M.I. Neuropsychological Developmental Disorders in Children with Various Hereditary Pathologies. – Qualification scientific work (manuscript form).

 

Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy in the specialty 228 – Pediatrics. – Danylo Halytsky Lviv National Medical University of the Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2025.

 

The analysis of the current situation demonstrates that neurodevelopmental disorders are among the most common manifestations of hereditary pathology, affecting 1–3% of the population. These disorders are characterized by a variety of clinical phenomena and, in most cases, lead to disability at an early age. A common feature of such disorders is the early manifestation of impaired adaptive behavior, characterized by underdevelopment of cognitive abilities, emotional-volitional sphere, speech, motor skills, and overall personality development.

Neurodevelopmental disorders significantly impact the quality of life of patients, their families, and society as a whole. Approximately 75% of patients with such disorders require social and educational support throughout their lives. Early medical interventions focus on supporting children under the age of 4 with developmental disorders or at risk of developing them. Special attention is given to supporting parents and enhancing their competencies to create conditions that promote the social inclusion of children.

Early diagnosis of developmental disorders, detection or exclusion of hereditary syndromes, and timely correction are key measures aimed at achieving harmonious development. Such children require special environments and conditions for adaptation, but communication with typically developing peers remains crucial. Balancing these aspects forms the foundation for successful socialization.

The aim of the dissertation research was to improve diagnostic methods for impaired neuropsychological development in children with various hereditary pathologies.

The study involved 70 children aged 1 to 7 years with various hereditary pathologies and 32 children in a control group of the same age without phenotypic signs of hereditary disorders. Parents of all children were surveyed to assess the psychological characteristics of their offspring at the Medical Genetics Center of the State Institution “Institute of Hereditary Pathology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine” (Lviv, 31-a Lysenka Street). Children diagnosed with various hereditary pathologies were divided into three groups: chromosomal pathology (21 children), microdeletion syndromes (21 children), and monogenic pathology (28 children).

The following methods were used during the research: questionnaires, cytogenetic and molecular-genetic investigations, ultrasound diagnostics, specialist examinations, and biochemical studies.

At the first stage, a comprehensive empirical assessment of psychological characteristics was performed, which included evaluation of orientation parameters (cognitive, adaptive, and sensorimotor reactions, social interaction, speech abilities, and emotional-volitional sphere), as well as a comparative analysis of communicative and behavioral skills to identify specific interaction and adaptation traits.

A comprehensive psychological assessment demonstrated significant differences in genotype distribution among children with chromosomal, microdeletion, and monogenic pathologies compared to the control group (p<0.001) Children with chromosomal pathologies showed significantly impaired gross motor skills (10 (9;14) points vs 4 (4;6) points in the control group, p<0.001), reduced speech development (3 (2;3) points vs 0.5 (0;1) points, p<0.001), cognitive abilities (5 (4;6) points vs 0 (0;1.25) points, p<0.001), and concentration (1 (1;2) points vs 0.5 (0;1) points, p=0.050).

Children with microdeletion syndromes had significant impairments in gross motor skills (12 (9;14) points vs 4 (4;6) points, p<0.001), speech (2 (2;3) points vs 0.5 (0;1) points, p<0.001), balance (4 (3;4) points vs 2 (2;3.25) points, p=0.010), and lateralization (2 (1;2) points vs 3.5 (2;4) points, p=0.020).

Children with monogenic diseases showed significant difficulties with visual responses (4 (4;6) points vs 3 (2;4) points in controls, p<0.001), sensory responses (3 (2;4) points vs 2 (1;2) points, p<0.001), speech, lateralization, and cognitive abilities (p<0.001).

Children with chromosomal and microdeletion syndromes had better auditory responses (6 (5;8) points and 5 (4;6) points, respectively) compared to the control group (4 (4;4) points, p<0.01), indicating possible auditory orientation impai.rments. Moreover, imitation and emotional expression skills were significantly worse in children with chromosomal and microdeletion syndromes compared to controls (p<0.05).

At the second stage, the manifestations of somatic pathology were analyzed: the peculiarities of endocrine disorders (e.g., thyroid dysfunction), ophthalmological parameters (visual acuity, structural abnormalities), and orthopedic anomalies (skeletal and limb deformities) were studied.

Children with chromosomal pathology showed a higher incidence of thyroid disease (33.33%) and obesity (23.81%) compared to those with monogenic disorders (7.14%, p<0.05 and 10.71%, p>0.05, respectively). Growth disorders were more frequent in children with monogenic pathology (35.71%) compared to chromosomal (0%, p<0.05) and microdeletion syndromes (9.52%, p<0.05).

Among orthopedic issues, skeletal anomalies were most common in children with monogenic pathologies (46.43%), limb deformities in children with microdeletion syndromes (23.81%), and spinal deformities in children with chromosomal pathologies (33.33%).

At the third stage, instrumental and biochemical examination results were analyzed.

Hepatomegaly was most commonly observed in children with monogenic pathology (60.71%), while thyroid abnormalities on ultrasound were most common in chromosomal disorders (33.33%).

Small heart anomalies were observed in 25.00–33.33% of cases across groups, without significant differences. Large cardiac anomalies (e.g., VSD, coarctation) were less frequent (4.76–19.05%).

Children with microdeletion syndromes had the highest creatinine levels, while children with monogenic pathologies had the lowest, but the differences were not statistically significant. TSH levels were highest in children with chromosomal disorders and lowest in those with monogenic diseases.

A correlation analysis revealed links between psychological, somatic, and paraclinical findings, helping to refine diagnostic and therapeutic approaches.

For example, in microdeletion syndromes:

• Prader-Willi syndrome correlated with gross motor impairment (r=0.69; p<0.05) and reduced sensory responses (r=-0.61; p<0.05).
• Angelman syndrome correlated with impaired motor skills (r=-0.54; p<0.05) and increased sensory sensitivity (r=0.51; p<0.05).
• Williams syndrome correlated with significant cognitive (r=-0.55; p<0.05) and social impairments (r=-0.50; p<0.05).

Large cardiac anomalies were associated with poorer attention concentration (r=-0.46; p<0.05), and cerebellar disorders influenced balance, manual skills, and visual reactions.

Among monogenic disorders:

• Neurofibromatosis type I correlated with multisystem dysfunctions affecting hearing, cognitive abilities, speech, and sensory responses.
• Phenylketonuria had a positive impact on cognitive abilities and hearing responses.

Pathologies of the retina and optic nerve negatively influenced balance, speech, and emotional expression, emphasizing the importance of early ophthalmological correction.

At the final stage, logistic regression models were developed to predict the risk of cognitive impairment in children with genetic syndromes, highlighting the importance of a multidisciplinary diagnostic and therapeutic approach to achieve personalized interventions.

To enhance the accuracy of prediction, it is advisable to expand the model by including additional clinical markers. A comprehensive approach to diagnostics and correction enables more effective prediction of development and planning of individualized therapeutic interventions. This strategy allows for the creation of a holistic view of the patient’s health by understanding the interconnections between psychological factors, somatic pathology, and results of paraclinical investigations.

The results of the dissertation have been implemented in the practical activities of four pediatric healthcare institutions in Lviv and the Lviv region:

The Children’s Medical Center, “OHMATDYT” Hospital; the Medical and Genetic Center of the State Institution “Institute of Hereditary Pathology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine”;

The Department of Propaedeutics of Pediatrics and Medical Genetics of Danylo Halytsky Lviv National Medical University; and the network of medical centers “VESELKA”.

The theoretical foundations of the dissertation research are utilized in the scientific work of the State Institution “Institute of Hereditary Pathology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine” and in the educational process of the Department of Propaedeutics of Pediatrics and Medical Genetics of Danylo Halytsky Lviv National Medical University.

Publications. Eight scientific papers have been published on the topic of the dissertation, including four articles, two of which have been published in journals indexed in international scientific databases such as Scopus. One of the articles was published in the international scientific journal Biomedical and Pharmacology Journal (Impact Factor 2023: 0.66). Additionally, four abstracts were published in collections of scientific works, conference proceedings, and abstract books.

Keywords: children, mental health, neurodevelopmental disorder, anxiety, intellectual disability, autism spectrum disorder, obesity, metabolic syndrome, hypothyroidism, genes, chromosomal pathology, Klinefelter syndrome, whole-exome sequencing, orphan diseases, congenital malformations.