УДК 615.012.1:(547.789.1+547.772.2):542.91

Юшин І.М. Синтез та біологічна активність похідних тіазолідину з піразоліновим фрагментом у молекулах : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 226, 22 / І. М. Юшин - Львів, 2023. - 237 с. - Бібліогр.: с. 200 -222 (192 назви). 

Дисертаційна робота присвячена синтезу нових неконденсованих/конденсованих піразолінвмісних похідних тіазолідину та тіазолу, вивченню їх фізико-хімічних параметрів та біологічних властивостей.

На основі аналізу літературних даних окреслено напрямки та методи синтезу цільових сполук шляхом реакцій [2+3]-циклоконденсації, азосполучення, гідролізу, амінолізу, алкілювання, ацилювання, Кньовенагеля, Кляйзена-Шмідта та гетеро-Дільса-Альдера.

Встановлено, що 4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенілпіразол-4-іл)тіосемікарбазид в залежності від умов реакції гетероциклізації може бути використана для синтезу різноманітних антипірилзаміщених біциклічних тіазолідинонів та 1,3,4-тіадіазолів, що обґрунтовує подальше використання сполуки як різнопланового «структурного блоку» в дизайні «лікоподібних молекул».  Вперше детально вивчено хімічні особливості 3-метил-1H-піразол-5-аміну у реакціях амінолізу, Кньовенагеля та Міхаеля з різноманітними тіазолідинонами, що дозволило одержати нові неконденсовані 5-заміщені 4-[(3-метил-1H-піразол-5-іл)аміно]-5H-тіазол-2-они, а також запропонувати ефективний метод синтезу конденсованих піразоло[3,4-b]тіазоло[5,4-e]піридин-6-онів/тіонів. Показано, що еноновий фрагмент (E)-3-арил-1-[4-метил-2-(2-піридиламіно)-тіазол-5-іл]-2-пропен-1-онів є важливим для синтезу фармакологічно привабливих проакцепторів Міхаеля, що продемонстровано синтезом біологічно активних піразолін-тіазол-піридинових гібридних молекул та аддуктів Міхаеля.

Встановлено, що піразолінвмісні дієнофіли є ефективним реагентами для синтезу нових тіопірано[2,3-d]тіазолів в реакції гетеро-Дільса-Альдера, для якої підтверджено регіо- та діастереоселективний перебіг. Вперше показано, що як альтернативний варіант для одержання тіопірано[2,3-d]тіазолів можна використовувати 5-хлоро-3-метил-1-фенілпіразол-4-карбальдегід в умовах реакції Кньовенагеля з 4-тіоксо-2-тіазолідиноном. Встановлено, що зазначений піразолінвмісний альдегід при взаємодії з 2-меркапто-N-фенілацетамідами та 2-(2-меркапотоацетил)гідразин-1-карботіоамідом утворює оригінальні тієно[2,3-c]піразоли.

Проведено спрямований синтез 70 сполук. Шляхом біологічного скринінгу ідентифіковано 20 “сполук-хітів” з протипухлинною, протимікробною, протигрибковою діями invitro  та протизапальною дією invivo. На основі молекулярного докінгу обгрунтовано механізми потенційної протиракової активності та запропоновано рекомендації до раціонального дизайну протипухлинних агентів.

УДК: 616.65-006-073.756.8-079.4

Кобільник Ю.С. Значення мультипараметричної та біпараметричної МРТ в диференційній діагностиці раку мередміхурової залози : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / Ю. С. Кобільник - Львів, 2023. - 218 с. - Бібліогр.: с. 170-191 (178 назв). 

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і практичне вирішення актуального наукового завдання, спрямованого на покращення результатів діагностики та лікування хворих на рак передміхурової залози, шляхом використання маркерів на основі мультипараметричної та біпараметричної МРТ.

1. Доведено, що за умови біопсії простати при PI-RADS≥3 чутливість та специфічність мпМРТ і біМРТ як у виявленні усіх ступенів РПЗ за ISUP, так і при виявленні лише кзРПЗ, були еквівалентними, бпМРТ порівняно з мпМРТ дозволяла зменшити на 5,4% виявлення кнРПЗ та збільшити на 15,2% виявлення кзРПЗ. Водночас, за умови біопсії при PI-RADS≥4, чутливість мпМРТ як у виявленні усіх ступенів РПЗ за ISUP, так і кзРПЗ, перевищувала цей показник бпМРТ і складала 85% проти 71% та 96% проти 82% відповідно (p<0,001); бпМРТ у порівнянні із мпМРТ виявляла на 2,1% менше кнРПЗ, проте, остання дозволяла виявити на 6,5% більше кзРПЗ. Такі дані виправдовують використання протоколу бпМРТ у хворих із низьким ризиком клінічно значимого РПЗ (ISUP>1).
2. Отримано статистично достовірну різницю між середніми значеннями ВКД у хворих із РПЗ порівняно із ДГПЗ, ХП та нормальною тканиною передміхурової залози. Застосування ВКД дифузійно-зважених зображень МРТ для диференціації РПЗ будь-якого ступеню за ISUP від не раку простати, при граничній величині відсікання 1,01×10⁻³ мм²/с продемонструвало чутливість та специфічність 97% та 92% відповідно (AUC=0,968; p<0,001), а для виявлення кзРПЗ при граничній величині 0,76×10⁻³ мм²/с – 96% та 96% відповідно (AUC=0,976; p<0,001). Крім цього, між значенням ВКД та категорією РПЗ за ISUP спостерігався сильний зворотній кореляційний зв'язок (r=-0,761; p<0,001), що дозволяє використовувати цей показник у якості діагностичного променевого маркеру раку простати, у якості неінвазійної «променевої біопсії».
3. Виявлено статистично достовірну різницю між середнім значенням ВКД дифузійно-зважених зображень МРТ N+ та N- лімфовузлів у хворих на РПЗ: 0,74±0,09×10^-3 мм²/с проти 1,05±0,23×10^-3 мм²/с (p<0,001, t=5,950), що дозволило проводити їх розрізнення із чутливістю та специфічністю 87% та 75% відповідно, при граничній величині відсікання 0,87×10⁻³ мм²/с (AUC=0,933; p<0,001).
4. Продемонстровано залежність виявлення ознак РПЗ за даними МРТ від гістологічного патерну утворення: пухлини, які не візуалізувались на МР-зображеннях (PI-RADS 1-2) у 100% випадків характеризувались розсіяним розташуванням залоз; для пухлин, які класифікувались як сумнівний результат (PI-RADS 3), були найбільш притаманними розсіяний варіант розташування залоз – 52-68%, малі крибриформні структури – 16,0-40% та проміжний варіант розташування залоз – 8,0-16,0%.
5. Отримано статистично достовірно вище середнє значення ВКД тканин простати у хворих на ДГПЗ, які не отримували лікування фінастеридом порівняно з тими, які його отримували: 1,16±0,16 та 0,84±0,12×10⁻³ мм²/с відповідно (<0,001). Спостерігалась сильна обернена кореляція між тривалістю застосування фінастериду та значенням ВКД підозрілої ділянки простати (r=0,721; p<0,05). Не виявлено відмінностей у середньому значенні ВКД в підгрупі хворих із ДГПЗ які отримували фінастерид порівняно з підгрупою хворих на РПЗ які не отримували даний препарат, та пацієнтів із кнРПЗ, які приймали таке лікування з приводу СНСШ (p>0,05), що має вплив на оцінку за системою PI-RADS і є фактором хибної інтерпретації МР-зображень на користь РПЗ.
6. Серед вивчених нами маркерів на основі ПСА найвищі показники чутливості та специфічності при виявленні РПЗ та лише кзРПЗ у пацієнтів із негативним чи сумнівним результатом мпМРТ (PI-RADS≤3) отримано при застосуванні щПСАпх, які знаходились у межах 93-100% та 89-92% відповідно (p<0,01). Отримані дані свідчать про високу діагностичну цінність щПСАпх, зокрема, для більш точної стратифікації хворих при визначенні показів до біопсії простати.
7. Розроблений на основі отриманих даних алгоритм, який включає променеві маркери МРТ-зображень із встановленими граничними величинами відсікання значення ВКД та молекулярних маркерів, спрямований на підвищення ефективності діагностики, диференціювання та лікування хворих на рак передміхурової залози.

   УДК: 616.155.392-02:[616.155.302:575.24]-036.11-053.2

Винницька О. А. Особливості мутаційного статусу при гострій лімфобластній лейкемії в дітей : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 228, 22 / О. А. Винницька - Львів, 2023. - 162 с. - Бібліогр.: с. 135-153 (148 назв). 

      Винницька О.А. Особливості мутаційного статусу при гострій лімфобластній лейкемії в дітей. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

ВИСНОВКИ

• Дисертаційна робота містить теоретичне обґрунтування та практичне розв’язання актуального наукового завдання в педіатрії – удосконалення моніторингу перебігу ГЛЛ у дітей на підставі вивчення молекулярногенетичних змін у клітинах крові, пов’язаних з хворобою.

• Застосування ALLIC-BFM 2009 терапії було ефективне у 88 % дітей з повною ремісією. При цьому безрецидивне виживання в загальній вибірці дітей складало 85 %, а безподійне виживання становило 78,7 % (р<0,05). У 12 % дітей простежували часткову резистентність до хіміопрепаратів, що проявлялося рецидивом захворювання (р<0,05).

• Незалежним несприятливим прогностичним фактором розвитку рецидиву після хіміотерапії є MRD. Встановлено, що розвиток рецидиву вищий у тих дітей з ГЛЛ, у яких після завершення цитостатичної терапії рівень MRD на 15 день захворювання складав 1 % і більше, порівняно з пацієнтами, у яких показник MRD становив менше 1 % (р<0,05).

• У дітей з рецидивом ГЛЛ простежуються імунофенотипові аберації, не властиві нормальним гемопоетичним клітинам. Так, бластні клітини у пацієнтів з рецидивом експресували лінійно-незалежні антигени HLA – 93 %, Auti-TdT – 91 %, СD10 – 78 %, СD38 – 91 % і СD34 – 57 % та В-лінійних антигенів – СD19, СD22, СD58, СD79а, серед яких найвища експресія виявлена для антигена СD19 (р<0,05). Низький рівень експресії CD45 зафіксовано у 28 % дітей з рецидивом ГЛЛ та високий – у 89 % дітей при повній ремісії захворювання (р<0,05).

• Найвища стійкість до хіміотерапії спостерігається у дітей, хворих на ГЛЛ, у яких виявлено BCR/ABL1 та E2A/PBX1 молекулярно-генетичні транслокації. Меншою резистентністю до хіміотерапії відзначались пацієнти з AF4/MLL та TEL/AML генетичними особливостями (р<0,05).

• Несприятливим прогностичними маркерами виникнення рецидиву ГЛЛ у дітей є наявність онкогенів BCR/ABL та E2A/PBX1 (р<0,05)

УДК: 616.2+616.1+616.3)-06.379-00864-056.52]-092-07-08

Ланюш Ф.В. Порушення харчової поведінки у хворих на цукровий діабет 2 типу: дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / Ф. В. Ланюш - Львів, 2023. - 180 с. - Бібліогр.: с. 131-158 (234 назв). 

АНОТАЦІЯ

Ланюш Ф.В. Порушення харчової поведінки у хворих на цукровий діабет 2 типу. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань 22 Охорона здоров’я за спеціальністю 222 Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.

У дисертаційній роботі наведено нове рішення і теоретичне обґрунтування важливого завдання – покращення діагностики та лікування гіперфагічних ПХП в осіб із ЦД 2 типу та ожирінням/НМТ шляхом удосконалення діагностичних та лікувальних заходів на основі вивчення змін гормонально-метаболічних показників, які контролюють ХП, під впливом ЦЗП.

1. За даними опитувальників (ОВКП та ОСНП) в осіб із ЦД 2 типу та ожирінням/НМТ поширеність КП становить 18 %, СНП – 13,1 %. У більшості випадків (62,7 %) дані ПХП виникають ще до початку ЦД 2 типу, у 42,2 % - в дитинстві чи підлітковому періоді. У 38,2 % осіб триґерним фактором початку ПХП є стрес, а третина осіб із ПХП (29,4 %) обирають прості вуглеводи при нападах переїдання.
2. В осіб із ЦД 2 типу з ожирінням/НМТ та супутніми ПХП спостерігається вищий рівень лептину (13,7 ± 9 нг/мл, p < 0,05) порівняно із пацієнтами з ЦД 2 типу із ожирінням/НМТ, проте без ПХП (6,51 ± 4,3 нг/мл) або ж особами із ожирінням/НМТ без будь-яких порушень вуглеводного обміну та без ПХП (9,2 ± 5 нг/мл). В осіб із ЦД 2 типу з ожирінням/НМТ та супутніми ПХП визначається найнижчий рівень греліну (17,1 ± 7,7 нг/мл, p < 0,05) порівняно із особами з ЦД 2 типу та ожирінням/НМТ, проте без ПХП (24,6 ± 15,8 нг/мл) та людьми із ожирінням/НМТ без будь-яких порушень вуглеводного обміну та без ПХП (23,9 ± 7,2 нг/мл), а також вищий індекс лептин/грелін (0,32 vs 0,78, p < 0,05).
3. Зниження маси тіла призводить до нормалізації ПХП у 12,5 % пацієнтів, а також зменшення рівня лептину з 13,1 ±7,8 нг/мл до 11,6 ± 6,5 нг/мл, p < 0,05 та підвищення рівня греліну з 17,8 ± 10,5 нг/мл до 20,2 ± 11,4 нг/мл, p < 0,05.
4. Дапагліфлозин в комбінації з метформіном позитивно впливає на масу тіла та ІМТ, що відображається статистично значущим зниженням вищевказаних показників (зниження маси тіла в середньому на 2,6 кг та ІМТ на 1,5 % від початкового, p < 0,05 для обох показників). Застосування ліраглутиду та метформіну впродовж 3-х місяців знижує масу тіла в середньому на 6,3 кг (p < 0,05) та ІМТ на 2,2 % від початкового рівня (p < 0,05). Ліраглутид в комбінації із метформіном знижує рівень лептину в середньому на 3,1 нг/мл (p < 0,05), підвищує рівень греліну (на 5,3 нг/мл, p < 0,05) та знижує індекс лептин/грелін (0,81 vs 0,47, p < 0,05) впродовж 3-х місяців застосування.
5. Комбінація ліраглутиду із метформіном покращує гіперфагічну ХП, оскільки результати ОВКП та ОСНП продемонстрували відсутність нападів КП у 40 % осіб та СНП у 50 % випадків після 3-х місяців застосування вищезгаданих препаратів.

616.391-008.64:546.41]-036-053.51-08

Титуса А. В. Субклінічний дефіцит кальцію у дітей раннього шкільного віку: шляхи формування та корекції : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 228, 22 / А. В. Титуса  - Львів, 2023. - 189 с. - Бібліогр.: с. 146-179 (340 назв).

У дисертаційному дослідженні на основі вивчення ХП та харчового забезпечення у дітей молодшого шкільного віку шляхом анкетування, дослідження харчового раціону та добового нутритивного споживання у школярів молодших класів за допомогою програми Dietplan7, визначення особливостей взаємозв'язку аліментарного надходження кальцію та вітаміну D, їхніх рівнів у сироватці крові та вмісту кальцію у волоссі вирішено актуальне наукове завдання, яке полягало у підвищенні ефективності діагностики та своєчасної корекції субклінічного дефіциту кальцію у дітей молодшого шкільного віку шляхом впровадження сучасних методів оцінки харчування, оптимальних методів діагностики та впровадження ефективної корекції дефіциту кальцію та вітаміну D з використанням модифікації дієти та застосування препаратів кальцію та вітаміну D.

1. У значної кількості учнів початкової школи харчування є незбалансованим, не забезпечує усіх потреб метаболізму дитини, що швидко росте і інтенсивно розвивається. Серед порушень ХП найчастіше зустрічалось: споживання їжі безпосередньо перед сном (83,6%), часте споживання печива (82,1%), солодощів (71%), булочок (63,7%), пропуски обідів в школі (41%), споживання їжі під час перегляду телевізора (33,6%), нерегулярне харчування (14,3%), недостатній добовий об’єм їжі (13,7%), споживання їжі швидкого приготування (8,4%).
2. Дефіцит денного споживання жирів спостерігався у - у 42,4 %, білків – у 31,4 %, вуглеводів - у 30,2 %, енергії - у 27,3 % дітей 1-4 класів. У 48,8 % дітей цієї вікової групи у добовому споживанні визначено зменшення кількості харчових волокон, у 66,9 % ПНЖК, у 48,3 % - мононенасичених жирних кислот, у 18,0 % - ненасичених жирних кислот. У 90,7% школярів цієї вікової групи було визначено добовий дефіцит споживання йоду, у 80,8% - магнію, у 69,2% - селену, у 64,0% - заліза, у 62,2% - кальцію, у 39,0% - цинку. У 95,4% школярів спостерігалось недостатнє добове споживання вітаміну Е, у 92,5% - біотину, у 91,9% - вітаміну D, у 75,1% - ретинолу, вітаміну С у 70,9%, у 40,5% - фолатів, у 69,9% - каротину, у 54,6% - пантотенату, у 39,6% - рибофлавіну,у 36,6% - ніацину. За багатьма показниками була визначена достовірна різниця добового споживання нутрієнтів серед хлопців та дівчаток.
3. Згідно аналізу харчової цінності добових раціонів було визначено, що середнє значення добового споживання кальцію становило 750,00 мг (норма – 800мг) на добу [603,00; 949,00] у хлопчиків та 646,00 мг (норма – 800мг) на добу [502,50; 744,50] у дівчат. Недостатнє денне споживання кальцію було визначено у 50,7 % хлопчиків та у 70,7 % дівчат. Середнє значення добового споживання вітаміну D у школярів становило 2,59 мкг  (норма – 5 мкг)  [1,68; 4,08] у хлопчиків та 1,97 мкг (норма – 5 мкг) [1,19; 3,08] у дівчат. Зменшення споживання вітаміну D згідно статі було визначено у 84,9 % хлопчиків та 96,9 % дівчат.
4. Порівнянням залежності показника кальцію у крові та споживанням нутрієнтів показало, що найчастіше високий показник кальцію у крові спостерігається за наявності високих значень показників споживання вітаміну D (R = 0,45, p < 0,01), вітаміну В12 (R = 0,42, p < 0,01) та вітаміну В6 (R = 0,40, p < 0,01). Малий вміст  кальцію у крові мав істотну від’ємну кореляцію  з добовим споживанням цинку, тіаміну, заліза (R = -0,40, p < 0,01) та марганця (R = -0,35, p < 0,01). Показник вмісту кальцію у волоссі корелював із показниками вмісту кальцію в крові та добовим споживанням кальцію (R = 0,62, р < 0,01). Максимальні позитивні корелятивні значення спостерігалися між рівнем кальцію у крові та частотою споживання молочних продуктів (p < 0,01). Низький рівень вітаміну D мав кореляцію з недостатнім споживанням фруктів, м’яса, риби та овочів (p < 0,01).
5. У дітей із зниженим добовим споживанням кальцію та вітаміну D можливий розвиток субклінічного дефіциту кальцію. Так, серед 56 здорових дітей із зниженим рівнем добового споживання кальцію та вітаміну D знижений рівень загального кальцію у крові було визначено у 2 хлопчиків (3,6 %) та у 13 дівчат (23,2 %) (p < 0,01), іонізованого кальцію – у 1 хлопчика (1,8 %) та у 8 дівчат (14,3%) (p < 0,01), вітаміну D – у 8 хлопчиків (14,3 %) та у 19 (33,9 %) дівчат (p = 0,02) цієї групи. Знижений вміст кальцію у волоссі був визначений у 8 (14,3%) хлопчиків та у 22 (39,3 %) дівчат (p < 0,01).
6. Корекцію наявного дефіциту кальцію та вітаміну D слід проводити шляхом модифікації дієти із збільшенням споживання молока (при відсутності ознак лактазної недостатності), кисломолочних продуктів, йогуртів та сиру, квасолі і бобів, шпинату, броколі, іншої листової зелені, проростків пшениці, горіхів, кунжутного насіння, риби, сухофруктів на фоні прийому препаратів кальцію з вітаміном D, протягом 3 місяців. Застосування неінвазивного методу дослідження вмісту кальцію у волоссі дозволяє як підтвердити дефіцит кальцію в організмі дитини так і контролювати процес його відновлення.
7. Використання розробленого рівняння лінійної регресії, дозволяє розрахувати персоніфіковані залежності рівня кальцію у крові та волоссі, а також рівня вітаміну D у сироватці крові від ряду наявних аліментарних факторів.