ПАТОГЕНЕЗ ІМУННОЇ ДИСФУНКЦІЇ НА ТЛІ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ

АНОТАЦІЯ

Щурко М. М. Патогенез імунної дисфункції на тлі метаболічного синдрому при ішемічній хворобі серця. Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина (22 Охорона здоров’я) - Львівський національний медичнийуніверситет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2022. Серцево-судинні захворювання є причиною втрати працездатності серед населення щораз молодшої популяції. Враховуючи частоту серцево-судинних захворювань, тяжкість перебігу та їх летальність, вивчення даної теми залишається однією з найбільших актуальних проблем медицини. З наукових джерел відомо, що метаболічний синдром підвищує ризик виникнення серцево- судинних захворювань і збільшує смертність від них у 1,5 – 3 рази. Проте, часто ідентифікувати метаболічний синдром вчасно не вдається, оскільки пацієнтів нічого не турбує, що значно утруднює оцінку його поширеності. Тому актуальним є пошук нових біохімічних маркерів для ранньої діагностики та прогнозу даної патології. Дисертація присвячена дослідженню патогенезу ішемічної хвороби серця на тлі метаболічного синдрому та виявлення патогенетичної ролі імунної системи при ішемічній хворобі серця на тлі метаболічного синдрому.
Завданнями дослідження було: визначити показники гормонального, ліпідного, вуглеводного спектру сироватки крові, показники клітинного та гуморального імунітету, маркерів запалення та вивчити цитокінову дисфункцію, кореляційні зв’язки досліджуваних показників при ішемічній хворобі серця на тлі метаболічного синдрому. Об’єктом дослідження були ішемічні порушення серця у поєднанні із метаболічним синдромом. Предмет дослідження – визначення маркерів, пов’язаних із серцево- судинним ризиком. Застосовані методи: біохімічні, iмуноферментні, імунологічні, статистичні. Для дослідження було відібрано 150 пацієнтів на кафедрі сімейної медицини Комунальної міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова. Пацієнти були відібрані на основі клінічних даних у віці 47–67 років (середній вік 56,17 ± 4,12 років), з них чоловіків 68,4 %. У 60 пацієнтів була верифікована ішемічна хвороба серця (ІХС) без метаболічного синдрому – група 1, у інших 60 пацієнтів була верифікована ІХС, ускладнена метаболічним синдромом (МС) – група 2. Отримані лабораторні показники порівнювали з контрольною групою, в яку ввійшли 30 практично здорових осіб чоловічої та жіночої статі у віці від 47 до 67 років без супутньої патології, які були донорами відділення трансфузіології Комунальної міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова.
Для діагностики функціонального стану серця було проведено визначення рівня N-кінцевого фрагменту попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NТ-proBNP), а також фактора росту (ST 2) у сироватці крові хворих. Згідно результатів наших досліджень вміст ST 2 в сироватці крові хворих на ІХС на тлі метаболічного синдрому перевищував показники норми у 2,32 раза (р < 0,05), у хворих на ІХС - у 2,16 раза (р < 0,05), що свідчить про більш глибокі порушення функціонального стану міокарда при ІХС на тлі метаболічного синдрому.
Вміст NT-proBNP у сироватці крові хворих на ІХС на тлі метаболічного синдрому перевищував показник контролю у 2,6 раза (р <0,05), у пацієнтів з ІХС - знаходився в межах контрольного значення (р>0,05). Досліджуючи показники гормональної активності, виявлено, що рівень лептину у пацієнтів з ІХС вірогідно перевищував показник контрольної групи у жінок на 16 % (р<0,05), а у чоловіків на 22 % (р<0,05). Показники рівня лептину в пацієнтів з ІХС на тлі МС перевищували показники контрольної групи у жінок у 5,5 раза (р<0,05), а у чоловіків - у 4 рази (р<0,05). Гендерний показник лептину (ГПЛ) в групі пацієнтів з ІХС становив 1,81 ± 0,10, що статистично вірогідно не відрізнялося від показника контролю (1,95 ± 0,15; р > 0,05). В групі пацієнтів з ІХС на тлі МС ГПЛ становив 2,75 ± 0,20, що статистично вірогідно перевищувало контрольне значення на 41%. При дослідженні вуглеводного обміну було встановлено, що рівень глюкози в плазмі крові хворих на ІХС перевищував показники контролю на 35 % (р < 0,05), при ускладненні МС - на 43 % (р < 0,05). Виявлена гіперглікемія у пацієнтів з метаболічним синдромом є одним із патогенетичних чинників, які є підгрунтям розвитку захворювань серцево-судинної системи. Вміст глікованого гемоглобіну (Hb A1c) в крові хворих на ІХС та на тлі МС - перевищував контроль на 58% (р < 0,05), а між групами даний показник статистично не відрізнявся (р > 0,05). Було виявлено зниження вмісту С-пептиду в крові пацієнтів з ІХС в 2,7 раза, а пацієнтів з ІХС на тлі МС – в 3,1 раза (р < 0,05), що свідчить про розвиток інсулінорезистентності. Досліджуючи показники ліпідного обміну при ішемічній хворобі серця на тлі МС було виявлено, що вміст загального холестеролу в крові пацієнтів з ІХС не перевищував показники контролю (р > 0,05), а у пацієнтів з ІХС на тлі МС - перевищував показники норми на 28 % (р < 0,05). Вміст триацилгліцеролів у сироватці крові пацієнтів з ІХС вірогідно перевищував показники контролю в 1,75 раза (р < 0,05), у пацієнтів з ІХС на тлі МС у 2,6 раза (р < 0,05), що вказує на порушення ліпідного обміну. Вміст ліпопротеїнів високої щільності (НDL-холестеролу) в сироватці крові був знижений у пацієнтів обох груп в 1,6 раза відносно контрольної групи. Вміст ліпопротеїнів низької щільності (LDL-холестеролу) в сироватці крові хворих на ІХС перевищував показники контрольної групи на 19 % (р < 0,05), у хворих на ІХС на тлі МС - перевищував контроль на 35 %, а показники пацієнтів з ІХС - на 14 % (р < 0,05).
Виявили вірогідне перевищення контрольного показника коефіцієнта атерогенності (КА) в пацієнтів з ІХС в 2,2 раза, у пацієнтів з ІХС на тлі МС в 4 рази (р < 0,05). КА в пацієнтів з ІХС на тлі МС перевищував показники пацієнтів з ІХС в 1,5 раза (р < 0,05). Отже, було виявлено більш виражені зміни показників вуглеводного та ліпідного обмінів у пацієнтів з ІХС на тлі метаболічного синдрому, що свідчить про тяжкість клінічного перебігу у таких хворих.Для оцінки функціональної здатності нирок при ішемічній хворобі серця на тлі з метаболічним синдромом визначено кліренс креатиніну. Результати показали, що у групі хворих на ІХС виявлено ураження нирок із нормальною клубочковою фільтрацією у 50%, а у групі хворих на ІХС на тлі МС - у 39%, що свідчить про більш часті прояви хронічної ниркової недостатності зі зниженою клубочковою фільтрацією при ІХС на тлі МС. Рівень Ig A в сироватці крові хворих в обох групах перевищував показник контролю у 6,5 раза (р < 0,05), а рівень Ig G - в 2 рази, що свідчить про наявність хронічного запального процесу. Рівень Ig M в сироватці крові хворих на ІХС перевищував показники норми в 4 рази, а у хворих на ІХС на тлі МС перевищував показники норми в 3 рази. Вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) в сироватці крові хворих на ІХС вірогідно перевищував показники контрольної групи в 1,5 раза (р < 0,05), у хворих на ІХС на тлі МС - у 2 рази, та показники пацієнтів з ІХС - в 1,4 раза (р < 0,05), що свідчить про наявність реакцій гіперчутливості ІІІ типу у пацієнтів з ІХС та при поєднанні її з метаболічним синдромом. Рівень IL 1β у сироватці крові хворих на ІХС знаходився в межах показника контролю (р > 0,05), у пацієнтів з ІХС на тлі метаболічного синдрому рівень IL 1β перевищував показник контролю на 65% та у пацієнтів з ІХС - на 54% (р < 0,05). Рівень IL 6 у хворих на ІХС перевищував рівень в групі контролю на 29% та був у 2,16 раза меншим за вміст у хворих на ІХС, ускладнену МС (р < 0,05). Рівень IL 6 в сироватці крові хворих на ІХС, ускладнену МС, перевищував рівень у здорових людей в 2,8 раза (р < 0,05). Рівень загального IL 18 у сироватці крові хворих на ІХС не перевищував показники норми (р > 0,05), у пацієнтів з ІХС на тлі МС рівень IL 18 перевищував показники норми на 29% (р < 0,05). Рівень IL 8 вірогідно зростав в обох обстежуваних групах: вміст у крові пацієнтів з ІХС в 6,7 раза перевищував показники контрольної групи (р < 0,05), а у пацієнтів з ІХС на тлі МС - в 22,4 рази перевищував контроль та в 3,33 раза - показники пацієнтів з ІХС (р < 0,05). Вміст фактора некрозу пухлини (TNF-α) був вірогідно підвищений у пацієнтів з ІХС у 8 разів порівняно з показниками здорових людей (р < 0,05), а у пацієнтів з ІХС на тлі МС - у 9 раз та на 13% перевищував показники пацієнтів з ІХС (р < 0,05). Також було визначено рівень С-реактивного протеїну (СРП) в сироватці крові, як раннього маркера запального процесу. Рівень СРП у хворих на ІХС статистично вірогідно не відрізнявся від рівня у групі контролю та був нижчим у 1,3 раза ніж у пацієнтів з ІХС на тлі МС. Отримані результати свідчить про запальний процес, вираженіший на тлі метаболічного синдрому. При дослідженні загального аналізу крові показники „червоної крові” вобох групах обстежуваних вірогідно не відрізняються та знаходяться в межах референтних величин. Основні відмінності спостерігаються у складі “білої крові”, елементи якої й здійснюють імунний захист. Загальна кількість лейкоцитів в обстежуваних групах знаходилася в референтних межах, але середні значення вірогідно відрізнялись. У пацієнтів з ІХС загальна кількість лейкоцитів перевищувала контрольні показники на 44% (відповідно: 7,49 ± 0,5 Г/л та 5,2 ± 0,45 Г/л, р < 0,05). У пацієнтів з ІХС на тлі МС загальна кількість лейкоцитів перевищувала контрольні показники на 67% (8,66 ± 0,55 Г/л), а показники пацієнтів з ІХС на 16% (р < 0,05).
Виявили абсолютну кількість сегментоядерних нейтрофілів у пацієнтів з ІХС, яка перевищувала контрольний рівень на 25% (відповідно: 4,38 ± 0,4 Г/л та 3,5 ± 0,3 Г/л, р < 0,05). У пацієнтів з ІХС на тлі МС кількість сегементоядерних нейтрофілів перевищувала контрольні показники на 45% (5,09 ± 0,55 Г/л), а показники пацієнтів з ІХС - на 16% (р < 0,05). У пацієнтів з ІХС кількість паличкоядерних нейтрофілів перевищувала середнє значення в контролі в 2,5 разів (відповідно: 0,25 ± 0,01 Г/л та 0,10 ± 0,2 Г/л, р < 0,05). У пацієнтів з ІХС на тлі МС кількість нейтрофільних паличкоядерних перевищувала контрольні показники у 3,1 раз (0,31 ± 0,25 Г/л), а показники пацієнтів з ІХС - на 24 % (р < 0,05), що свідчить про активацію неспецифічної ланки імунітету. Вміст еозинофільних гранулоцитів у пацієнтів з ІХС перевищувала середнє значення в контролі в 1,4 раза (відповідно: 0,10 ± 0,01 Г/л та 0,14 ± 0,01 Г/л, р < 0,05), а у пацієнтів з ІХС на тлі МС - в 1,83 раза (0,183 ± 0,25 Г/л (р < 0,05), кількість базофілів перевищувала контроль в 1,4 раза (відповідно: 0,014 ± 0,001 Г/л та 0,01 ± 0,001 Г/л, р < 0,05). Кількість моноцитів в обстежуваних групах вірогідно перевищувала контрольні значення - в 1,9 раза, що свідчить про хронізацію запального процесу. Вірогідно перевищують значення контрольної групи показники абсолютної кількості лімфоцитів в групах пацієнтів: на 37% та на 48%. У хворих на ІХС спостерігалось зниження абсолютної кількості Т-лімфоцитів (СD3+) (на 22% нижче, ніж у групі контролю, і на 30% - від показників при ускладнені МС, р<0,05). В групі хворих на ІХС на тлі МС абсолютна кількість Т-лімфоцитів вірогідно не перевищувала показник контролю (р>0,05). Субпопуляція Т-хелперів (СD 4+) в пацієнтів з ІХС була в 1,53 раза нижчою за показник норми, а при ускладненні МС - на 22% нижче норми (р<0,05). Абсолютна кількість Т-ефекторів (СD 8 + ) при ІХС перевищувала показники групи контролю на 18%, а на тлі МС - на 65% (р<0,05). Вміст активованих Т-лімфоцитів (CD 25 + ) у обох обстежуваних групах перевищував контроль більш, ніж у 2,5 раза, що вказує на імунодефіцит. В обох групах пацієнтів виявлено вірогідне зниження імунорегуляторного індексу (ІРІ) відносно контролю (р < 0,05): в пацієнтів з ІХС на 79%, а при ускладненні МС – вдвічі, що вказує на дисбаланс в регуляції клітинної ланки імунітету. Рівень В-лімфоцитів (CD 19 + ) у хворих на ІХС був вищим за норму на 43% (р<0,05). Субпопуляція активованих В-лімфоцитів (CD 23 + ) зростала в 2,6 раза в порівнянні із вмістом у групі контролю (р<0,05). Абсолютна кількість В-лімфоцитів у хворих на ІХС на тлі МС була на 24% вищою за рівень у групі контролю та на 15% - нижчою за рівень у пацієнтів з ІХС (р<0,05). Вміст активованих В-лімфоцитів у хворих на ІХС, ускладнену МС, був у 3,4 раза вищим від рівня норми та на 22% перевищував показники пацієнтів з ІХС (р<0,05). Рівень NK-клітин (CD 56+) у пацієнтів з ІХС був в 3 рази вищим за показник норми (р<0,05), а у пацієнтів з ІХС на тлі МС - в 3,5 раза більшим за показник норми, що вказує на більш виражену активацію кілерної ланки імунітету у пацієнтів з ІХС на тлі МС. Співвідношення СD23 + / СD19 + у пацієнтів з ІХС було вдвічі вищим, ніж в контролі (р<0,05), а при ускладненні МС даний індекс перевищував контрольний показник в 2,9 раза, а показник пацієнтів з ІХС – на 40% (р<0,05). Співвідношення СD3 + / СD19 + в контрольній групі перевищував індекс у пацієнтів з ІХС на 75%, а при ускладненні МС - на 17% (р<0,05), що вказує на Т-клітинний імунодефіцит. Співідношення СD56+ /СD3+ у пацієнтів з ІХС перевищував контрольні значення в 3,75 раза, а при ускладненні МС – в 3,25 раза. Цей індекс у пацієнтів з ІХС перевищував показник пацієнтів на ІХС на тлі МС на 15% (р<0,05), що вказує на більш виражену активацію кілерної ланки імунітету на тлі зниження Т-клітинного імунітету у пацієнтів з ІХС. Ключові слова: ішемічна хвороба серця, метаболічний синдром, імунна система, ожиріння, дисліпідемія, лептин, запалення, цитокіни.