Диференційований підхід до лікування жінок репродуктивного віку з синдромом хронічного тазового болю

АНОТАЦІЯ

Соломко О.Б. Диференційований підхід до лікування жінок репродуктивного віку з синдромом хронічного тазового болю. –
Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань 22 Охорона здоров’я за спеціальністю 222 Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення актуального наукового завдання сучасної гінекології щодо зниження частоти порушень репродуктивної функції та поліпшення якості життя жінок репродуктивного віку з хронічним тазовим болем шляхом розробки і впровадження диференційованих діагностично-лікувальних заходів на основі комплексу клініко-параклінічних досліджень.
Для досягнення мети були поставлені наступні завдання: на підставі ретроспективного аналізу медичної документації проаналізувати характер порушень репродуктивної функції та особливості менеджменту пацієнток із хронічним тазовим болем (ХТБ) в умовах реальної клінічної практики; вивчити клінічні прояви ХТБ та якість життя жінок при різних етіологічних варіантах захворювання; вивчити особливості гормонального балансу, стану мікробіоти піхви, забезпеченості вітаміном D пацієнток із ХТБ; дослідити значимість дослідження рівнів інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), фактору некрозу пухлин-α (TNF-α) та нейротрофічного фактору головного мозку (BDNF) у крові жінок репродуктивного віку з ХТБ; обґрунтувати, розробити, впровадити й оцінити ефективність диференційованих діагностично- лікувальних заходів для зниження частоти репродуктивних порушень і покращення якості життя жінок при хронічному тазовому болі, пов’язаному з гінекологічною патологією та синдромом тазового повнокрів’я. Дослідження виконувалось у три етапи. На першому етапі проводилось ретроспективне дослідження з аналізом медичної документації 400 пацієнток репродуктивного віку з тазовим больовим синдромом; на другому – проспективне дослідження із залученням відповідно до критеріїв включення 150 жінок репродуктивного віку: 64 пацієнтки з генітальним ендометріозом (група А), 42 – з поєднаними доброякісними проліферативними захворюваннями (ПДПЗ) тазових органів (група В) і 44 – з тазовою веноконгестією (група С). Контрольну групу склали 50 здорових жінок; на третьому – обґрунтування, впровадження й оцінка ефективності диференційованого діагностично-лікувального алгоритму, спрямованого на покращення якості життя жінок із ХТБ, для чого 150 жінок з ХТБ були розділені на дві групи – основну (n=75; ведення на основі розробленого діагностично-лікувального алгоритму) і групу порівняння (n=75; ведення в умовах реальної клінічної практики).
Для основної групи комплекс медикаментозної терапії відповідно до визначеної етіології ХТБ включав нестероїдний протизапальний препарат у період обстеження, корекцію гормональних, метаболічних порушень, дефіциту вітаміну D, засоби з антидепресивною, анксіолітичною та міорелаксуючою дією, препарат з протизапальним, протизлуковим, фібринолітичним ефектами у вигляді ректальних супозиторіїв, відновлення стану мікробіоти піхви та підтримки рН піхви на рівні фізіологічного значення, флеботонік/ангіопротектор при тазовій веноконгестії, гормонотерапію при ендометріозі, поєднаних проліферативних захворюваннях. Ретроспективне дослідження показало у пацієнток із ХТБ високий рівень первинного і вторинного безпліддя, ризик виникнення якого збільшується зі збільшенням тривалості ХТБ (ВШ=1,709; 95% ДІ 1,101-2,653), серед пацієнток із ХТБ, які не народжували, частота невиношування вагітності складає 12,0 % зі зростанням частоти втрат вагітностей зі збільшенням тривалості ХТБ (р=0,0421). При рівні реалізації репродуктивної функції до розвитку ХТБ в середньому 63,8±5,1 % має місце значна частота передчасних пологів (Ме 29,1); вища, ніж популяційна, частота позаматкової вагітності та безпліддя (Ме 21,1), а при настанні вагітності на тлі ХТБ існує високий ризик невиношування (56,3 %), передчасних пологів (25,0 %). Особливостями менеджменту пацієнток із ХТБ в умовах реальної клінічної практики є проведення повноцінного міждисциплінарного обстеження щодо обмеженого контингенту (41,3 %) пацієнток із ХТБ; висока частота інвазивних діагностичних й операційних втручань; значний рівень транснозологічної (дисфункція щитоподібної залози, ожиріння, синдром полікістозних яєчників) (ВР=1,425; 95% ДІ 1,216-1,670; NNT 3,2) та транссиндромальної (захворювання сечовидільної і травної систем) коморбідної патології, яка, з огляду на патогенетичний зв’язок або анатомічну близькість уражених органів, може маскувати або обтяжувати перебіг ХТБ (ВР=1,435; 95% ДІ 1,277-1,612; NNT 3,4). Перенесення більше одного гінекологічного захворювання підвищує ризик розвитку ХТБ більше ніж у 5 разів (ВР=5,778, 95% ДІ 2,707-12,331 NNT 1,7). Клінічна картина у пацієнток із ХТБ має характерні особливості в залежності від етіології: у жінок із доброякісними поєднаними проліферативними захворюваннями переважно аномальні маткові кровотечі (52,4 %); первинна дисменорея у жінок із генітальним ендометріозом (35,9 %). Відносний ризик розвитку ХТБ та генітального ендометріозу за наявності первинної дисменореї складає 1,917 (95% ДІ 1,520-2,417 NNT 2,0). Для жінок з генітальним ендометріозом є характерними найнижчі показники за всіма шкалами оцінки якості життя порівняно зі жінками з тазовою веноконгестією та проліферативними поєднаними захворюваннями органів малого тазу: низькі показники шкали рольового функціонування, пов’язаного з фізичним здоров’ям (42,2±4,0 бали) відображаються на життєвій активності (44,7±1,8 бали), соціальному функціонуванні (49,4±2,8 бали), емоційному стані пацієнток (51,4±2,8 бали) та визначають низьку оцінку пацієнтками загального стану здоров’я (49,6±2,7 бали) та психоемоційного стану (49,1±2,3 бали) на тлі вираженого больового синдрому (44,1±1,5 бали) (р<0,0001). Виявлено вірогідне зниження рівнів лютеїнізуючого гормону, прогестерону на тлі підвищеної концентрації фолікулостимулюючого гормону та естрадіолу у фолікулінову фазу менструального циклу у пацієнток з генітальним ендометріозом і проліферативними поєднаними захворюваннями органів малого тазу, що корелює з клінічними проявами дисгормональних порушень та є причиною репродуктивних втрат і безпліддя у даної когорти жінок. ХТБ провокує розвиток стрес-індукованої гіперпролактинемії, що підтверджується прямим кореляційним зв’зком між пригніченим психоемоційним станом пацієнток (за даними опитувальника SF-36) та підвищеним рівнем пролактину (критерій χ2 =42,188, р<0,05; коефіцієнт спряженості Пірсона С=0,469). При наявності ХТБ тяжкий дефіцит вітаміну D спостерігається у 29,7 % пацієнток з генітальним ендометріозом і у 28,6 % жінок з поєднаними проліферативними захворюваннями органів малого тазу проти 6,8 % у групі пацієнток з тазовою веноконгестією. Ризик розвитку дисгормональної і проліферативної патології репродуктивних органів за тяжкого дефіциту вітаміну D дорівнює ВР=6,725; 95 % ДІ 2,926 -15,452; NNT 1,5, що дозволяє розглядати його як транснозологічну коморбідність до вказаної патології. Тяжкий дефіцит вітаміну D корелює зі зниженою експресією ІЛ-10 та підвищеною експресією TNF-α – критерій χ2 =63,343, р<0,001; коефіцієнт спряженості Пірсона С=0,512. У 22,5 % пацієнток з ХТБ мають місце дисбіотичні зміни мікробіоти піхви (бактеріальний вагіноз, змішаний бактеріально-кандидозний дисбіоз), а в третині спостережень (Ме 33,3 %) – проміжний стан мікробіоти, що є чинником ризику розвитку дисбіозів піхви.
Рівень TNF-α у сироватці крові пацієнток із ХТБ є вірогідно вищим (р=0,00001), ніж у здорових пацієнток. Експресія TNF-α найбільш виражена у пацієнток з генітальним ендометріозом. Рівні TNF-α у пацієнток з поєднаними проліферативними захворюваннями репродуктивних органів є вірогідно нижчими від показників з генітальним ендометріозом (р<0,05), але вірогідно вищими, ніж у жінок із тазовою веноконгестією та здорових жінок. Активація експресії ІЛ-10 має місце тільки у пацієнток з генітальним ендометріозом, як порівняно із контрольною групою (р=0,0001), так із з поєднаними проліферативними захворюваннями репродуктивних органів (р=0,0094) і тазовою веноконгестією (р=0,0001). Доведена наявність прямого кореляційного зв’язку між рівнем TNF-α та інтенсивністю болю у пацієнток з генітальним ендометріозом (r=0,783, p<0,05);з поєднаними проліферативними захворюваннями репродуктивних органів і тазовою веноконгестією (r=0,325, p<0,05). Встановлено прямий кореляційний зв’язок між рівнем TNF-α та тривалістю тазового больового синдрому – (r=0,574, p<0,05), коефіцієнт Пірсона 0,436 (критерій χ2 =19,642, р<0,001). Існує прямий кореляційний зв’язок між інтенсивністю (r=0,93) та тривалістю болю (r=0,86, p<0,05) та рівнем BDNF в групі пацієнток з ендометріозом, що не встановлено для пацієнток з проліферативними поєднаними захворюваннями репродуктивних органів і тазовим венозним повнокрів’ям. Висока прогностична значущість підвищених рівнів TNF-α та BDNF у сироватці крові жінок з ХТБ за високої прогностичної значущості негативних результатів дозволяє розглядати можливість використання даних показників для диференціації етіології хронічного тазового болю. Науково обґрунтована необхідність вдосконалення діагностичних та лікувально-профілактичних заходів щодо попередження прогресування репродуктивних порушень та погіршення якості життя жінок з ХТБ різного ґенезу. Отримані результати дослідження слугували теоретичною основою для науково обґрунтованих практичних рекомендацій щодо ведення жінок з ХТБ. Клінічна оцінка ефективності диференційованого комплексу медикаментозної терапії впродовж 6 місяців в основній групі показала зменшення частоти АМК з 37,5 ± 10,5 % до 6,3 ± 3,9 % (у 5,9 разів), збільшення частоти регулярного МЦ з 62,6 ± 10,6 % до 93,7 ± 3,9 % (у 1,5 рази), зменшення частоти вторинної дисменореї з 82,6 % до 42,6 % (у 1,9 рази), частоти диспареунії з 36,3 % до 15,6 % (у 2,3 рази), дисхезії з 48,3 % до 6,3 % (у 7,7 рази), циклічного болю з 48,4 % до 25,1 % (у 1,9 рази) та нециклічного болю з 51,6 % до 37,1 % (у 1,4 рази), досягнення повної редукції болю у 36,0 % жінок, зменшення інтенсивності больових відчуттів у 64,0 % пацієнток (р<0,0001) порівняно з групою порівняння, що велась в умовах реальної клінічної практики.
Вірогідна різниця показників якості життя за аналізованими параметрами після лікування між основною групою та групою порівняння (р<0,00001) якості життя свідчить, що застосування запропонованих нами диференційованих лікувально-діагностичних заходів є більш ефективним порівняно з веденням пацієнток із ХТБ в умовах реальної клінічної практики. Ключові слова: хронічний тазовий біль, запальні захворювання статевих органів, мікробіота піхви, тазова веноконгестія, тазові спайки, ендометріоз, гормональний баланс, поєднані проліферативні захворювання репродуктивних органів, цитокіни, TNF-a, BDNF, IL-10, дефіцит вітаміну D, якість життя.

SUMMARY

Solomko O.B. A differentiated approach to the treatment of women of reproductive age with chronic pelvic pain syndrome. – Qualifying scientific work on the rights of the manuscript. PhD degree dissertation in the field of study 22 Healthcare, Specialty 222 Medicine. – Danylo Halytsky Lviv National Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2023. The dissertation provides a theoretical generalization and offers a new solution to the current scientific task of modern gynecology to reduce the frequency of reproductive function disorders and improve the quality of life of women of reproductive age with chronic pelvic pain through the development and implementation of differentiated diagnostic and treatment algorithms based on a complex of clinical and paraclinical studies. To achieve the goal, the following tasks were set: on the basis of a retrospective analysis of medical documentation, to analyze the nature of reproductive function disorders and the peculiarities of the management of patients with chronic pelvic pain (CPP) in the conditions of real clinical practice; to study the clinical manifestations of CPP and the quality of life of women with different etiological variants of the disease; to study the peculiarities of the hormonal balance, the condition of the vaginal microbiota, and the supply of vitamin D in patients with CPP; to investigate the significance of interleukin-10 (IL-10), tumor necrosis factor- α (TNF-α) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in the blood of women of reproductive age with CPP; to substantiate, develop, implement and evaluate the effectiveness of differentiated diagnostic and therapeutic measures to reduce the frequency of reproductive disorders and improve the quality of life of women with chronic pelvic pain associated with gynecological pathology and pelvic congestion syndrome. The research was carried out in three stages. At the first stage, a retrospective study was conducted with the analysis of medical records of 400 women of reproductive age with pelvic pain syndrome; on the second - a prospective study involving, according to the inclusion criteria, 150 women of reproductive age: 64 patients with genital endometriosis (group A), 42 - with combined benign proliferative diseases of the pelvic organs (group B) and 44 - with pelvic congestion syndrome. The control group consisted of 50 healthy women; on the third –substantiation, implementation and evaluation of the effectiveness of a differentiated diagnostic and treatment algorithm aimed at improving the quality of life of women with CPP, for which 150 women with CPP were divided into two groups - the main one (n=75; management based on the developed diagnostic and treatment algorithm)and a comparison group (n=75; management in the conditions of real clinical practice). For the main group, the complex of drug therapy according to the determined etiology of CPP included a non-steroidal anti-inflammatory drug during the examination period, correction of hormonal and metabolic disorders, vitamin D deficiency, drugs with antidepressant, anxiolytic and muscle relaxant effects, a drug with anti-inflammatory, anti-adhesion, fibrinolytic effects in the form of rectal suppositories, drugs for restoring the condition of the vaginal microbiota and maintaining the pH of the vagina at a physiological level, phlebotonic/angioprotector for pelvic congestion syndrome, hormone therapy for endometriosis, combined proliferative diseases. A retrospective study showed a high level of primary and secondary infertility in patients with CPP, the risk of which increases with the duration of CPP (OR = 1.709; 95% CI 1.101-2.653), among patients with CPP who did not give birth, the frequency of miscarriage is 12.0% with an increase in the frequency of pregnancy losses with an increase in the duration of CPP (р=0.0421). At the level of implementation of the reproductive function before the development of CPP, on average 63.8±5.1%, there is a significant frequency of premature births (Me 29.1); The frequency of ectopic pregnancy and infertility is higher than in the population (Me 21.1), and when pregnancy occurs against the background of CPP, there is a high risk of miscarriage (56.3 %), premature birth (25.0 %). Features of the management of patients with CPP in the conditions of real clinical practice include conducting a full-fledged interdisciplinary examination of a limited contingent (41.3%) of patients with CPP; high frequency of invasive diagnostic and surgical interventions; a significant level of transnosological (dysfunction of the thyroid gland, obesity, polycystic ovary syndrome) (RR=1.425; 95% CI 1.216-1.670; NNT 3.2) and transsyndromal (diseases of the urinary and digestive systems) comorbid pathology, which, given the pathogenetic connection ligament or anatomical proximity of the affected organs can mask or aggravate the course of CPP (RR=1.435; 95% CI 1.277-1.612; NNT 3.4). Having more than one gynecological disease increases the risk of developing CPP more than 5 times (RR=5.778, 95% CI 2.707-12.331 NNT 1.7). The clinical picture of patients with CPP has characteristic features depending on the etiology: women with benign combined proliferative diseases mainly have abnormal uterine bleeding (52.4%); primary dysmenorrhea in women with genital endometriosis (35.9%). The relative risk of developing CPP and genital endometriosis in the presence of primary dysmenorrhea is 1.917 (95% CI 1.520- 2.417 NNT 2.0). Women with genital endometriosis are characterized by the lowest indicators on all scales of quality of life assessment compared to women with pelvic congestion syndrome and proliferative combined diseases of the pelvic organs: low indicators of the scale of role functioning related to physical health (42.2±4.0 points) are reflected in life activity (44.7±1.8 points), social functioning (49.4±2.8 points), emotional state of patients (51.4±2.8 points) and determine a low assessment by patients of the general state of health (49.6±2.7 points) and psychoemotional state (49.1±2.3 points) against the background of pronounced pain syndrome (44.1±1.5 points) (р<0.0001). A probable decrease in the levels of luteinizing hormone, progesterone against the background of increased concentration of follicle- stimulating hormone and estradiol in the follicular phase of the menstrual cycle in patients with genital endometriosis and proliferative combined diseases of the pelvic organs was revealed, which correlates with clinical manifestations of dyshormonal disorders and is the cause of reproductive losses and infertility in these patients. CPP provokes the development of stress-induced hyperprolactinemia, which is confirmed by a direct correlation between the depressed psycho-emotional state of patients (according to the SF-36 questionnaire) and an increased level of prolactin (criterion χ2 =42.188, p<0.05; Pearson correlation coefficient C=0.469). In the presence of CPP, severe vitamin D deficiency is observed in 29.7% of patients with genital endometriosis and in 28.6% of women with combined proliferative diseases of the pelvic organs, against 6.8% in the group of patients with pelvic venocongestion. The risk of developing dyshormonal and proliferative pathology of the reproductive organs with a severe deficiency of vitamin D is RR=6.725; 95% CI 2.926 -15.452; NNT 1.5, which allows it to be considered as a transnosological comorbidity to the indicated pathology. Severe vitamin D deficiency correlates with reduced expression of IL-10 and increased expression of TNF-α - criterion χ2 =63.343, p<0.001; Pearson correlation coefficient C=0.512. Dysbiotic changes in the vaginal microbiota (bacterial vaginosis, mixed bacterial-candidal dysbiosis) occur in 22.5% of patients with CPP, and in a third of the observations (Me 33.3%) – an intermediate state of the microbiota, which is a risk factor for the development of vaginal dysbiosis. The level of TNF-α in blood serum of patients with CPP is significantly higher (p=0.00001) than in healthy patients. Expression of TNF-α is most pronounced in patients with genital endometriosis. TNF-α levels in patients with combined proliferative diseases of reproductive organs are significantly lower than those with genital endometriosis (p<0.05), but significantly higher than in women with pelvic venocongestion and healthy women. Activation of IL-10 expression occurs only in patients with genital endometriosis, both compared to the control group (p=0.0001) and with combined proliferative diseases of the reproductive organs (p=0.0094) and pelvic congestion syndrome (p=0.0001). The existence of a direct correlation between the level of TNF-α and the intensity of pain in patients with genital endometriosis was proven (r=0.783, p<0.05); with combined proliferative diseases of reproductive organs and pelvic congestion syndrome (r=0.325, p<0.05). A direct correlation was established between the level of TNF-α and the duration of pelvicpain syndrome - (r=0.574, p<0.05), Pearson coefficient 0.436 (criterion χ2 =19.642, p<0.001). There is a direct correlation between the intensity (r=0.93) and duration of pain (r=0.86, p<0.05) and the level of BDNF in the group of patients withendometriosis, which was not established for patients with proliferative combined reproductive diseases organs and pelvic congestion syndrome. The high prognostic significance of elevated levels of TNF-α and BDNF in the blood serum of women with CPP, with the high prognostic significance of negative results, allows us to consider the possibility of using these indicators to differentiate the etiology of CPP. There is a scientifically justified need to improve diagnostic and treatment- prophylactic measures to prevent the progression of reproductive disorders and deterioration of the quality of life of women with CPP of various genesis. The obtained results of the study served as a theoretical basis for scientifically based practical recommendations for the management of women with CPP. A clinical assessment of the effectiveness of a differentiated complex of drug therapy for 6 months in the main group showed a decrease in the frequency of abnormal uterine bleeding from 37.5 ± 10.5% to 6.3 ± 3.9% (by 5.9 times), an increase in the frequency of regular menstrual cycle from 62.6 ± 10.6% to 93.7 ± 3.9% (1.5 times), reduction in the frequency of secondary dysmenorrhea from 82.6% to 42.6% (1.9 times), the frequency of dyspareunia from 36.3% to 15.6% (2.3 times), dyschezia from 48.3% to 6.3% (7.7 times), cyclic pain from 48.4% to 25.1% (1.9 times) and non-cyclical pain from 51.6% to 37.1% (1.4 times), achieving a complete reduction of pain in 36.0% of women, reducing the intensity of pain sensations in 64.0% of patients (р<0, 0001) compared to the comparison group conducted in the conditions of real clinical practice. The probable difference in quality of life indicators according to the analyzed parameters after treatment between the main group and the comparison group (p<0.00001) of quality of life indicates that the use of the differentiated treatment and diagnostic measures proposed by us is more effective compared to the management of patients with CPP in the conditions of real clinical practice Key words: chronic pelvic pain, inflammatory diseases of genital organs, vaginal microbiota, pelvic congestion syndrome, pelvic adhesions, endometriosis, hormonal balance, combined proliferative diseases of reproductive organs, cytokines, TNF-a, BDNF, IL-10, vitamin D deficiency, quality of life.

https://drive.google.com/file/d/1CeebhXBIUQP1AyVjpWVvmh7tdcB3s0zE/view?usp=sharing