Больові синдроми у хворих на розсіяний склероз: клініко-неврологічні, нейропсихологічні та нейровізуалізаційні особливості / Pain syndromes in patients with multiple sclerosis: clinical-neurological, neuropsychological and neuroimaging features

УДК: 616.832-004.2-06: 616-009.7 ]-036-073.756.8-06:616.89-008.19

АНОТАЦІЯ

Боженко М.І. Больові синдроми у хворих на розсіяний склероз: клініко-неврологічні, нейропсихологічні та нейровізуалізаційні особливості.- Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2022.

Сучасні методи терапії розсіяного склерозу (РС) дозволяють більш ефективно запобігати загостренням РС, проте, зниження працездатності та якості життя у хворих на РС, все ще, залишаються не вирішеними проблемами. Значна частина хворих на РС, вже на початкових етапах захворювання не в змозі зберегти або віднови­ти звичну роботу, навіть коли нема істотної фізичної втрати працездатності. Тому одним із ключових напрямків сучасних наукових досліджень у клінічній неврології є визначення і корекція факторів, які призводять до зниження якості життя та працездатності у хворих на РС. Больові синдроми є одним з найпоширеніших синдромів у хворих на РС і часто саме больовим синдромам хворі на РС приділяють особливу увагу. Попри це, больові синдроми у структурі РС часто недооцінюються лікарями, оскільки обмежені можливості їх оцінки, об’єктивізації, а також розуміння особливостей формування.

У дисертаційній роботі представлено аналіз і узагальнення основних результатів проведених комплексних клініко-неврологічних та нейровізуалізаційних досліджень у хворих на РС. За результатами дисертації отримали нові дані про поширеність, структуру та характеристики больових синдромів у хворих на РС та їх вплив на формування структури якості життя. Представили новий підхід щодо покращення діагностики та прогнозування структури больових синдромів у хворих на РС із урахуванням психо-емоційних і соціальних факторів та визначили нові діагностичні нейровізуалізаційні маркери цього захворювання, шляхом проведення аналізу об’ємів структур головного мозку на основі даних МРТ діагностики.

На першому етапі власних досліджень вивчали поширеність і структуру больових синдромів у хворих на РС. Обстежили 120 хворих на РС різного віку і статі, які проходили комплексне стаціонарне або амбулаторне лікування на клінічній базі кафедри неврології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (неврологічне відділення КНП ЛОР “Львівська обласна клінічна лікарня”) у період з 2018 по 2022 роки. Серед обстежених 120 хворих на РС, 104 особи, які скаржилися на біль протягом останнього місяця, були залучені для подальшого детального аналізу структури та характеристик больових синдромів. Середній вік у вибірці становив 38,7±9,6 року, медіана тривалості РС — 6 років [3; 12,25]. В досліджуваній групі пацієнтів було 73,1% жінок та 26,9% чоловіків. Інтенсивність болю вивчали за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ). Для оцінки видових характеристик болю використали опитувальник Pain Detect. Для оцінки структури болю і рівня вияву таких його компонентів як тривалий біль, різкий біль, афективний біль, нейропатичний біль у хворих на РС використали коротку форму опитувальника болю МакГілла-2 (SF-MPQ-2).

На другому етапі наукової роботи досліджували вплив больових синдромів на формування характеристик структури якості життя у 104-ох хворих на РС з больовими синдромами з попередньої вибірки. Для оцінки структури та характеристик якості життя використали опитувальник 36-Item Short Form Survey (SF-36).

На третьому етапі наукової роботи вивчали взаємозв’язок психо-емоційних та соціальних факторів із характеристиками больових синдромів у 104-ох хворих на РС з больовими синдромами, які описані на першому та другому етапах. Дослідження рівня тривоги та депресії у хворих на РС проведено за допомогою госпітальної шкали тривоги і депресії (HADS). Серед соціальних факторів врахували вплив рівня освіти і релігійності.

На четвертому етапі роботи вивчали діагностичне та прогностичне значення характеристик об’ємів структур головного мозку як маркерів перебігу РС, характеристик больових синдромів, психо-емоційного статусу та якості життя. Рандомізаційним методом сформували групу хворих на РС у 17 осіб, та контрольну групу з 20 практично здорових осіб відповідних до досліджуваної вибірки за віком і статтю. Провели сканування голови пацієнтів за допомогою високопольного магнітно-резонансного томографа Siemens Avanto 1,5 Tл у режимах Т1 MPERAGE та FLAIR, з вокселем 1x1x1, з подальшим аналізом об’ємів структур головного мозку з використанням алгоритму Vol2Brain.

На п’ятому етапі дисертаційної роботи розробили прогностичну модель ймовірності виникнення нейропатичного виду болю в хворих на РС та опитувальник оцінки нейропатичного виду болю у хворих на РС. Для побудови прогностичної моделі ймовірності виникнення нейропатичного компоненту у пацієнтів з болем при РС застосували метод логістичної регресії.

Для стандартизації отриманих даних розробили і використали власну запатентовану калібровану шкалу-запитальник “Карта обстеження хворого на розсіяний склероз з больовими синдромами” (Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір № 112204), в яку інтегрували дані, одержані з стандартизованих опитувальників,клініко-неврологічних та нейровізуалізаційних досліджень.

У результаті комплексного клініко-неврологічного аналізу виявили,що поширеність больових синдромів серед хворих на РС становила 86,7 %, значна частина пацієнтів (37,5±4,8%) мали понад один тип болю. Медіана середньої інтенсивності болю складала 5 [3,75;7] балів за шкалою ВАШ. Серед хворих на РС 24,0% мали біль низької, 54,8% – помірної, 21,2% – високої інтенсивності. У хворих на РС з 2-3 типами болю, порівняно з хворими, які мали лише один тип болю, були вищими всі показники інтенсивності болю (р<0,05).

Аналіз видової структури болю у хворих на РС дав підстави ствердити, що у 30,8% оглянутих нами хворих на РС біль мав характеристики нейропатичного виду, в 47,1% – ноцицептивного, а у 22,1% - невизначеного. Нейропатичний вид болю був пов'язаний з більшою тривалістю болю (r=0,40, р<0,0001). Хворі на РС з нейропатичним видом болю, порівняно з хворими на РС з ноцицептивним, мали удвічі довшу тривалість болю в анамнезі (6,0 [3,0; 12,3] років проти 3,0 [2,0; 7,0] років, р=0,041). Встановили, що частка хворих на РС із нейропатичним видом болю (25,0±7,7 %), які мали значну загальну кількість загострень, була в 3,0 рази вищою ніж частка хворих з ноцицептивним видом болю (8,2±3,9 %, р=0,037). Серед хворих на РС з 2-3 больовими синдромами частка осіб з нейропатичним видом болю теж була значно вищою: 43,6±7,9 % проти 23,1±5,2 % серед хворих з одним типом болю, р=0,03. Вищеописані знахідки свідчать, що нейропатичний вид болю характерний для хворих на РС з більшою тривалістю болю та кількістю загострень в анамнезі і поєднанням 2-3 типів болю. Встановили, що типовою ознакою нейропатичного виду болю у хворих на РС була іррадіація болю, яка спостерігалася значно частіше при нейропатичному виді болю (65,6±8,4%) ніж при ноцицептивному (16,3±5,3%), p=0,001.

Серед хворих на РС з больовими синдромами зустрічалися всі 4 типові патерни перебігу болю. Зазначимо, що безперервний біль, який дещо змінювався за інтенсивністю, частіше зустрічався у хворих з ноцицептивним видом болю (р<0,05), тоді як напади болю, які супроводжуються больовими відчуттями в проміжках між ними – у хворих з нейропатичним (р<0,05).

Значна частка хворих на РС з безперервним болем з періодичними нападами мала високу інтенсивність найсильнішого болю за місяць (70,6 ±11,1 %, р=0,01). Цей патерн був характерним для головного та лицевого болю (локалізація болю - голова у 82,4 ±9,2 % випадків, р<0,05).

Встановили, що найчастішими больовими синдромами у хворих на РС були постійний біль у кінцівці/кінцівках (41,35±4,83 %) та головний біль напруги (27,88±4,40 %). Серед хворих на РС з найкоротшою тривалістю захворювання та найменшою кількістю загострень частими больовими синдромами були: біль пов'язаний з невритом зорового нерва, феномен Лермітта та мігрень (р<0,05). На противагу цьому, скелетно-м'язовий біль, індукований постуральними аномаліями, зустрічався серед хворих з великою кількістю загострень РС і довгою тривалістю захворювання (р<0,05). Усі типи больових синдромів у хворих на РС, за винятком тригемінальної невралгії (виявлялася лише як нейропатичний вид болю), мали ознаки як нейропатичного, так і ноцицептивного виду. Отже, для персоніфікованого підходу до терапії больових синдромів у хворих на РС, дуже важливим є визначення виду болю. Для цього доцільно використовувати розроблений нами опитувальникMSNP (Multiple Sclerosis Neuropathic Pain Questionaire), який характеризується високою точністю та чутливістю.

Встановили, що больові синдроми були ключовою скаргою для 37,5% хворих на РС і для 43,3% хворих на РС з больовими синдромами. Важливим фактором у сприйнятті болюяк такого синдрому, що найбільше турбує при РС, був найсильніший біль за місяць. Серед хворих із больовим синдромом, який був синдромом що найбільше турбує при РС, частка пацієнтів із високою інтенсивністю найсильнішого болю за місяць становила 67,4±7,1% і цей показник був значно вищим за балами ВАШ у групі хворих, у яких біль був синдромом що найбільше турбує при РС (р=0,0001). Біль, як перший прояв РС та патерн болю, який проявляється безперервним болем з періодичними нападами, теж були пов'язані з частішим сприйняттям болю, як синдрому що найбільше турбує при РС (р<0,05).

Аналіз структури якості життя у хворих на РС дав змогу встановити, що показники фізичного та психологічного компонентів здоров’я, рольові обмеження через фізичні проблеми, біль, загальний стан здоров'я, емоційне самопочуття, рольові обмеження через емоційні проблеми, життєва активність у хворих на РС з болем були нижчими, ніж у хворих без болю (р<0,05).Найнижчі значення психологічного компоненту якості життя були у хворих на РС з больовими синдромами, які характеризуються періодичними нападами високоінтенсивного болю, зокрема феномен Лермітта, мігрень та болючі тонічні спазми. Найнижче значення фізичного компоненту якості життя було у хворих на РС зі скелетно-м'язовим болем, індукованим постуральними аномаліями. Цей тип болю характерний для пізніх стадій РС.

У хворих на РС, які мали низьку середню інтенсивність болю (0-3 бали за шкалою ВАШ), більшість показників якості життя були достовірно вищими, ніж у хворих з більшою інтенсивністю. Це демонструє зв’язок зниження фізичного і психологічного компонентів якості життя зі збільшенням інтенсивності болю (р<0,05). Також виявили, що більшість показників шкал якості життя мали нижчі значення у хворих на РС з нейропатичним видом болю ніж з ноцицептивним та з 2-3 типами болю порівняно з одним (р<0,05).

Серед характеристик якості життя у хворих на РС найнижчими були «Рольові обмеження через фізичні проблеми» та «Рольові обмеження через емоційні проблеми», серединні значення яких дорівнювали 0 у хворих на РС з болем. Водночас, у групі хворих на РС без болю серединне значення цих показників було 37,5 % та 66,7 % (р<0,01) відповідно. Дуже низькі показники цих характеристик якості життя свідчать про те, щохворі на РС з болем через свій фізичний та психологічний стан, значною мірою, обмежені у виконанні професійної діяльності та повсякденному житті. Це може пояснювати, чому серед хворих на РС з больовими синдромами значно більше непрацевлаштованих порівняно з хворими на РС без больових синдромів.

Виявили високі рівні тривоги та депресії серед хворих на РС з болем. Частка хворих з клінічно вираженою тривогою склала 36,5%, у 29,8% був субклінічний рівень тривоги. При цьому, 26,0% хворих мали субклінічно виражену депресію, а 19,2% - клінічно виражену депресію. Встановили, що зростання рівня тривоги пов’язане зі збільшенням кількості загострень за 3 роки і за останній рік, а рівня депресії - із віком хворих на РС, віком початку РС та кількістю загострень за 3 роки і за останній рік (р<0,05). Рівні тривоги і депресії були вищими у хворих на РС із нейропатичним видом болю порівняно з ноцицептивним видом: 11,5 [9,0; 15,3] балів проти 8,0 [5,0; 10,0] балів (р<0,0001), щодо тривоги та 9,5 [6,0; 12,0] балів проти 6,0 [3,0; 9,0] балів (р=0,01) щодо депресії. Частка пацієнтів із клінічно вираженою тривогою була найвищою серед хворих на РС із нейропатичним видом болю 56,3%±8,8% проти 22,4%±6,0% при ноцицептивному, р=0,002. Схожа ситуація спостерігалася щодо хворих на РС із больовими синдромами з клінічно вираженою депресією, частка яких була найвищою в групі з нейропатичним видом болю 37,5%±8,6%, проти 14,3%±5,0% при ноцицептивному, р=0,02. Встановили кореляційні зв'язки між тривогою і депресією та всіма компонентами структури больових синдромів (тривалий, різкий, афективний, нейропатичний), інтенсивність яких наростала зі зростанням рівнів тривоги і депресії (р<0,05). Найбільш яскраво виражений прямий кореляційний зв’язок спостерігався між тривогою і депресією та афективним компонентом болю (r=0,57, р=0,001 з тривогою, r=0,40, р=0,001 з депресією). Виражений взаємозв’язок між болем, тривогою і депресію демонструє, що вони є кластером взаємопов’язаних синдромів.

При аналізі впливу соціальних факторів встановили, що частка хворих на РС із клінічно вираженою депресією була практично у 3 рази більшою в групі з середньою освітою ніж у групі з вищою освітою (р<0,05). Констатовано, що зі збільшенням тривалості РС і кількості загострень, хворі на РС стають більш релігійними (р<0,05).

Для оцінки змін в головному мозку, які могли б пояснити вищеописані особливості та характеристики больових синдромів, тривоги і депресії у хворих на РС, а також взаємозв’язки між ними, провели волуметричний аналіз структур головного мозку за допомогою МРТ обстеження. Виявили значну відмінність в об’ємі зміненої білої речовини у хворих на РС (0,35 [0,19; 0,97]) порівняно з практично здоровими людьми (0,02 [0,01; 0,02]) (p=0,001). Збільшення об’єму зміненої білої речовини було пов’язане зі збільшенням кількості загострень РС за весь час хвороби (r=0,563, p=0,019).

У хворих на РС об’єми головного мозку (тобто білої та сірої речовини), були меншими, ніж у практично здорових людей (р<0,05). Ці дегенеративно-атрофічні процеси в головному мозку при РС можуть відігравати значну роль у клінічній картині досліджуваної патології і пояснювати клінічні ознаки, які неможливо пояснити вогнищами демієлінізації.Зменшення об’єму білої речовини ГМ у хворих на РС було пов’язане зі зростанням загальної кількості загострень РС і кількості загострень за 3 роки (r=-0,712, p=0,001 і r=-0,502, p=0,04 відповідно). Також виявили, що при збільшенні кількості загострень РС зменшувався об’єм таламуса (r=-0,633, p=0,006). Характерно, що об’єм таламуса у хворих на РС був значно меншим ніж у практично здорових людей (p=0,002) і був тісно взаємопов’язаним з об’ємом білої речовини ГМ (r=0,752, p<0,001). Це підтверджує теорію, продемонстровану раніше на тваринних моделях, що таламус може бути індикатором загальних дегенеративно-атрофічних змін ГМ у хворих на РС, а оцінка його об’єму в динаміці може стати хорошою опцією для моніторингу перебігу РС.

Зменшення об’єму всієї білої речовини головного мозку та наростання об’єму зміненої білої речовини за результатами МРТ волуметрії можуть бути хорошими маркерами, що відображають накопичення нейродегенеративних та атрофічних змін, що виникають у хворих на РС. Враховуючи, що у практично здорових людей такі зміни відсутні, їх також можна використовувати як маркер для скринінгу людей з імовірним РС. Це в поєднанні з використанням можливостей штучного інтелекту, може дозволити виявляти хворих на РС на стадії радіологічно ізольованого синдрому без залучення людини для оцінки.

Вперше встановили, що попри дегенеративно-атрофічні процеси, свідченням чого є зменшення ГМ, у тому числі підкіркової сірої речовини, такі структури, як мигдалина та гіпокамп, у хворих на РС більші за відносним об’ємом порівняно з практично здоровими людьми (р<0,05). Ці структури відіграють важливу роль у нетворках, які залучені в формуванні тривоги, депресії, а також болю. Збільшення об’єму мигдалини та гіпокампа у хворих на РС можуть бути проявом їх підвищеної функціональної активності і пояснювати механізм описаного вище тісного взаємозв’язку клінічних характеристик болю, тривоги і депресії. Це підтверджується встановленою відмінністю в об’ємах гіпокампів між групами хворих на РС з різними рівнями тривоги та депресії (р<0,05). Виявили, що у хворих на РС з тривогою більший об’єм гіпокампа, ніж у хворих на РС з субклінічною тривогою, в яких, в свою чергу, більший об’єм гіпокампа, ніж у хворих на РС без тривоги (р<0,05). Також, встановили різницю в об’ємах гіпокампа у хворих на РС з депресією та субклінічною депресією у порівнянні з хворими на РС без депресії і практично здоровими людьми (р<0,05). Середній розмір мигдалини був достовірно більшим серед хворих на РС, для яких біль є синдромом, що найбільше їх турбує, порівняно з хворими, які вважають основною скаргою інші синдроми та практично здоровими особами (p<0,001). Скринінгова оцінка об’єму мигдалини під час МРТ може стати дієвим інструментом для виділення групи хворих, для яких біль є синдромом, що їх найбільше турбує і, відповідно, потребує більш детальної діагностики та лікування.

Виявили, що інтенсивність прояву характеристик болю залежить від рівня нейродегенеративно-атрофічних змін у ГМ пацієнтів з РС. Підвищення середньої інтенсивності болю за місяць було пов’язане з меншим об’ємом зміненої білої речовини ГМ (r=-0,545, p=0,036) та більшим об’ємом підкіркової сірої речовини ГМ (r=0,576, p=0,025). Вищий рівень прояву нейропатичного компоненту болю був пов'язаний з більшим об’ємом білої речовини ГМ (r=0,532, p=0,041). Хворі на РС з нейропатичним видом болю і практично здорові особи мали більші об’єми підкіркової сірої речовини ніж хворі на РС з ноцицептивним і невизначеним болем (р<0,05). Встановили статистично значущі взаємозв’язки між збільшенням об’ємів правого і лівого таламусів та зростанням середньої інтенсивності болю (r=0,567, p=0,028; r=0,570, p=0,027) і нейропатичним компонентом болю за SF-MPQ-2 (r=0,566, p=0,028; r=0,543, p=0,036). Висока інтенсивність найсильнішого болю за місяць була пов’язана з більшими об’ємами таких структур, як базальна частина переднього мозку (r=0,641, p=0,010), прилегле ядро (r=0,573, p=0,025) та мигдалина (r=0,549, p=0,034). Збільшення об’єму базальної частини переднього мозку також було пов’язане з більш інтенсивним рівнем прояву характеристик болю за SF-MPQ-2 (r=0,611, p=0,016), зокрема, різкого (r=0,574, p=0,025) та нейропатичного (r=0,593, p=0,020) компонентів. Таким чином, формування характеристик болю є складним механізмом, важливу роль в якому відіграють підкіркові структури сірої речовини головного мозку та їх зв’язки з різними ділянками головного мозку (біла речовина). Дегенеративно-атрофічні процеси в цих структурах пов’язані з зменшенням інтенсивності характеристик та дизпріоритизацією болю.

При аналізі потенційних маркерів, які б могли об’єктивувати якість життя, виявили, що асиметрія між правим і лівим таламусами в напрямку зменшення об’єму лівого таламуса по відношенню до правого, мала виражений зв’язок зі зменшенням фізичного компоненту якості життя (r=-0,679, p=0,003), а саме такого його компонента як фізичне функціонування (r=-0,697, p=0,010). Фізичне функціонування мало зв’язок також із об’ємом таламусів (r=0,509, p=0,037).

Розробили прогностичну модель нейропатичного виду болю у хворих на РС, яка дає змогу адекватно оцінити ризик виникнення нейропатичного виду болю, та демонструє фактори ризику, корекція яких може попередити виникнення цього виду болю у хворих на РС. Розробили опитувальник Multiple Sclerosis Neuropathic Pain Questionaire (MSNP), який дозволяє виявити нейропатичний вид болю у хворих на РС без значних додаткових затрат часу. Чутливість опитувальника становить 94,1%, а специфічність 81,6%. Таким чином, загальна точність опитувальника складає 83,7%. Він є зручним та може бути рекомендованим для використання в клінічній практиці.

ABSTRACT

Bozhenko M.I. Pain syndromes in patients with multiple sclerosis: clinical-neurological, neuropsychological and neuroimaging features. - Qualifying scientific work on the rights of the manuscript.

Ph.D. thesis with a degree in specialty 222 – Medicine. – Danylo Halytsky Lviv National Medical University. Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2022.

Modern methods of multiple sclerosis (MS) treatment provide more effective prevention of MS relapses. However, the reduction of work capacity and quality of life in MS patients remain unsolved problems. A significant part of patients with MS, even on the initial stages of the disease, are unable to maintain or resume their usual work, even when there is no significant physical loss of work capacity. Therefore, one of the key directions of modern scientific research in clinical neurology is the detection and correction of factors that lead to a decrease in the quality of life and work capacity in patients with MS. Pain syndromes are among the most common syndromes in MS patients. Often, patients with MS pay special attention to pain syndromes. Despite this, doctors often underestimate pain syndromes in the structure of MS, since the possibilities of their assessment, objectification, and understanding of the formation features are limited.

The Ph.D. thesis presents the analysis and generalization of the main results of complex clinical-neurological and neuroimaging studies in patients with MS. According to the results of the Ph.D. thesis, new data were obtained on the prevalence, structure and characteristics of pain syndromes in patients with MS and their influence on the formation of the quality-of-life structure. We presented a new approach for improvement of the diagnosis and prediction of the pain syndromes structure in patients with MS, taking into account psycho-emotional and social factors, and identified new diagnostic neuroimaging markers of this disease by analyzing the volumes of brain structures based on MRI diagnostic data.

At the first stage of our research, we studied the prevalence and structure of pain syndromes in patients with MS. 120 patients with MS of various ages and genders who underwent complex inpatient or outpatient treatment at the clinical base of the Neurology Department of the Danylo Halytsky Lviv National Medical University (neurological department of the CNE "Lviv Regional Clinical Hospital") in the period from 2018 to 2022 were examined. Among the examined 120 patients with MS, 104 persons who complained of pain during the last month were involved in the further detailed analysis of the structure and characteristics of pain syndromes. The average age in the sample was 38.7±9.6 years, and the median duration of MS was 6 years [3; 12.25]. In the studied group of patients, 73.1% were women, and 26.9% were men. Pain intensity was assessed using a visual analogue scale (VAS). The Pain Detect questionnaire was used to assess specific characteristics of pain. The short form of the McGill Pain Questionnaire - 2 (SF-MPQ-2) was used to assess the structure of pain and the level of manifestation of such components as continuous pain, intermittent pain, affective pain, and neuropathic pain in patients with MS.

At the second stage of the scientific work, we investigated the influence of pain syndromes on the formation of the quality-of-life characteristics structure in 104 MS patients with pain syndromes from the previous sample. The 36-Item Short Form Survey (SF-36) was used to assess the structure and characteristics of quality of life.

At the third stage of the research, the relationship between psycho-emotional and social factors and the characteristics of pain syndromes was studied in 104 MS patients with pain syndromes, which were described on the first and second stages. The level of anxiety and depression in patients with MS was studied using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Among social factors, the influence of education and religiosity was studied.

At the fourth stage of research, we studied the diagnostic and prognostic value of the brain structures volumes as markers of the course of MS, characteristics of pain syndromes, psycho-emotional status and quality of life. A group of 17 MS patients and a control group of 20 healthy individuals corresponding to the studied group in terms of age and gender were formed using the randomization method. Scans of the patients’ heads were performed using a Siemens Avanto 1.5 T high-field magnetic resonance tomograph in T1 MPERAGE and FLAIR modes, with a 1x1x1 voxel, followed by volume analysis of brain structures using the Vol2Brain algorithm.

At the fifth stage of the scientific work, we developed a prognostic model of the neuropathic pain probability occurrence in MS patients with pain and a questionnaire for assessing neuropathic pain in MS patients. The logistic regression method was used to build a prognostic model of the neuropathic pain occurrence probability in MS patients with pain.

To standardize the obtained data, we created calibrated scale-questionnaire "Examination card of a patient with multiple sclerosis with pain syndromes" (Certificate of copyright registration No. 112204), in which we integrated data obtained from standardized questionnaires, clinical-neurological and neuroimaging results.

As a result of a complex clinical and neurological analysis, we found that the prevalence of pain syndromes among MS patients was 86.7%, a significant part of MS patients (37.5±4.8%) had more than one type of pain. The median of average pain intensity was 5 [3.75;7] points on the VAS scale. Among patients with MS, 24.0% had low-intensity pain, 54.8% moderate, and 21.2% high intensity pain. In patients with MS with 2-3 types of pain, compared to patients with only one type of pain, all indicators of pain intensity were significantly higher (p<0.05).

When analyzing the structure of pain based on pain type, we determined that in 30.8% of theexamined MS patients, the pain had characteristics of a neuropathic type. In 47.1%, it was nociceptive, and in 22.1%, it was undefined. Neuropathic pain was associated with longer pain duration (r=0.40, p<0.0001). MS patients with the neuropathic type of pain, compared to MS patients with the nociceptive type, had twice as long duration of pain in the anamnesis (6.0 [3.0; 12.3] years vs 3.0 [2.0; 7.0] years, p=0.041). We found that the share of MS patients with the neuropathic type of pain (25.0±7.7%), who had a significant total number of MS relapses, was 3.0 times higher than the share of patients with the nociceptive type of pain (8.2±3,9%, p=0.037). Among MS patients with 2-3 pain syndromes, the proportion of people with the neuropathic type of pain was also significantly higher: 43.6±7.9% versus 23.1±5.2% among patients with one type of pain, p=0.03. The above findings demonstrate that the neuropathic type of pain is associated with longer pain duration, number of relapses in history, and a combination of 2-3 types of pain. We established that a typical sign of neuropathic pain in MS patients was pain irradiation, which was observed much more often in neuropathic pain (65.6±8.4%) than in nociceptive pain (16.3±5.3%), p= 0.001.

Among MS patients with pain syndromes, all four typical pain patterns were found. Moreover, continuous pain, which varied slightly in intensity, was more common in patients with the nociceptive type of pain (p<0.05), while pain attacks accompanied by painful sensations in the intervals between them - in patients with neuropathic pain (p<0.05).

A significant proportion of MS patients with continuous pain with periodic attacks had a high intensity of severest pain in a month (70.6 ±11.1%, p=0.01). This pattern was typical for headache and facial pain (localization of pain - head in 82.4 ±9.2% of cases, p<0.05).

We found that the most frequent pain syndromes in patients with MS were ongoing extremity pain (41.35±4.83%) and tension type headache (27.88±4.40%). Among MS patients with the shortest duration of the disease and the least number of relapses, the following pain syndromes were frequent: pain associated with optic neuritis, Lhermitte phenomenon, and migraine (p<0.05). In contrast, musculoskeletal pain induced by postural abnormalities was found among patients with a large number of MS relapses and a long duration of the disease (p<0.05). All types of pain syndromes in patients with MS, except trigeminal neuralgia, which manifested only as a neuropathic type of pain, had signs of both neuropathic and nociceptive types. Therefore, it is crucial to determine the type of pain for a personalized approach to the therapy of pain syndromes in MS patients. We developed for neuropathic pain assessment in MS patients Multiple Sclerosis Neuropathic Pain Questionnaire (MSNP). It is characterized by high accuracy and sensitivity.

Pain syndromes were the main complaint for 37.5% of MS patients and for 43.3% of MS patients with pain syndromes. An important factor in perceiving pain as the most disturbing syndrome of MS was the most severe pain in a month. Among patients with pain syndrome as the most disturbing syndrome of MS, the proportion of patients with high intensity of the severest pain per month was 67.4±7.1%, and this indicator was significantly higher according to VAS scores in the group of patients in whom pain was the most disturbing syndrome (p=0.0001). Pain as the first manifestation of MS and the pain pattern, which manifests as continuous pain with periodic attacks, were also associated with a more frequent perception of pain as the most disturbing syndrome of MS (p<0.05).

When analyzing the quality-of-life structure in patients with MS, we determined that indicators of the physical and mental components of quality of life, role limitations due to physical problems, pain, general health, emotional well-being, role limitations due to emotional problems, vitality in patients with MS with pain were lower than in patients without pain (p<0.05). The lowest values of the mental component of the quality of life were in patients with MS with pain syndromes, manifested by periodic attacks of high-intensity pain, such as the Lhermitte phenomenon, migraine, and painful tonic spasms. The lowest value of the physical component of the quality of life was in MS patients with musculoskeletal pain induced by postural abnormalities. This type of pain usually occurs in the later stages of MS.

In patients with MS with a low average intensity of the pain (0-3 points on the VAS scale), most indicators of quality of life were significantly higher than in patients with a higher intensity of pain (p<0.05). The relationship between the decrease in the physical and mental components of the quality of life and the increase in pain intensity was demonstrated (p<0.05). We also found that most indicators of quality-of-life scales had lower values in MS patients with the neuropathic type of pain than with nociceptive and with 2-3 types of pain compared to one (p<0.05).

In MS patients with pain, among the indicators of quality of life, the lowest were "Role limitations due to physical problems" and "Role limitations due to emotional problems", the median values of which were equal to 0. At the same time, in the group of patients with MS without pain, the median value of these indicators was 37.5% and 66.7% (p<0.01), respectively. Very low scores of these quality-of-life indicators demonstrate that MS patients with pain are limited mainly in performing professional work and daily activities due to their physical and mental condition. It may explain why MS patients with pain syndromes are significantly more unemployed than MS patients without pain syndromes.

MS patients with pain had high levels of anxiety and depression. The share of patients with anxiety was 36.5%, 29.8% had a subclinical level of anxiety. At the same time, 26.0% of patients had subclinical level of depression, and 19.2% - depression. An increase in the level of anxiety was associated with an increase in the number of relapses over three years and in the last year. The level of depression was associated with the age of MS patients, the age at the onset of MS and the number of relapses over three years and in the last year (p<0.05). Levels of anxiety and depression were higher in MS patients with the neuropathic type of pain compared to the nociceptive type: 11.5 [9.0; 15.3] points against 8.0 [5.0; 10.0] points (p<0.0001), regarding anxiety and 9.5 [6.0; 12.0] points against 6.0 [3.0; 9.0] points (p=0.01) in relation to depression. The proportion of patients with anxiety was the highest among MS patients with the neuropathic type of pain, 56.3%±8.8% versus 22.4%±6.0% with nociceptive pain, p=0.002. A similar situation was observed in patients with MS with pain syndromes with depression, the share of which was the highest in the group with neuropathic pain, 37.5%±8.6%, against 14.3%±5.0% in nociceptive type, p= 0.02. We established correlations between anxiety, depression and all components of the structure of pain syndromes (continuous, intermittent, affective, neuropathic), the intensity of which increased with increasing levels of anxiety and depression (p<0.05). The most pronounced direct correlation was found between anxiety, depression and the affective component of pain (r=0,57, р=0,001 with anxiety, r=0,40, р=0,001 with depression). The pronounced relationship between pain, anxiety and depression demonstrates that they are a cluster of interrelated syndromes.

When analyzing the influence of social factors, we found that the share of MS patients with clinically expressed depression was almost three times higher in the group with high school education than in the group with higher education (p<0.05). With an increase in the duration of MS and the number of relapses, patients with MS become more religious (p<0.05).

In order to assess the changes in the brain that could explain the above-described features and characteristics of pain syndromes, anxiety and depression in MS patients, as well as the relationships between them, a volumetric analysis of brain structures was performed using an MRI examination. We found a significant difference in the volume of changed white matter in patients with MS (0.35 [0.19; 0.97]) compared to healthy people (0.02 [0.01; 0.02]) (p= 0.001). An increase in the volume of changed white matter was associated with an increase in the number of MS relapses throughout the course of the disease (r=0.563, p=0.019).

In patients with MS, the volumes of the brain, both white and grey matter, were smaller than in healthy people (p<0.05). These degenerative-atrophic processes in the brain in MS can play a significant role in the clinical picture of the studied pathology and explain clinical signs that foci of demyelination cannot explain. A decrease in the volume of the brain white matter in MS patients was associated with an increase in the total number of MS relapses and the number of relapses over three years (r=-0.712, p=0.001 and r=-0.502, p=0.04, respectively). They also found that with an increase in the number of MS relapses, the thalamus volume decreased (r=0.633, p=0.006). At the same time, the volume of the thalamus in patients with MS was significantly smaller than in healthy people (p=0.002) and was closely interrelated with the volume of brain white matter (r=0.752, p<0.001). This supports the theory previously demonstrated in animal models that the thalamus can indicate general degenerative-atrophic changes in the brain in MS patients. Assessing its volume in dynamics can be a good option for monitoring the course of MS.

A decrease in the volume of brain white matter and an increase in the volume of changed white matter on MRI volumetry may be promising markers reflecting the accumulation of neurodegenerative and atrophic changes in MS patients' brains. Considering that such changes are absent in healthy people, they can also be used as a marker for screening people with suspected MS. This, in combination with the use of artificial intelligence capabilities, can allow the detection of MS patients at the stage of radiologically isolated syndrome without the involvement of a doctor for evaluation.

For the first time, we discovered that despite the degenerative-atrophic processes, which manifested by a decrease in brain volume, including the subcortical grey matter, such structures as the amygdala and hippocampus were larger in volume in MS patients compared to healthy people (p<0,05). These structures play an essential role in the networks involved in forming anxiety, depression, and pain. An increase in the amygdala and hippocampus volume in patients with MS can be a manifestationof their increased functional activity and explain the mechanism of the close relationship between the clinical characteristics of pain, anxiety, and depression that we demonstrated. This was confirmed by the established difference in hippocampal volumes between groups of MS patients with different levels of anxiety and depression (p<0.05). MS patients with anxiety had larger hippocampal volumes than MS patients with subclinical anxiety, who, in turn, had larger hippocampal volume than MS patients without anxiety (p<0,05). Also, a difference in the volumes of the hippocampus was established in MS patients with depression and subclinical depression compared to MS patients without depression and healthy people (p<0,05). The average amygdala size was significantly larger among MS patients for whom pain is the syndrome that bothers them the most, compared to patients who consider other syndromes as the main complaint and healthy individuals (p<0.001). Screening assessment of amygdala volume during MRI can be an effective tool for identifying a group of patients for whom pain is the syndrome that bothers them the most and, accordingly, requires more detailed diagnosis and treatment.

The intensity of pain characteristics manifestation depends on the level of neurodegenerative-atrophic changes in the brain of patients with MS. An increase in average pain intensity per month was associated with a smaller volume of changed brain white matter (r=-0.545, p=0.036) and a larger volume of brain subcortical grey matter (r=0.576, p=0.025). A higher level of manifestation of the neuropathic component of pain was associated with a larger volume of the white matter of the brain (r=0.532, p=0.041). MS patients with neuropathic pain and healthy individuals had larger volumes of subcortical grey matter than MS patients with nociceptive and indeterminate pain (p<0,05). Statistically significant relationships were established between the increase in the volumes of the right and left thalamus and the increase in the average intensity of the pain (r=0.567, p=0.028; r=0.570, p=0.027) and the neuropathic component of pain according to the SF-MPQ-2 (r= 0.566, p=0.028; r=0.543, p=0.036). High intensity of severest pain in a month was associated with larger volumes of structures such as the basal part of the forebrain (r=0.641, p=0.010), nucleus accumbens (r=0.573, p=0.025) and amygdala (r=0.549, p=0.034). An increase in the volume of the basal part of the forebrain was also associated with a more intense level of manifestation of pain characteristics according to the SF-MPQ-2 (r=0.611, p=0.016), in particular, intermittent (r=0.574, p=0.025) and neuropathic (r=0.593, p=0.020) components. Thus, the formation of pain characteristics is a complex mechanism in which the subcortical structures of the grey matter of the brain and their connections with different areas of the brain (white matter) play an essential role. Degenerative-atrophic processes in these structures are associated with a decrease in the intensity of pain characteristics and pain prioritization.

When analyzing potential markers that could objectify the quality of life, we found that asymmetry between the right and left thalamusin the direction of left thalamus volume decrease in relation to the right, had a pronounced relationship with a decrease in the physical quality of life (r=-0.679, p=0.003), namely its component as physical functioning (r=-0.697, p=0.010). Physical functioning was also related to the volume of the thalamus (r=0.509, p=0.037).

In order to improve diagnostic and prognostic capabilities, we developed a prognostic model of neuropathic pain in MS patients. It helps to assess the risk of neuropathic pain and demonstrates risk factors, the correction of which can prevent the occurrence of this type of pain in MS patients. We developed the Multiple Sclerosis Neuropathic Pain Questionnaire (MSNP), which allows the detection of neuropathic pain in MS patients without significant additional time. The sensitivity of the questionnaire is 94.1%, and the specificity is 81.6%. Thus, the overall accuracy of the questionnaire is 83.7%. It is convenient and can be recommended for use in clinical practice.

ЕЦП