КЛІНІЧНІ ТА ІМУНОЛОГІЧНІ ПРОЯВИ МНОЖИННОГО ЛІКАРСЬКО-СТІЙКОГО ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ У ДІТЕЙ І ПІДЛІТКІВ З КОНТАКТУ: ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА

АНОТАЦІЯ

Сахелашвілі-Біль О.І. Клініко-імунологічні особливості множинного лікарсько-стійкого туберкульозу легень у дітей з контакту: лікування і профілактика

Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація подається на здобуття ступеня доктора філософії. Галузь знань 22 «Охорона здоров’я» Спеціальність 222 «Медицина» – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення науково-практичного завдання фтизіатрії – підвищення ефективності лікування і профілактики туберкульозу (ТБ) легень у дітей і підлітків, хворих на множинний лікарсько-стійкий туберкульоз легень (МЛС/РИФ-ТБЛ) на підставі вивчення епідеміологічних, клініко-імунологічних, мікробіологічних його особливостей та застосування як у комплексній терапії, так і в якості неспецифічної імунопрофілактики імуномодулятора BIVEL (умовно названий BI-V). Для досягнення сформульованої мети і розв’язування поставлених завдань було сформовано чотири фрагмента дисертації.

Поставлені задачі вирішувалися за допомогою мікробіологічних методів дослідження, ретроспективного аналізу клінічних, рентгенологічних, загально лабораторних, імунологічних, інструментальних методів дослідження та визначення у хворих ефективності комплексної антимікобактеріальної терапії (АМБТ) з бедаквіліном (Bdq) і деламанідом (Dlm) та імуномодулятором BІ-V, а також імуномодулятора BІ-V в якості неспецифічної імунопрофілактики ТБ легень.

З метою дослідження епідеміологічної ситуації з ТБ серед дітей та підлітків проводили ретроспективний аналіз медичної документацій за останні 16 років (2007-2023 рр.), а також результати власних спостережень по Львівській області за 2013-2022 рр. в осередках чутливого туберкульозу (ОЧ-ТБ) і множинної лікарсько-стійкої туберкульозної інфекції (ОМЛС-ТБІ).

Було відібрано 291 дитину/підліток різного віку, хворих на бактеріальну форму ТБ. Всі діти і підлітки основної групи (145 осіб) були із осередків МЛС-ТБІ. Діти і підлітки основної групи виділяли резистентні штами МБТ: до рифампіцину − всього 54 хворих (Риф-ТБ – 21 (38,9 %) дитина і 33 (61,1 %) підлітків, до ізоніазиду й рифампіцину і до інших антимікобактеріальних препаратів (АМБП) І та ІІ ряду (МЛС-ТБЛ і пре-ШЛС-ТБ −49 осіб, відповідно – 14 (23,8 %) дітей і 35 (71,4 %) підлітків; з ризиком мультирезистентного туберкульозу (з РМР-ТБ всього 42 хворих ) – 32 (76,2 %) дитини і 10 (23,8 %) підлітків. Всі вони були об'єднані в основну групу. Джерелом інфекції став 51дорослий, хворий на множинний лікарсько-стійкий туберкульоз легень (МЛС-ТБЛ).

До контрольної групи були віднесені діти/підлітки, хворі на ТБ легень, які виділяли МБТ чутливі до АМБП і були із осередків чутливої туберкульозної інфекції (Ч-ТБІ). Такий ТБ у подальшому будемо називати чутливим туберкульозом легень (Ч-ТБЛ). Ця група була представлена 146 дітьми/підлітками. У контрольній групі джерелом інфекції став 51 дорослий, хворий  чутливий туберкульоз легень (Ч-ТБЛ).

Комплексне імунологічне дослідження проведено у 53 хворих. Фагоцитарну ланку захисту оцінювали за показниками фагоцитарної активності нейтрофілів (фагоцитарного числа та фагоцитарного індексу). Дослідження особливостей Т-клітинного імунітету у хворих на ТБ проводили на підставі вивчення популяційного і субпопуляційного складу лімфоцитів крові.

Стан В-системи імунітету вивчали за показниками CD19+, функцію В-клітин оцінювали за рівнями сироваткових імуноглобулінів (Ig) класів A, M, G, а також визначали рівень інтерлекінів IL-6, IL-10 і TNF-α в сироватці крові.

З метою вивчення ефективності нових схем лікування із застосуванням у комплексній терапії Bdq і Dlm у дітей/підлітків, хворих на МЛС/РИФ-ТБЛ з контакту, пацієнти були поділені на дві групи. Контрольна група ‒ 27 дітей/підлітків, хворих на МЛС-/РИФ-ТБЛ, які отримували індивідуалізовону схему АМБТ без Bdq і Dlm; основна група ‒ 40 дітей/підлітків отримувалиіндивідуалізовону АМБТ з Bdq і Dlm.

Ефективність неспецифічного імуномодулятора BI-V в комплексній терапії визначали у 58 пацієнтів з вперше діагностованим МЛС/РИФ-ТБЛ. Всі пацієнти були розподілені на 2 групи: перша ‒ 20 хворих, що одержували комплексну АМБТ без BI-V Bdq і Dlm; друга ‒ 28 хворих, які отримували в комплексну АМБТ з Bdq+ Dlm і включенням BI-V.

Для вивчення ефективності неспецифічного імуномодулятора BI-V в якості імунопрофілактики ТБ у контактних дітей/підлітків з ОМЛС-ТБІ обстежено 120 контактних дітей/підлітків. Хворі були поділені на дві групи: перша група – 95 дітей/підлітків, які не отримувала ВІ-V; друга група - 25 інфікованих дітей/підлітків, які отримували ВІ-V.

Наші дослідження свідчать, що в осередках МЛС-ТБІ 23,8 % дітей хворіють у віці до одного року (23,8 %), а до 4 років − більше половини (59,6 %), в той же час, серед підлітків переважають особи у віці 17 років.

У дітей з контакту, порівняно з хворими підлітками, в 3,5 рази частіше констатували резистентність до комбінації до HRS, в 2,7 рази − до HR, в 1,8 рази − до HRE, і в 2,7 рази рідше − до HRESZ і в 1,6 рази − до HRES. У підлітків найчастіше резистентність констатовано до комбінації HRSE (66,1% ), HRESZ (13,6%), на відміну від джерела інфекції і дітей. При дослідженні профілю резистентності МБТ в осередках МЛС/РИФ-ТБІ було встановлено майже повний збіг характеру стійкості МБТ у дітей з джерелом інфекції. В осередках МЛС-ТБІ найчастіше джерелом МБТ був батько (59,8 % випадків ), майже в 3 рази рідше – мати (20,% випадків, р<0,01).

При МЛС/РИФ-ТБ майже у половини дітей (44,8 %) специфічний процес починався гостро у вигляді плевропневмонії або гострої респіраторної інфекції, проте безсимптомний спостерігали 2,4 рази рідше, ніж торпідний перебіг. У підлітків, хворих на МЛС-ТБ, у 2 рази частіше констатували торпідний перебіг, ніж гострий і 2,8 рази рідше – безсимптомний. У контактних дітей із ОМС-ТБІ в 3,5 рази частіше, ніж при Ч-ТБЛ, спостерігали ознаки прогресування специфічного процесу за рахунок лімфогенної і гематогенної дисемінації.

У дітей хворих на МЛС/РИФ-ТБ органів дихання, поряд з класичними первинними формами ТБ (первинний туберкульозний комплекс – 14,9 % і ТБ внутрішньогрудних лімфатичних вузлів – 14,9 %), діагностували міліарний ТБ (11,9 %), ТБ легень і ЦНС (5,9 %), казеозну пневмонію (8,9 %) і фіброзно-кавернозний ТБЛ (4,5 %). При МЛС/РИФ-ТБЛ у підлітків вірогідно частіше діагностували інфільтративний ТБЛ (29,4 %) та дисемінований ТБЛ легень (35,9 %). При цьому, деструктивні зміні в 1,6 рази частіше спостерігали у підлітків, хворих на МЛС-ТБ, ніж у дітей, особливо, при множинному лікарсько-стійкому специфічному процесі (70,5 % проти 43,3 %, р<0,05).

При МЛС/РИФ-ТБЛ, порівняно з Ч-ТБЛ, констатували зменшення в 1,2 рази у дітей та 1,3 рази у підлітків кількості фагоцитоз-активних нейтрофілів (р_1, р₂<0,05), зниження у 1,3 рази у обох вікових групах їх поглинальної здатності (р_1, р₂<0,01), зменшення у 1,2 та у 1,3 рази, відповідно, вмісту неферментативних катіонних лізосомальних білків гранулоцитів (р_1, р₂<0,05) та посилення в 1,2 рази загальної окисно-відновної активності нейтрофілів (р_1, р₂<0,01).

Порушення в системі спеціалізованого клітинного захисту значно глибші у дітей та підлітків, хворих на МЛС/РИФ-ТБЛ, ніж у осіб з Ч-ТБЛ. Достовірну різницю між основною та контрольною групами встановлено з боку показників: СD3+СD4+, СD3+СD8+, СD3+СD4+/СD3+СD8+, СD3+СD56+. При МЛС/РИФ-ТБЛ у пацієнтів обох вікових категорій, у порівнянні з контролем, зростала в 1,3 рази у дітей та 1,2 рази у підлітків чисельність популяції Т-супресорів, зменшувалася в 1,2 рази кількість Т-хелперів, р<0,05; знижувався в 1,7 та 1,4 рази, відповідно, показник імунорегуляторного індексу. У підлітковій віковій групі порушення міжклітинної кооперації було більш вираженим й характеризувалося вірогідним зменшення, відносно донорів або контрольної групи Т-лімфоцитарних спектрів, зростанням чисельності некомітованих Т-хелперів, р<0,05. У дітей дезрегуляторні процеси слабші, ніж у підлітків і пов'язані зі зменшенням чисельності пулів.

Гуморальна імунна відповідь при специфічному процесі у контактних дітей, хворих на Ч-ТБЛ та МЛС/РИФ-ТБЛ, перебігала на ґрунті нормальних показників В-лімфоцитів СD19+, у підлітків ‒ на тлі їх збільшення у контролі в 1,4 рази та 1,7 разів у основній групі, відносно здорових, р₁, р₂<0,05. Активність процесів антитілотворення ІgА, ІgM, ІgG та утворення ЦІК при МЛС/РИФ-ТБЛ в 1,2 рази більша, ніж при Ч-ТБЛ.

У контактних дітей/підлітків, хворих на Ч-ТБЛ та МЛС/РИФ-ТБЛ, констатували вірогідне зростання в крові прозапальних інтерлейкінів: TNF-α,
IL-6, показники протизапального IL-10 відповідали величинам норми. У дітей контрольної та основної групи, відносно здорових, TNF-α зростав у 2,5 та у 3,0 рази, у 6,6 та у 7,9 рази, у підлітків ‒ у 19,5 та у 24,1 разів, р₁,р₂<0,001; IL-6 – у 14,6 і 17,2 рази, відповідно, р₁, р₂<0,001. Продукція та вивільнення прозапальних цитокінів TNF-α, IL-6 та зміщення рівноваги у бік прозапальних медіаторів більш виражені у підлітків, ніж у дітей. Вміст у крові TNF-α у підлітків контрольної та основної груп у 7,8 та 8,0 разів вищі, ніж у дітей.

Протягом перших двох місяців лікування Bdq і Dlm констатовано знебацилення в усіх дітей. Проте припинення бактеріовиділення в усіх підлітків досягнуто на 3-ому місяці АМБТ. За 9 місяців АМБТ констатована значна позитивна рентгенологічна динаміка у 23 (92,0 %) дітей і у 12 (80,0 %) підлітків. Після 9-ти місяців лікування ще залишались зміни в легенях у 2 (8,0 %) дітей і у 3 (20,0 %) підлітків. Проте, при завершенні курсу лікування як у дітей, так і у підлітків, рентгенологічно констатовано розсмоктування інфільтрації, ущільнення вогнищ, формування фіброзу в легенях. Когортний аналіз ефективності лікування свідчить. що «вилікування» констатовано у 21 (84,0 %) дитини і у 11 (66,7 %) підлітків. Лікування розцінювалося як «завершене» у 2 рази частіше у підлітків, ніж у дітей. При цьому здебільшого у дітей (84,0 %) і підлітків (73,3 %) лікування завершилось формуванням малих залишкових змін, проте великі залишкові зміни в 1,7 рази частіше спостерігали у підлітків.

 Встановлено, що у хворих, яким було призначено АМБТ, поєднану з BI-V, знебацилення досягнуто упродовж перших двох місяців. Разом з тим, у пацієнтів, які отримували лише АМБТ з Bdq і Dlm без BI-V, припинення бактеріовиділення відбувалося протягом трьох місяців. Найвищий показник знебацилення констатовано у хворих 2-ої групи, де до АМБТ був включений імуномодулятор BI-V, за перший місяць лікування знебацилення наступило  – у 85,7 % (24) із 28 осіб, тоді як цей показник у першій групі становив 60,0 % (12) із 20 хворих. За два місяці бактеріовиділення припинялося у 90,0 % (18 ‒ перша група ) і 100,0 % (28 ‒ друга група) хворих, відповідно.

Поєднання АМБТ з BI-V (друга група) істотно збільшує ефективність лікування хворих на МЛС-ТБЛ. Застосування BI-V на тлі індивідуалізованих режимів АМБТ в дітей і підлітків, хворих на МЛС/РИФ-ТБЛ, підвищувало ефективність лікування на (15,0 ± 0,7) %, сприяло зникненню симптомів інтоксикації, розсмоктуванню вогнищ інфільтрації та загоєнню порожнин розпаду у (95,0± 0,9 )%, усувало порушення в системі імунного захисту у (80,0± 5,7) %, що сприяло скороченню стаціонарного етапу лікування в середньому на (2,5 ± 0,5 міс) при збереженні високої терапевтичної результативності («виліковано» ‒ 92,8 %) та формуванню у більшості (89,3 %) малих залишкових змін у легенях.

Алгоритм лікувальних заходів із застосуванням у комплексній схемі (АМБП + BІ-V) хворих на МЛС/РИФ-ТБЛ сприяв: прискоренню розсмоктування вогнищевих і інфільтративних змін в легенях на (2,2 ± 0,2) міс; загоєнню порожнин розпаду в легенях – раніше на (1,5±0,2) міс; підвищенню ефективності лікування на (34,3±0,6) % при збереженні високої терапевтичної результативності («виліковано» ‒ 89,3 %) та формуванню у більшості (89,3 %) малих залишкових змін у легенях.

Алгоритм профілактичних заходів з призначенням контактним дітям з  осередків множинної лікарсько-стійкої туберкульозної інфекції BI-V в якості імунопрофілактики, на тлі покращення стану імунологічної реактивності організму, зменшив частоту: ГРВІ з 63,0 % до 20,0% випадків; бронхо-легеневих захворювань з 45,0 % до 20,0 % випадків; сприяв зниженню захворюванності на різні форми первинного ТБ легень в 3 рази у дітей/підлітків.

ЕЦП: https://drive.google.com/file/d/1tVtVdYQRmRVcOGhI5Dr6p4o31uLtsqCo/view?usp=sharing