Удосконалення профілактики гестаційних ускладнень у жінок з ідіопатичною артеріальною гіпотензією/Improvement of prevention of gestational complications in women with idiopathic arterial hypotension

АНОТАЦІЯ

Попович О. І.  Удосконалення профілактики гестаційних ускладнень у жінок з ідіопатичною артеріальною гіпотензією. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття  наукового ступеня доктора філософії в галузі знань 22 Охорона здоров’я за спеціальністю 222 Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.

 Дисертаційна робота присвячена зниженню частоти гестаційних ускладнень у жінок з ідіопатичною артеріальною гіпотензією  (ІАГ) шляхом встановлення особливостей патогенезу та удосконалення діагностики ускладнень, розробки патогенетично обґрунтованого алгоритму лікувально-профілактичних заходів.

 Для вирішення поставленої мети були визначені наступні завдання: провести ретроспективний аналіз впливу ІАГ на перебіг вагітності та результат пологів в умовах реальної клінічної практики; дати оцінку циркадного профілю систолічного артеріального тиску (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) у вагітних з ІАГ; визначити стан ендотеліальної функції судин за вмістом оксиду азоту (NO) та пероксинітриту, а також вазорегуляторні властивості ендотелію за кореляційними залежностями між NO та сірководнем (H2S); встановити  особливості формування біологічної готовності материнського організму (БГМО) до пологів на основі визначення рівня естрадіолу (Е2) та вивчення  кровоплину у дрібних артеріях шийки матки (ДАШМ); вивчити особливості перебігу пологів та стан гемостазу у роділь з ІАГ; розробити, впровадити й оцінити ефективність патогенетично обґрунтованої схеми профілактично-лікувальних заходів у проведенні допологової підготовки та ведення пологів у жінок з ІАГ.

Відповідно до дизайну дослідження для досягнення мети і вирішення поставлених завдань робота виконувалась у три етапи. На І етапі були встановлені фактори ризику акушерських та перинатальних ускладнень на підставі ретроспективного аналізу медичної документації 172 жінок з ІАГ, яких було розподілено на 2 групи:  до 1-Р групи увійшло 129 роділь із ІАГ,  у яких діагностували аномалії пологової діяльності (АПД);  до 2-Р групи  увійшло 43 жінки із ІАГ без ускладнень в пологах. На ІІ етапі проведено проспективне дослідження із залученням 128 жінок в терміні 39-41 тиж вагітності, які були розподілені на дві клінічні групи. До основної групи були віднесені 98 жінок з ІАГ, до контрольної групи – 30 умовно здорових жінок із нормальним АТ. На ІІІ етапі проведено обґрунтування, впровадження й оцінку ефективності діагностичних і профілактично-лікувальних заходів у жінок з ІАГ на перебіг гестаційного процесу. Група порівняння була використана із І етапу досліджень.

Ведення жінок досліджуваної когорти здійснювалось відповідно наказу МОЗ України №417 від 15.07.2011 року «Про організацію амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні».; наказу МОЗ України від 26.01.2022 № 170  «Фізіологічні пологи». Поряд із цим діагностичні заходи на ІІ етапі передбачали дослідження біохімічних показників (суми нітритів та нітратів, пероксинітриту, H2S), експрес-метод візуальної оцінки агрегації тромбоцитів, кількісне визначення розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК); гормональне дослідження (визначення вмісту Е2), проведення ТЕГ, визначення кровоплину в ДАШМ та розмірів крайового синусу плаценти. Ведення вагітних і роділь контрольної групи та групи порівняння здійснювалось в умовах реальної клінічної практики,  основної групи – згідно удосконаленого  лікувально-профілактичного алгоритму. Розроблена схема патогенетично обґрунтованої коригуючої терапії - за наявності «незрілої» та «недостатньо зрілої» шийки матки в терміні 39 тиж вагітності проведення допологової підготовки вагінальними таблетками синтетичного аналогу естрадіолу – проместрину по 1 капсулі (10 мг), попередньо зволоженій, глибоко в піхву впродовж 7-10 днів; в латентній фазі першого періоду пологів корекція гемодинамічних розладів із застосуванням супозиторіїв 10 мг гіосцину бутилброміду по 1 свічці ректально  кожної години тричі; та проведення профілактики кровотечі  роділлям з ІАГ у яких, за даними ТЕГ, було виявлено ознаки  гіперфібринолізу, в пізню потужну фазу пологів (в середньому, за 10-15 хв до народження плода) із застосуванням транексамової кислоти  у кількості 1,0 г в/в (болюсно).

Доведено, що наявність  ІАГ у вагітних значно підвищує ризик ускладнень гестаційного процесу.

За результатами ретроспективного дослідження уточнені фактори ризику виникнення АПД при ІАГ: тривалість вагітності >41 тиж - ВШ 6,043 (95% ДІ 4,432 -7,546); плацентарна недостатність - ВШ=4,581 (95% ДІ 2,564  - 6,111); СЗРП - ВШ= 4,696 (95% ДІ 2,743 -5,454); дистрес плода під час вагітності - ВШ=3,696 (95% ДІ 1,543 – 5,654); загроза викидня - ВШ= 1,833 (95% ДІ 0,871 – 2,987); загроза передчасних пологів - ВШ=1,802 (95% ДІ 0,965- 2,654); передчасні пологи - ВШ= 3,043 (95% ДІ 1,986 – 5,432); хибні пологи - ВШ=2,667 (95% ДІ 0,931 – 3,385); удавані перейми - ВШ=3,000 (95% ДІ 1,231 – 4,985).

Діагноз ІАГ встановлювався сумісно з терапевтом. Враховували скарги вагітної (задишку, відчуття серцебиття, нудоту, загальну слабість, млявість, апатію, важкість у нижніх кінцівках, погану переносимість спеки і холоду) – скарги поліморфні та численні; дані вимірювання САТ менше 100 мм рт.ст. і  ДАТ менше 60 мм рт.ст. та результати добового моніторингу АТ (ДМАТ).

При проведенні ДМАТ виявлено, що параметри середнього АТ у вагітних з ІАГ, встановлені при використанні цього методу, не завжди відповідали передбачуваному рівню, середньодобові показники були достовірно більш низькими. Аналіз індивідуальних циркадних профілів АТ показав, що більша частина вагітних з ІАГ (78,6 %) за діастолічним АТ є hyper  – dipper, що негативно характеризує ступінь нічного зниження кров'яного тиску в даного контингенту обстежених. Тривало існуюча нічна гіпотензія призводить до гіпоперфузії життєво важливих органів, сприяє зриву компенсаторних механізмів, які спрямовані на забезпечення гемодинаміки в умовах формування додаткового кола кровообігу.

Дослідження рівня нітритів та нітратів - стабільних метаболітів NO, підтвердили визнаний факт гіпероксидазотемії при ІАГ - 4,67±0,32 мкмоль/г  в порівняні з групою контролю – 3,12±0,36 мкмоль/л (p<0,05), пов'язаної з перевагою парасимпатичного впливу і стимуляцією синтезу NO ацетилхоліном. Встановлено нові ланки патогенезу розвитку ендотеліальної дисфункції у вагітних з ІАГ внаслідок переважаючого дилятуючого впливу високого рівня оксиду азоту (NO) та компонентів, що входять у каскад його перетворень. За надлишку NO в клітині останній окислюється, перетворюючись в пероксинітрит, дуже активний окисний радикал, який не є вазодилятатором і володіє потужною пошкоджуючою дією на ендотелій. За результатами нашого дослідження рівень пероксинітриту у вагітних з ІАГ був вищим у 2,4 рази, ніж  у вагітних з нормотензією. Наявність ендотеліальної дисфункції сприяла виникненню порушень матково-плацентарного кровообігу І-А ступеню у  28,0% вагітних з ІАГ.

Доповнено наукові дані про зміни вазорегулюючих властивостей ендотелію при ІАГ, які полягають у наявності сильного негативного корелятивного зв'язку між сумою нітратів та нітритів та сірководню (H2S) (r = -0,72), в сторону посилення судинозвужуючих ефектів і підвищення судинного тонусу останнього за наявності ішемії.   

Показано роль порушень гемоциркуляції шийки матки у недостатній її перебудові  перед пологами в терміні 39 тиж вагітності: ІР ДАШМ був достовірно вищим у пацієнток основної групи в порівняні з групою контролю: 0,66±0,05 та 0,47±0,04 відповідно (p<0,001). Клінічно це проявлялось наявністю «незрілої» та «недостатньо зрілої» шийки матки у 71,4% вагітних з ІАГ. Доведено, що достовірно нижчий рівень Е2 напередодні пологів у вагітних основної групи - 40,12±4,43пмоль/л  в порівнянні з групою контролю - 62,07±5,34 пмоль/л (p<0,001) має важливе значення у порушенні формування БГМО до пологів.

Показано, що у роділь з ІАГ  відмічалось  достовірне зростання тривалості латентної фази І періоду пологів, достовірно подовжувався ІІ період пологів та зростала загальна тривалість пологів. Розродження шляхом операції кесаревого розтину застосовувалось у 9,3% випадків з приводу АПД, які не піддавались медикаментозній корекції; та у 14,7% з приводу дистресу плода в пологах. Ранній неонатальний період у 13,1% випадків ускладнився народженням малюків із клінічними ознаками асфіксії різного ступеня важкості, пологовий травматизм плода (наявність кефалогематоми) мав місце у 1,5% випадків.

Проведена оцінка взаємозв'язку характеру пологової діяльності у роділь з ІАГ в латентну фазу пологів з інтенсивністю кровопостачання матово-плацентарного контуру, яка полягала у вивченні стану матково-плацентарного кровоплину та особливостей надходження материнської крові у крайовий синус плаценти. Виявлено, що в основній  групі спостереження показники судинної резистентності в МА перевищували нормативні на 15-25%, а утруднений венозний відтік сприяв збільшенню розмірів крайового синуса. Як наслідок, сповільнений артеріальний приплив крові потребував більш тривалого часу для відновлення кровопостачання матково-плацентарного контуру, що клінічно проявлялось подовженням періоду «діастоли» матки. Зниження амплітуди перейм у ЛФППП виникало за рахунок  елементів порушення координації скорочень матки внаслідок тонічного напруження нижнього сегменту через переважаючий вплив парасимпатичної нервової системи.

Доведено, що наявність ІАГ значно підвищує ризик виникнення коагулопатичної кровотечі  в ранньому післяпологовому періоді (КРПП) внаслідок змін на етапі судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу, зумовлених підвищеною концентрацією NO - потужного інгібітора адгезії та агрегації тромбоцитів і, як наслідок, розвитком вторинного гіперфібринолізу. Результати аналізу функції тромбоцитів у вигляді пригнічення агрегаційної активності з аденозиндифосфатом (АДФ) вказують на виражене порушення функції тромбоцитів у роділь з ІАГ: агрегація з АДФ відбувалася, в середньому, на  26,7±4,30 с у роділь основної групи в порівнянні з групою контролю – на 17,7±2.30с (р<0,001). Дослідження фібринолітичної системи крові виявили у роділь з ІАГ підвищення рівня розчинних фібрин-мономерних комплеків (РФМК) як результат підвищеного споживання тромбіну за наявності порушеної функції тромбоцитів, що свідчить про формування у них захисного фібринолітичного механізму, який захищає від внутрішньосудинного тромбоутворення. Представлено діагностичну інформативність тромбоеластографії (ТЕГ)  -  методики інтегральної оцінки роботи системи гемостазу у діагностиці надмірного фібринолізу у роділь з ІАГ, оскільки показники скринінгової коагулограми вказували на тенденцію до гіпокаогуляційного стану, проте не виходили за межі норми та  не давали цілісної картини оцінки гемостазу.

Розроблений і впроваджений алгоритм надання медичної допомоги   із застосуванням преіндукції пологів, корекції гемодинамічних розладів у ЛФППП та проведенні профілактики КРПП  у роділь основної групи сприяв вкороченню латентної фази І періоду пологів, в середньому, на 2,0±0,4год у першороділь та 1,6±0,3год у повторнороділь; забезпечив задовільний прогрес пологів у 85,4% роділь, що призвело до зниження частоти кесаревого розтину у 1,8 рази; зменшення перинатальної захворюваності на 8,5%; зниження частоти післяпологових кровотеч на 7,3%.

Ключові слова:вагітність, пологи, ідіопатична артеріальна гіпотензія, фактори ризику, плацентарна дисфункція, шийка матки, скоротлива активність матки, доплерометрія, гемостаз, плацента, післяпологові ускладнення, профілактика.

ЕЦП: https://drive.google.com/file/d/1I3ijcnhHS1y7GPa4SsV18L5Ft48CZDkJ/view?usp=drive_link