УРАЖЕННЯ КІСТОК У ХВОРИХ НА ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ: ЧАСТОТА ТА ХАРАКТЕР; ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ ТА КЛІНІЧНИХ ПРОЯВІВ ПОРУШЕННЯ МІНЕРАЛЬНОЇ ЩІЛЬНОСТИ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ; ЇХ ДІАГНОСТИЧНА ЦІННІСТЬ; ПРОГНОЗ ЙМОВІРНОСТИ ПОРУШЕННЯ СТРУКТУРИ КІСТОК

АНОТАЦІЯ

Дробінська Н. В. Ураження кісток у хворих на цироз печінки: частота та характер; особливості патогенезу та клінічних проявів порушення мінеральної щільности кісткової тканини; їх діагностична цінність; прогноз ймовірности порушення структури кісток. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.

Цироз печінки (ЦП) – досить поширена недуга у світі, а остеопенія й остеопороз, які є проявом порушення мінеральної щільности кісткової тканини (МЩКТ), що часто трапляється серед хворих на ЦП, підвищуючи ламкість кісток, призводять до втрати працездатности, погіршення якости і вкорочення тривалости життя. Для діагностики порушення структури кісток застосовують як інструментальні, так і лабораторні методи дослідження. Проте висока вартість, наявність рентгенівського опромінення і недостатня доступність методів спонукає до пошуку нових загальнодоступних, простих і дешевших методів скринінгу й діагностики ураження кісток, що їх могли б рутинно використовувати клініцисти не тільки для комплексної оцінки стану печінки, але й, завдяки поширеності, – для прогнозування ймовірности наявности або відсутности порушення МЩКТ, в тому числі остеопенії й остеопорозу. З цією метою могли б бути застосовані зміни деяких лабораторних показників крови, лабораторні синдроми, їх констеляції, клінічні прояви, оцінка ризику переломів, що уможливило б  максимально правильно обирати тактику курації хворого на ЦП з урахуванням стану його кісток на будь-якій ланці надання медичної допомоги.

Мета дослідження – удосконалити діагностику й визначити прогноз імовірности порушення структури кісток на основі: встановлення частоти й характеру порушення структури кісток; вивчення особливостей патогенезу та клінічних проявів порушення МЩКТ; з’ясування їх діагностичної цінности; оцінки ризику виникнення переломів та його діагностичної цінности; визначення посттестової ймовірности порушення структури кісток загалом та остеопенії й остеопорозу зокрема.

Завдання дослідження передбачали: визначення частоти й характеру ураження кісток у хворих на ЦП; дослідження особливостей патогенезу та клінічних  проявів порушення структури кісток у хворих на ЦП; з’ясування діагностичної цінности виявлених патогенетичних і клінічних маркерів ураження кісток у хворих на ЦП; вивчення особливостей ризику переломів і з’ясування його діагностичної цінности для оцінки порушення структури кісток; прогнозування ймовірности порушення структури кісток загалом та остеопенії й остеопорозу зокрема у хворих на ЦП.

Об’єкт дослідження – ураження кісток у хворих на ЦП. Предмет дослідження – МЩКТ, зміни показників кальцієво-фосфорного обміну та кісткового метаболізму, зміни показників еритрограми та їх констеляції, зміни лабораторних показників крови, що утворюють лабораторні синдроми та їх констеляції, клінічні прояви ураження кісток, ризик переломів у хворих на ЦП.

Для досягнення мети проведено комплекс клінічно-лабораторних й інструментальних досліджень, що уможливило отримання інформації про стан хворих на ЦП та їх кісткову тканину. Після підписання добровільної згоди на участь у дослідженні, яке здійснювали із дотриманням Гельсінкської декларації прав людини та Конвенції Ради Європи про права людини і біомедицину, у рандомізований спосіб у дослідження залучено 90 хворих на ЦП (27 жінок і 63 чоловіків переважно (58,89 %) середнього віку), які лікувались у Львівському обласному гепатологічному центрі на базі Комунального некомерційного підприємства Львівської обласної ради «Львівська обласна клінічна лікарня» у період між 2016 і 2020 роками.

У результаті дослідження частоти й характеру ураження кісток з’ясовано, що порушення МЩКТ та його прояви достовірно частіше траплялися серед хворих на ЦП (р < 0,010), ніж серед практично здорових осіб. Поширеність порушення МЩКТ серед хворих на ЦП становила 80,00 %, із яких 51,11 % виявлялися остеопенією, а 28,89 % – остеопорозом.

Під час вивчення особливостей кальцієво-фосфорного обміну та кісткового метаболізму у хворих на ЦП достовірні відмінності виявлено лише між частотою випадків збільшення (↑) вмісту лужної фосфатази (ЛФ) у крові хворих на ЦП із остеопенією і остеопорозом (р = 0,002) та нормою МЩКТ (р = 0,049). З’ясовано, що порушення МЩКТ загалом має істотний прямий стохастичний зв’язок із дефіцитом вітаміну D, зменшенням (↓) остеокальцину й ↑ N-термінального пропептиду проколагену І типу в сироватці крови, лише остеопенія – зі ↓ фосфору, лише остеопороз – зі ↑ ЛФ в крові. Натомість істотний обернений стохастичний зв’язок  зафіксовано між недостатністю вітаміну D і кожним із проявів порушення структури кісток.

Констатовано, що серед змін окремих показників еритрограми достовірно відрізняється лише частота ↓ середнього об’єму еритроцитів (Mean Corpuscular Volume – MCV) у хворих із остеопенією й остеопорозом (р = 0,017). Істотний прямий стохастичний зв’язок зафіксовано між остеопорозом і ↓ еритроцитів (Red Blood Cells – RBC), ↓ гемоглобіну (Hemoglobin – HGB), ↓ гематокриту (Hematocrit – HCT), ↓ середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті (Mean Cell Hemoglobin –  MCH) та ↑ стандартного відхилення еритроцитів у фемтолітрах (Red Cell Distribution Width Standard Deviation in Femtoliters – RDWS), а обернений – між порушенням МЩКТ загалом і ↑ середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration – МСНС).

Виявлено, що серед констеляцій змін показників еритрограми достовірно відмінною була частота випадків констеляції «↓ RBC + ↑ RDWS» у хворих із остеопорозом і нормою МЩКТ  (р = 0,045), констеляція «↓ MCV + ↑ RDWS» у хворих із остеопенією й остеопорозом (р = 0,001), констеляція «↓ RBC + ↓ MCV + ↑ RDWS» у хворих із остеопорозом і нормою МЩКТ (р = 0,029) та з остеопенією й остеопорозом (р = 0,004), і констеляція «↓ RBC + ↓ MCV + ↓ MCH + ↑ RDWS» у хворих із остеопенією й остеопорозом (р = 0,019). Крім цього, в разі поєднання трьох останніх констеляцій зі ↓ HGB і/або ↓ HCT і/або ↑ ширини розподілу еритроцитів у відсотках (Red Cell Distribution Width in Percent – RDWC) значення статистичної достовірности не змінювалися. Усі перелічені констеляції мали істотний прямий стохастичний зв’язок із остеопорозом.

Серед лабораторних синдромів у хворих на ЦП достовірно відрізнялася (р = 0,045) частота випадків цитолізного синдрому у осіб із остеопенією та остеопорозом. Із-поміж лабораторних синдромів лише цитолізний і холестазний синдроми мали істотний прямий стохастичний зв’язок із остеопорозом. Серед лабораторних показників, які вказують на лабораторні синдроми, достовірно відмінною була частота ↑ аспартатамінотрансферази у хворих із остеопенією й остеопорозом (р = 0,024), ↑ γ-глобулінів у хворих із остеопенією й остеопорозом (р = 0,021), ↑ ЛФ у хворих із остеопорозом і нормальною МЩКТ (р = 0,049) та у хворих із остеопенією й остеопорозом (р = 0,003), ↓ ліпопротеїдів високої щільности (ЛПВЩ) у хворих із порушенням МЩКТ, в тому числі його проявами, та нормою МЩКТ (р <0,001). Істотний прямий стохастичний зв’язок із порушенням структури кісток мали ↑ тимолової проби і ↓ ЛПВЩ,  лише з остеопенією – ↑ холестеролу в крові, лише з остеопорозом – ↑ аспартатамінотрасферази, ↑ γ-глобулінів, ↓ протромбінового індексу, ↑ ЛФ і ↓ калію. Істотний обернений стохастичний зв’язок спостерігався між ↑ креатиніну та кожним із проявів порушення структури кісток і між ↑ В‑ліпопротеїдів та порушенням МЩКТ загалом і остеопорозом зокрема.

З’ясовано, що серед констеляцій лабораторних синдромів достовірно відмінною була частота констеляції цитолізного синдрому зі синдромом гепатоцелюлярної недостатности (р = 0,007), констеляції цитолізного синдрому з холестазним (р = 0,021) і констеляції цитолізного, гепатоцелюлярної недостатности та холестазного синдромів (р = 0,011) у хворих із остеопенією й остеопорозом. Істотний прямий стохастичний зв’язок із порушенням МЩКТ загалом та його проявами мають констеляції лабораторних синдромів, які не містять синдрому портосистемного шунтування. Також з’ясовано, що достовірно відмінною була частота одночасної наявности п’яти різних лабораторних синдромів у хворих на ЦП із порушенням та нормою МЩКТ (р = 0,035), в тому числі у хворих із остеопорозом і нормою МЩКТ (р = 0,031), та трьох (р = 0,013) і двох різних лабораторних синдромів одночасно (р = 0,044) у хворих на ЦП із остеопенією й остеопорозом. Істотний прямий стохастичний зв’язок фіксували між остеопенією й наявністю двох лабораторних синдромів із шести та між остеопорозом і наявністю трьох і п’яти лабораторних синдромів одночасно із шести досліджуваних.

Аналіз клінічних проявів у нашому дослідженні виявив, що достовірно частіше траплялися попередні переломи у хворих на ЦП із порушенням МЩКТ (р = 0,034), в тому числі з остеопорозом (р = 0,002), порівняно з хворими з нормою МЩКТ й остеопенією (р = 0,019). Достовірні відмінності фіксували також між частотою випадків нормальної маси тіла у хворих на ЦП з порушенням структури кісток (р = 0,035), у тому числі з остеопорозом (р = 0,036), та нормальною щільністю кісток. Частота випадків надмірної маси тіла також достовірно відрізнялася у хворих на ЦП із порушенням МЩКТ, в тому числі з остеопорозом, та у хворих із нормою МЩКТ (р = 0,035 і 0,036 відповідно). Кожен із проявів порушення структури кісток мав істотний прямий стохастичний зв’язок із попередніми переломами та нормальною масою тіла хворого, а обернений – із надмірною масою тіла. Додатково зафіксовано істотний обернений зв’язок між остеопорозом і низьким зростом хворих на ЦП.

Виявлено патогенетичні та клінічні маркери ураження кісток у хворих на ЦП, серед яких діагностично цінними для порушення структури кісток загалом є високочутливе ↓ ЛПВЩ (чутливість 95,83 %; р < 0,001; коефіцієнт асоціації 0,92), високоспецифічна наявність попередніх переломів (специфічність 94,44 %; р = 0,034; коефіцієнт асоціації 0,78) і середньоспецифічна нормальна маса тіла (специфічність 72,22 %; р = 0,035; коефіцієнт асоціації 0,55). Для остеопенії діагностично цінним є високочутливе ↓ ЛПВЩ (чутливість 93,48 %; р < 0,001; коефіцієнт асоціації 0,87). Діагностично цінними маркерами остеопорозу є середньочутлива констеляція «↓ RBC + ↑ RDWS» (чутливість 83,33 %; р = 0,045; коефіцієнт асоціації 0,63), високоспецифічна констеляція «↓ RBC + ↓ MCV + ↑ RDWS», що може поєднуватися зі ↓ HGB і/або ↓ HCT і/або ↑ RDWC (специфічність 100,00 %; р = 0,029; коефіцієнт контингенції 0,38), середньочутливе ↑ ЛФ (чутливість 80,77 %; р = 0,049; коефіцієнт асоціації 0,62), високочутливе ↓ ЛПВЩ (чутливість 100,00 %; р < 0,001; коефіцієнт контингенції 0,61), високоспецифічний одночасний прояв п’яти досліджуваних лабораторних синдромів ЦП (специфічність 100,00 %; р = 0,031; коефіцієнт контингенції 0,36), високоспецифічна наявність попередніх переломів (специфічність 94,44 %; р = 0,002; коефіцієнт асоціації 0,89), середньоспецифічна нормальна маса тіла (специфічність 72,22 %; р = 0,036; коефіцієнт асоціації 0,61).

З'ясовано, що з наростанням тяжкости ураження кісток у хворих на ЦП підвищується ризик виникнення переломів, як найтяжчого прояву порушення структури кісток (р < 0,001). Низький ризик переломів найчастіше трапляється у хворих на ЦП без порушення структури кісток (р ≤ 0,005) і найімовірніше є характерним для МЩКТ в межах норми (коефіцієнт асоціації ‑0,74 – ‑0,90; коефіцієнт контингенції ‑0,38 – ‑0,49). Середній ризик переломів найчастіше характерний для хворих із остеопенією та є діагностично цінним середньочутливим маркером остеопенії (чутливість 80,43 %; р = 0,028; коефіцієнт асоціації 0,61). Високий ризик переломів найчастіше фіксується у хворих на цироз печінки з остеопорозом і є діагностично цінним високоспецифічним маркером остеопорозу (специфічність 94,44 %; р = 0,031; коефіцієнт асоціації 0,80).

Виокремлені нами маркери з урахуванням поширености порушення структури кісток серед хворих на ЦП дозволяють прогнозувати ймовірність ураження кісток у них. Наявність попередніх переломів найімовірніше вказуватиме на порушення МЩКТ загалом і остеопороз зокрема, а їх відсутність – на відсутність остеопорозу. Наявність нормальної маси тіла є ціннішою для прогнозування порушення структури кісток загалом і, за її відсутности, – відсутности остеопорозу. Якщо в еритрограмі хворого на ЦП не буде констеляції «↓ RBC + ↑ RDWS», то найімовірніше в нього не буде остеопорозу, а наявність констеляції «↓ RBC + ↓ MCV + ↑ RDWS» або її поєднання зі ↓ HGB, і/або ↓ HCT і/або ↑ RDWC, найімовірніше підтвердить остеопороз. Виявлення ↓ ЛПВЩ у хворого на ЦП вказуватиме на порушення МЩКТ загалом, а якщо маркер відсутній, то порушення структури кісток і остеопороз зокрема будуть відсутні. Якщо хворий на ЦП не матиме ↑ ЛФ у крові, то найімовірніше не матиме остеопорозу. Наявність п’яти лабораторних синдромів ЦП одночасно найімовірніше вказуватиме на остеопороз. Виявлення після застосування опитувальника FRAX® у хворого на ЦП низького ризику переломів відповідно до української моделі оцінки ризику переломів, найімовірніше виключить порушення МЩКТ і його прояви. Середній ризик переломів вказуватиме на остеопенію й потребу скерувати пацієнта на дообстеження стану кісток. Виявлення високого ризику переломів найімовірніше діагностує остеопороз і дозволить обґрунтовано призначити патогенетичне лікування.

Таким чином, з’ясована інформація про частоту й характер ураження кісток у хворих на ЦП, виявлені особливості патогенезу й клінічних проявів, виокремлені на їх основі діагностично цінні маркери ураження кісток і встановлення ризику переломів визначають прогноз ймовірности порушення МЩКТ загалом і остеопенії й остеопорозу зокрема та є необхідними для проводення комплексу діагностично-лікувальних заходів щодо порушення МЩКТ у хворих на ЦП і профілактики переломів кісток у них.

 

SUMMARY

 

Drobinska N. Bone disorders in patients with liver cirrhosis: attack rate and nature; peculiarities of pathogenesis and clinical manifestations of bone mineral density changes; their diagnostic value; prediction of the probability of bone structure disorders. – A qualifying scientific work on the rights of a manuscript.

Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy in the specialty 222 Medicine – Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2023.

Liver cirrhosis (LC) is a fairly common disease in the world, and osteopenia and osteoporosis, which are manifestations of lowered  bone mineral density (BMD), increasing bone fragility, leads to an increase in the number of people unable to work, deterioration in quality of life and shortening of life expectancy.

Both instrumental and laboratory methods are used for diagnosing bone structure disorders. However, due to their high cost, exposure to X-rays, and limited availability of methods, there is a need to find new, accessible, user-friendly, and cost-effective methods for screening and diagnosing bone lesions. Clinicians could routinely use these methods to assess not only the liver but also to predict the likelihood of the presence or absence of BMD disorders, such as osteopenia and osteoporosis. To this end, changes in certain laboratory blood parameters, laboratory syndromes, clinical manifestations, and fracture risk assessment could help choose the most appropriate management tactics for a patient with LC, considering the state of their bones at any level of medical care.

The aim of this study is to enhance diagnostics and ascertain the prognosis of bone structure disorders by: determining the frequency and characteristics of bone structure changes; clarifying the distinctive features of the pathogenesis and clinical manifestations of BMD disorders; ascertaining their diagnostic value; evaluating the risk of fractures and its diagnostic value; determining the post-test probability of bone structure disorders in general, and osteopenia and osteoporosis in particular.

The objectives of the study are: determine the frequency and nature of bone damage in patients with LC; identify the peculiarities of pathogenesis and clinical manifestations of bone structure disorders in patients with LC; establish the diagnostic value of the identified pathogenetic and clinical markers of bone damage in patients with LC; study the peculiarities of fracture risk and determine its diagnostic value for assessing bone structure disorders; predict the likelihood of bone structure disorders in general, and osteopenia and osteoporosis in particular, in patients with LC.

The objective of this study is to investigate bone damage in patients with LC. The subjects are changes in bone mineral density (BMD), calcium-phosphorus metabolism, and bone turnover, as well as changes in erythrogram parameters and their constellations, changes in laboratory blood parameters that form laboratory syndromes and their constellations. Clinical manifestations of bone damage and fracture risk in patients with LC will also be observed.

To achieve this objective, we conducted a series of clinical, laboratory, and instrumental studies to gather data on the condition of patients with LC and their bone tissue. After signing a voluntary consent to participate in the study, which was conducted in compliance with the Helsinki Declaration of Human Rights and the Council of Europe Convention on Human Rights and Biomedicine, 90 patients with LC were randomly enrolled in the study (27 women and 63 men, most of whom (58.89 %) were of middle age). All patients were treated at the Lviv Regional Hepatological Center (Municipal Non‑Profit Enterprise of Lviv Regional Council “Lviv Regional Clinical Hospital”) between 2016 and 2020. The diagnosis of LC was established on the basis of the current Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 271 of 13.06.2005 "On Approval of Protocols for the Provision of Medical Care in the Specialty of Gastroenterology" as amended by Orders No. 943 of 31.10.2013, No. 613 of 03.09.2014 and No. 638 of 10.09.2014, Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 1051 of 28.12.2009 "On Provision of Medical Care to Patients with Gastroenterological Disorders", clinical guidelines and recommendations based on the results of clinical examination, laboratory and instrumental studies, and in some cases, morphological examination with ultramicroscopy. Bone structure disorders, including osteopenia and osteoporosis, and normal BMD were diagnosed according to the World Health Organization recommendations based on the T-score obtained during ultrasound densitometry of the calcaneus.

It was found that bone structure disorders and their manifestations were significantly more common among patients with LC (p < 0.010) than among relatively healthy individuals, and the prevalence of BMD disorders among patients with LC was 80.00 %. Of these, 51.11 % were manifested by osteopenia, and 28.89 % by osteoporosis.

Studying the features of calcium-phosphorus metabolism and bone turnover in LC patients, significant differences were found only between the frequency of cases of increased (↑) alkaline phosphatase (ALP) content in the blood of LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.002) and the normal BMD (p = 0.049).

It was found that BMD disorders in general have a significant direct stochastic association with vitamin D deficiency, decreased (↓) osteocalcin and increased (↑) N‑terminal propeptide of type I procollagen content in the blood serum, only osteopenia – with ↓ phosphorus content, only osteoporosis – with ↑ ALP in the blood. Instead, a significant inverse stochastic association was found between vitamin D deficiency and each of the bone structure disorders.

Among the changes in individual erythrogram parameters, only ↓ mean corpuscular volume (MCV) in LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.017) is significantly different. A significant direct stochastic association was observed between osteoporosis and ↓ red blood cells (RBC), ↓ hemoglobin (HGB), ↓ hematocrit (HCT), ↓ mean cell hemoglobin (MCH), ↑ red cell distribution width standard deviation in femtoliters (RDWS), and an inverse association between BMD disorder in general and ↑ MCHC.

It was detected that among the constellations of changes in erythrogram parameters, the constellation "↓ RBC + ↑ RDWS" in LC patients with osteoporosis and normal BMD (p = 0.045), the constellation "↓ MCV + ↑ RDWS" in LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.001), the constellation "↓ RBC + ↓ MCV + ↑ RDWS " in LC patients with osteoporosis and normal BMD (p = 0.029) and in LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.004), and the constellation "↓ RBC + ↓ MCV + ↓ MCH + ↑ RDWS " in LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.019) were significantly different. In addition, it was found that in the case of a combination of the last three constellations with ↓ HGB and/or ↓ HCT and/or ↓ Red Cell Distribution Width in Percent (RDWC), the values of statistical significance did not change. All of these constellations had a significant direct stochastic association with osteoporosis.

It was discovered that among laboratory syndromes, the frequency of cytolytic syndrome in LC patients with osteopenia and osteoporosis showed a significant difference (p = 0.045). Of the laboratory syndromes, only cytolytic and cholestatic syndromes had a significant direct stochastic association with osteoporosis.

It was found that among the laboratory parameters indicating laboratory syndromes, the frequency of cases of ↑ aspartate aminotransferasae in LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.024), ↑ gamma globulins in LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.021), ↑ ALP in LC patients with osteoporosis and normal BMD (p = 0.049), and in LC patients with osteopenia and osteoporosis (p = 0.003), ↓ high-density lipoprotein (HDL) in LC patients with bone structure disorders, including its manifestations, and normal BMD (p < 0.001) was significantly different. ↓ thymol test (TT) and ↓ HDL had a significant direct stochastic association with bone structure disorders, ↑ cholesterol –  only with osteopenia, ↑ aspartate aminotransferasae in the blood, ↑ gamma globulins, ↓ prothrombin index, ↑ ALP, ↓ potassium – only with osteoporosis. A significant inverse stochastic association was observed between ↑ creatinine and each of the manifestations of bone structure disorders, and between ↑ lipoprotein B and BMD disorders in general and osteoporosis in particular.

It was discovered that among constellations of laboratory syndromes only the frequency of constellation of cytolytic with hepatocellular insufficiency syndrome (p = 0.007), constellation of cytolytic with cholestatic syndrome (p = 0.021), and constellation of cytolytic, hepatocellular insufficiency and cholestatic syndromes (p = 0.011) were statistically significantly different in LC patients with osteopenia and osteoporosis. A significant direct stochastic association was found between all manifestations of BMD disorder and constellations of laboratory syndromes, that do not include portosystemic shunting syndrome. The frequency of a constellation of five different laboratory syndromes in LC patients with bone structure disorders versus normal BMD was significantly different (p = 0.035), including LC patients with osteoporosis and normal BMD (p = 0.031). Similarly, the frequency of constellations of three different laboratory syndromes (p = 0.013) and two different laboratory syndromes (p = 0.044) was also significantly different in LC patients with osteopenia and osteoporosis. A direct stochastic association was found between osteopenia and the constellation of two laboratory syndromes out of six, as well as between osteoporosis and the constellations of three and five laboratory syndromes out of six examined.

In our study, we observed that previous fractures were significantly more common in LC patients with BMD disorders (p = 0.034), including osteoporosis (p = 0.002), compared to LC patients with normal BMD and osteopenia (p = 0.019). In addition, significant differences were observed in the incidence of normal body weight in LC patients with BMD disorders, including osteoporosis, and patients with normal BMD (p = 0.035 and 0.036, respectively). The incidence of overweight was also significantly different in patients with LC and impaired BMD, including osteoporosis, compared to patients with normal BMD (p = 0.035 and 0.036, respectively). Each manifestation of bone structure disorders had a significant direct stochastic association with previous fractures and normal body weight, and an inverse association with overweight. Additionally, a significant inverse association between osteoporosis and short stature in patients with LC was observed.

Based on the information obtained while studying the peculiarities of the pathogenesis and clinical manifestations of bone disorders in patients with LC, several markers that are diagnostically valuable were identified for the first time. Diagnostically valuable for BMD disorders in general are highly sensitive ↓ HDL (sensitivity is 95.83 %; р < 0.001; coefficient of association is 0.92), a highly specific presence of previous fractures (specificity is 94.44 %; р = 0.034; coefficient of association is 0.78) and a medium specific normal body weight (specificity is 72.22 %; р = 0.035; coefficient of association is 0.55). Diagnostically valuable for osteopenia are highly sensitive ↓ HDL (sensitivity is 93.48 %; р < 0.001; coefficient of association is 0.87). Osteoporosis diagnostically valuable markers in patients with LC are medium sensitive constellation "↓ RBC + ↑ RDWS" (sensitivity is 83.33 %; р = 0.045; coefficient of association is 0.63), highly specific constellation "↓ RBC + ↓ MCV + ↑ RDWS ", which can combined with ↓ HGB and/or ↓ HCT and/or ↓ RDWC (specificity is 100.00 %; р = 0.029; contingency coefficient is 0.38), medium sensitive ↑ ALP (sensitivity is 80.77 %; р = 0.049; coefficient of association is 0.62), highly sensitive ↓ HDL (sensitivity is 100.00 %; р < 0.001; contingency coefficient is 0.61), highly specific simultaneous manifestation of five different LC laboratory syndromes out of six (specificity is 100.00 %; р = 0.031; contingency coefficient is 0.36), highly specific presence of previous fractures (specificity is 94.44 %; р = 0.002; coefficient of association is 0.89) and medium specific normal body weight (specificity is 72.22 %; р = 0.036; coefficient of association is 0.61).

It has been observed that as bone structure disorders become more severe in patients with LC, the risk of fracture, being the most severe manifestation of bone damage, also increases (p < 0.001). A low risk of fractures most often occurs in LC patients without bone structure disorders (p ≤ 0.005) and is most likely characteristic of BMD within the normal range (coefficient of association 0.74–0.90). The average risk of fractures is most often characteristic of LC patients with osteopenia and is a diagnostically valuable medium sensitive marker of osteopenia (sensitivity is 80.43 %; p = 0.028; coefficient of association is 0.61). A high risk of fractures is most often recorded in LC patients with osteoporosis and is a diagnostically valuable highly specific marker of osteoporosis (specificity is 94.44 %; p = 0.031; coefficient of association is 0.80).

Our identification of markers of bone damage based on their prevalence (80.00 % for bone structure disorders in general, 51.11 % for osteopenia, and 28.89 % for osteoporosis in particular) in patients with LC enables the prediction of the likelihood of bone structure disorders. The presence of previous fractures is most likely to indicate BMD disorders in general and osteoporosis in particular, and their absence – the absence of osteoporosis. The presence of a normal body weight is more valuable for predicting bone structure disorders in general and, in its absence, the absence of osteoporosis. If the erythrogram of LC patient does not contain the constellation "↓ RBC + ↑ RDWS", then most likely he does not have osteoporosis, but the presence of the constellation "↓ RBC + ↓ MCV + ↑ RDWS" or its combination with ↓ HGB and/or ↓ HCT and/or ↑ RDWC, most likely to confirm osteoporosis. Detection of ↓ HDL in LC patient will indicate BMD disorders in general, and if the marker is absent, bone structure disorders and osteoporosis in particular will be absent. If LC patient does not have ↑ ALP in the blood, then most likely he will not have osteoporosis. The simultaneous presence of five LC laboratory syndromes most likely indicates osteoporosis. Detection of a low fractures risk in LC patient after using Ukrainian FRAX® model will most likely rule out BMD disorder and its manifestations. An intermediate fractures risk will indicate osteopenia and the need to refer the patient for further examination of the bone tissue condition. Detection of a high fractures risk in patient with LC is most likely a sign of osteoporosis and it allows reasonable prescribtion of pathogenetic treatment.

Thus, clarified information about the frequency and nature of bone damage in patients with LC, identified peculiarities of pathogenesis and clinical manifestations, highlighted diagnostically valuable markers of bone damage and established risk of fractures make it possible to predict the probability of BMD disorders in general, and osteopenia and osteoporosis in particular.  Using these markers is necessary for carrying out a complex of diagnostic and therapeutic measures for the lowered BMD in patients with LC and the prevention of bone fractures in them.

ЕЦП: https://drive.google.com/file/d/1kEZF5mCbNDjKbXgsAKhuGBdBvLToFip9/view?usp=sharing