Прогнозування і профілактика порушень фетоплацентарного комплексу у жінок із ризиком і загрозою передчасних пологів

АНОТАЦІЯ

   Лаба О.В. Прогнозування і профілактика порушень фетоплацентарного комплексу у жінок із ризиком і загрозою передчасних пологів. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

   Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань  Охорона здоров’я за спеціальністю 222 Медицина. – Львівський національниймедичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.

   У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання сучасного акушерства, яке полягає у зниженні частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок із ризиком і загрозою передчасних пологів та плацентарною дисфункцією шляхом розробки діагностично-лікувальних заходів на основі комплексного дослідження чинників ризику передчасних пологів, клініко-ехографічних, гормональних, мікробіологічних, морфологічних особливостей фетоплацентарного комплексу.

   Для досягнення мети були поставлені завдання провести ретроспективний аналіз менеджменту вагітних із ризиком і загрозоюпередчасних пологів в умовах реальної клінічної практики; вивчити стан мікробіоти піхви, ультрасонографічні, біохімічні, гормональні особливостіфетоплацентарного комплексу у вагітних із ризиком і загрозою передчаснихпологів; дослідити морфологічні особливості і стан рецепторного апаратуплаценти у жінок із передчасними пологами; обґрунтувати, розробити, впровадити й оцінити ефективність диференційованих профілактично-лікувальних заходів у жінок із чинниками ризику передчасних пологів.

   Відповідно дизайну дослідження для досягнення мети і вирішення поставлених завдань робота виконувалась у три етапи. Перший етап передбачав ретроспективний аналіз медичної документації у 300 жінок з передчасними пологами у 22-27; 28-33 і 34-36 тижні вагітності. На другому етапі проведенопроспективне дослідження із залученням 180 вагітних (основна когорта): контрольна – 30 умовно здорових вагітних; І група – 73 вагітних із загрозоюпередчасних пологів; ІІ група – 77 вагітних із чинниками ризику передчасних пологів. На третьому етапі проведено обґрунтування, удосконалення, впровадження й оцінка ефективності диференційованих діагностичних і профілактично-лікувальних заходів у жінок із ризиком передчасних пологів та плацентарної недостатності.

Ведення вагітних досліджуваної когорти здійснювалось відповідно наказу МОЗ України № 417 від 15.07.2011 р. «Про організацію амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні». Вагітні першої группа отримували загальноприйняті лікувальні заходи (токолітична терапія, профілактика РДС плода, симптоматична терапія). Пацієнтки із чинниками ризику передчасних пологів включались у дослідження на етапі планування вагітності (ІІ-А підгрупа, 39 жінок) або з першого триместру вагітності (ІІ-В підгрупа, 38 вагітних). Ведення вагітних ІІ-В підгрупи здійснювалось в умовах реальної клінічної практики, ІІ-А підгрупи – згідно удосконаленого діагностичного і лікувально-профілактичного алгоритму. Діагностичні заходи на прегравідарному етапі передбачали дослідження стану мікробіоти піхви; діагностику інфікування збудниками, що передаються статевим шляхом; визначення рівня 25 (ОН) D, пролактину, ТТГ та АТПО у сироватці крові; в період гестації – визначення рівнів β-ХГЛ, плацентарного лактогену, естріолу, прогестерону у сироватці крові в динаміці вагітності, трансвагінальну цервікометрію у 17-19 тижнів гестації; проведення тестів Аctim Partus і Аctim Prom. Індивідуалізовані лікувально-профілактичні заходи включали корекцію функції щитоподібної залози, лікування дисбіотичних і запальних захворювань урогенітального тракту, хронічного ендометриту; гормональну корекцію, диференційоване призначення холекальциферолу, вітаміно-мінеральних комплексів, метаболічну терапію.

   За результатами ретроспективного дослідження уточнені чинники ризику надранніх і ранніх ПП: вік до 24 або старше 35 років – ВШ=3,387 (95% ДІ 1,861– 6,166); перша вагітність – ВШ=2,491 (95% ДІ 1,247 – 4,976); загроза пізнього викидня при даній вагітності – для надранніх ПП – ВШ=2,087 (95% ДІ 1,227 –3,550), для всіх ПП – ВШ=2, 911(95% ДІ 1,739 – 4,872); запальні захворювання – ВШ=1,674 (95% ДІ 1,053–2,660) та дисгормональна патологія репродуктивних органів в анамнезі – ВШ=1,674 (95% ДІ 1,030–2,719)

   Отримані нові дані щодо перебігу і наслідків вагітності залежно від наявності чинників ризику передчасних пологів, розширено існуючі дані щодо поширеності дефіциту і нестачі вітаміну D у вагітних із загрозою передчасних пологів, уточнені аспекти патогенезу передчасних пологів та розвитку плацентарної недостатності у жінок із ризиком передчасних пологів. Доведено високий ризик спонтанних передчасних пологів за наявності дефіциту вітаміну D – ВР=4,439, 95% ДІ (1,572–12,538) NNT 1,745; запальних і дисбіотичних процесів піхви ВР=1,264, 95% ДІ 1,078–1,482, NNT 4,951, який для надранніх і ранніх пологів зростає у 5 разів – ВР=6,436, 95% ДІ 2,784 –14,876, NNT 1,619.

   Встановлено, що клінічні прояви плацентарної дисфункції виявляються у 30,6 % пацієнток з передчасними пологами, а морфологічні ознаки при дослідженні плацент – у 60,4 % випадків, що свідчить про прихований перебіг плацентарної недостатності до розвитку передчасних пологів у третині випадків. Вперше проведене комплексне імуногістохімічне дослідження особливостей експресії рецепторів до судинного ендотеліального фактору роста 1 типу (VEGFR-1), вітаміну Д (VDR); експресії маркерів ендотеліальних клітин (CD 34), моноцитів-макрофагів (CD 68); судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), мезенхімальних стовбурових клітин (CD117, c-kit) в тканині плацент від передчасних пологів показало недостатність рецепторного аппарату плаценти, зниження експресії маркерів, які забезпечують ангіогенез, регенеративні властивості плаценти, що зумовлює розвиток плацентарної недостатності. Доведено, що ранніми доклінічними ознаками плацентарної недостатності є зміни гормонопродукуючої функції плаценти – раннє зниження рівня β-ХГЛ, плато зростання рівня плацентарного лактогену, зниження сироваткового рівня прогестерон та естріолу.

   Отримані у дисертаційній роботі дані поглиблюють та розширюють сучасні уявлення щодо зв’язку обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу, ускладнень першої половини вагітності, запальних та дисбіотичнихпроцесів піхви, дефіциту вітаміну D з розвитком плацентарної дисфункції таризиком передчасних пологів у жінок груп ризику. На основі отриманих результатів дослідження запропоновано комплекс діагностичних і лікувально-профілактичних заходів щодо попередження передчасних пологів і зниження акушерських і перинатальних ускладнень, який впроваджено у роботу закладів охорони здоров’я м.Львова та Луцька. Доведено ефективність диференційованої прегравідарної підготовки пацієнток із чинниками ризику передчасних пологів. Оцінка запропонованих заходів згідно критеріїв ефективності показала зниження частоти загрози раннього викидня у 5,2 рази, безсимптомної бактеріурії у 2,7 рази, загрози пізнього викидня у 3,1 рази, передчасного розриву плодових оболонок у 5,4 рази; зниження частоти передчасних пологів у 6,5 рази за відсутності таких у 22-33 +6 тижні; зниження частоти синдрому затримки росту плода у 3,1 рази і дистресу плода у 4,0 рази, що, відповідно, знизило частоту розродження операцією кесарева розтину у 2,1 рази та перинатальних ускладнень.

                Ключові слова: передчасні пологи, плацентарна недостатність, фактори ризику, дефіцит вітаміну D, дисбіоз піхви, гормони плаценти, морфологія плаценти, імуногістохімія.

SUMMARY

   Laba O.V. Prediction and prevention of disorders of the fetoplacental complex in women at risk and threat of preterm birth. – Qualifying scientific work on the rights of the manuscript.

    PhD degree dissertation in the field of study 22 Healthcare, Specialty 222Medicine. – Danylo Halytsky Lviv National Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2023.

   The dissertation provides a theoretical generalization and a new solution to the scientific task of modern obstetrics, which consists in reducing the frequency of obstetric and perinatal complications in women with a risk and threat of premature birth and placental dysfunction by developing diagnostic and therapeutic measures based on a comprehensive study of the risk factors of premature birth, clinical echographic, hormonal, microbiological, morphological features of the fetoplacental complex.

   To achieve the goal, the tasks were set to conduct a retrospective analysis of the management of pregnant women with the risk and threat of premature birth in the conditions of real clinical practice; to study the state of vaginal microbiota, ultrasonographic, biochemical, hormonal features of the fetoplacental complex in pregnant women at risk and threat of premature birth; to investigate morphological features and the state of the receptor apparatus of the placenta in women with premature birth; justify, develop, implement and evaluate the effectiveness of differentiated preventive and therapeutic measures in women with risk factors for premature birth. According to the design of the study, the work was carried out in three stages to achieve the goal and solve the tasks. The first stage involved a retrospective analysis of medical records of 300 women with premature births at gestational ages of 22-27; 28-33 and 34-36 weeks.

   At the second stage, a prospective study was conducted involving 180 pregnant women (main cohort): control – 30 conditionally healthy pregnant women; Group I – 73 pregnant women at risk of premature birth; Group II – 77 pregnant women with risk factors for premature birth. At the third stage, justification, improvement, implementation and evaluation of the effectiveness of differentiated diagnostic and preventive and therapeutic measures in women at risk of premature birth and placental insufficiency were carried out. The management of pregnant women of the studied cohort was carried out in accordance with the order of the Ministry of Health of Ukraine No. 417 of 07.15.2011 "On the organization of outpatient obstetric and gynecological care in Ukraine". Pregnant women of the first group received generally accepted medical measures (tocolytic therapy, prevention of RDS of the fetus, symptomatic therapy).

 Patients with risk factors for premature birth were included in the study at the stage of pregnancy planning (II-A subgroup, 39 women) or from the first trimester of pregnancy (II-B subgroup, 38 pregnant women). Management of pregnant women of the II-B subgroup was carried out in the conditions of real clinical practice, of the II- A subgroup - according to the improved diagnostic and treatment-prophylactic algorithm. Diagnostic measures at the pre-gravid stage included the study of the condition of the vaginal microbiota; diagnosis of infection with sexually transmittedpathogens; determination of the level of 25 (OH) D, prolactin, TSH and ATP in blood serum; during pregnancy – determination of the levels of β-hCG, placental lactogen, estriol, progesterone in blood serum in the dynamics of pregnancy, transvaginal cervicometry at 17-19 weeks of gestation; carrying out Actim Partus and Actim Prom tests.

   Individualized treatment and prevention measures included correction of thyroid gland function, treatment of dysbiotic and inflammatory diseases of the urogenital tract, chronic endometritis; hormonal correction, differentiated use of cholecalciferol, vitamin-mineral complexes, metabolic therapy.

   According to the results of a retrospective study, the risk factors of preterm and early preterm births were specified: age under 24 or over 35 years old OR=3.387 (95% CI 1.861 - 6.166); the first pregnancy OR = 2.491 (95% CI 1.247 - 4.976); the threat of late miscarriage in this pregnancy – for very early preterm births OR = 2.087 (95% CI 1.227 – 3.550), for all premature births OR = 2.911 (95% CI 1.739 – 4.872); inflammatory diseases – OR=1.674 (95% CI 1.053–2.660) and history of dyshormonal pathology of reproductive organs – OR=1.674 (95% CI 1.030–2.719).

   New data were obtained on the course and consequences of pregnancy depending on the presence of risk factors for premature birth, existing data on the prevalence of deficiency and lack of vitamin D in pregnant women at risk of premature birth were expanded, aspects of the pathogenesis of premature birth and the development of placental insufficiency in women at risk of premature birth were clarified. A high risk of spontaneous preterm birth in the presence of vitamin D deficiency has been proven - RR=4.439, 95% CI (1.572–12.538) NNT 1.745; inflammatory and dysbiotic processes of the vagina RR=1.264, 95% CI 1.078–1.482, NNT 4.951, which for preterm and early births increases 5 times – RR=6.436, 95%CI 2.784–14.876, NNT 1.619.

   It was established that clinical manifestations of placental dysfunction are detected in 30.6% of patients with premature birth, and morphological signs during examination of placentas in 60.4% of cases, which indicates the hidden course of placental insufficiency before the development of premature birth in a third of cases. For the first time, a comprehensive immunohistochemical study of the features of the expression of receptors for vascular endothelial growth factor type 1 (VEGFR-1), vitamin D (VDR); expression of markers of endothelial cells (CD 34), monocytes-macrophages (CD 68); of vascular endothelial growth factor (VEGF), mesenchymal stem cells (CD117, c-kit) in the tissue of placentas from premature births showed insufficiency of the receptor apparatus of the placenta, a decrease in the expression of markers that ensure angiogenesis, regenerative properties of the placenta, which causes the development of placental insufficiency.

It has been proven that the early preclinical signs of placental insufficiency are changes in the hormone-producing function of the placenta - an early decrease in the level of β-hCG, a plateau in the increase in the level of placental lactogen, and a decrease in the serum level of progesterone and estriol. The data obtained in the dissertation work deepens and expands current ideas about the relationship between a difficult obstetric and gynecological history, complications of the first half of pregnancy, inflammatory and dysbiotic processes of the vagina, vitamin D deficiency with the development of placental dysfunction and the risk of premature birth in women of risk groups. Based on the results of the study, a complex of diagnostic and treatment-prophylactic measures to prevent premature births and reduce obstetric and perinatal complications was proposed, which was implemented in the work of health care institutions in the cities of Lviv and Lutsk. The effectiveness of differentiated pre-gravid preparation of patients with risk factors for premature birth has been proven. The evaluation of the proposed measures according to the efficiency criteria showed a decrease in the frequency of the threat of early miscarriage by 5.2 times, asymptomatic bacteriuria by 2.7 times, the threat of late miscarriage by 3.1 times, premature rupture of the membranes by 5.4 times; decrease in the frequency of premature births by 6.5 times in the absence of such at 22-33+6 weeks; reducing the frequency of fetal growth retardation syndrome by 3.1 times and fetal distress by 4.0 times, which, accordingly, reduced the frequency of cesarean delivery by 2.1 times and perinatal complications.

                Key words: premature birth, placental insufficiency, risk factors, vitamin D deficiency, vaginal dysbiosis, placental hormones, placental morphology, immunohistochemistry.

ЕЦП:https://drive.google.com/file/d/1cKxdGQ2TK0pt7H0oHy6uYH54rDtmNDex/view?usp=share_link