Диференційований підхід до використання гіпертермічної та нормотермічної внутрішньочеревної хіміотерапії після циторедукції у пацієнтів з рецидивом раку яєчника

АНОТАЦІЯ

УДК: 618.11-006.6-036.65-003.93-085.277-085.832:617.55

Фецич М.Т. Диференційований підхід до використання гіпертермічної та нормотермічної внутрішньочеревної хіміотерапії після циторедукції у пацієнтів з рецидивом раку яєчника.- Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина (22 – Охорона здоров’я). – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2022.

Удосконалення методів лікування хворих на рецидивний РЯ є актуальною і складною проблемою сучасної онкогінекології, та потребує розробки індивідуальної тактики лікування з урахуванням характеристик метастатичного процесу. Перспективним є намагання підвищити ефективість комбінованого лікування хворих з рецидивом раку яєчника, шляхом диференційованого застосування циторедуктивної хірургії, з наступною гіпертермічною або нормотермічною внутрішньочеревною хіміоперфузією, а відтак системною хіміотерапією. Представлене дослідження було проведено на кафедрі онкології і радіології ФПДО Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького на базі КЗ ЛОР Львівського державного онкологічного реґіонального лікувально-діагностичного центру (клінічна база кафедри) протягом 2015-2021 років. Згідно сформованого дизайну клінічного дослідження було проведено обстеження та лікування 102 пацієнток у віці від 38 до 76 років (середній вік 55,09 ± 1,07 років) з рецидивом раку яєчника та інтраперитонеальним розповсюдженням пухлинного процесу. Залежно від методу внутрішньочеревної хіміотерапії обстежені пацієнти були розподіленні на групи дослідження. Першу групу (група І) склали 64 хворі з рецидивом РЯ, яким була проведена гіпертермічна внутрішньочеревна хіміоперфузія. За ступенем повноти проведеної циторедукції пацієнти групи І були стратифіковані на підгрупи – ІА (32 хворі, яким було проведена ЦРО у обсязі СС 0) та ІБ (СС 1-3, n=32). До другої групи (група ІІ) було віднесено 38 пацієнток, яким проводилась нормотермічна внутрішньочеревна хіміоперфузія, серед них повний об’єм циторедукції виконано 4 хворим, у решти розміри залишкових пухлин становили 2 мм і більше. Можливість виконання та ефективність нормотермічної інтраперитонеальної хіміотерапії у хворих з рецидивом РЯ після циторедукції досліджувалась вперше. На доопераційному етапі ми досліджували роль променевої візуалізації для оцінки ступеню карциноматозу очеревини у хворих на РЯ та зокрема діагностичну цінність спіральної комп’ютерної томографії з контрастним підсиленням. Для цього ми провели ретроспективний аналіз медичної документації 81 хворої (середній вік складав 54,8 ± 2,1 років). Отримані дані порівняли з результатами інтраопераційного визначення індексу перитонеального карциноматозу за класифікацію карциноматозу очеревини (Jacquet P. та Sugarbaker P., 1996). Вони свідчили про наявність ураження очеревини в тазу у 73 обстежених жінок (90,1%), центральній ділянці живота – у 72 обстежених (89,0%). З найменшою частотою (49,3%) було документовано ураження очеревини тонкого кишечника (за винятком проксимального відділу порожньої кишки). Встановлено, що у обстежених жінок з рецидивом РЯ перитонеальний раковий індекс коливався в межах від 3 до 36 балів та його середнє значення складало 19,3 ± 1,2 балів.

Розміри перитонеальних імплантів, візуалізованих за допомогою КТ в нашій когорті, були вірно визначені у 72,8% випадків, занижені – у 24,7% та завищені – у 2,5%. Загальна чутливість КТ склала 62,0% (ДІ 56,1-67,9). Була встановлена залежність чутливості КТ від розмірів імплантаційних метастазів: кількість правдиво-позитивних результатів достовірно (p < 0,0001) зростала при збільшенні діаметру метастазів. Чутливість КТ була найменшою (25,9%) при розмірах пухлин менше 1,0 см, а найбільшою (87,9%) при розмірах понад 5 см. Окремо оцінювали вплив складності циторедукції на можливість виконання інтраперитонеальної хіміоперфузії. Зокрема, в нашій когорті пацієнткам групи І було проведено від 2-х до 13-ти етапів ЦРО (у середньому 5,3 ± 2,4 етапи), жінкам групи ІІ – від 1-го до 5-ти етапів (у середньому 1,6 ± 0,5 етапи). Серед жінок підгрупи І А у 100,0% випадків (n=32) була проведена циторедукція в об’ємі СС0, у хворих підгрупи І Б ЦРО в об’ємі СС1 було виконано 13 обстеженим (40,6%), СС2 – 14 (43,8%), СС3 – 5 (15,6%). В другій групі 4 пацієнткам (10,5%) виконано повну циторедукцію- СС0, 4 хворим- СС1, найбільшій частці хворих групи ІІ (78,9%, n=30) проведено циторедукцію об’ємом СС2. Результати ROC-аналізу свідчили, що при кількості етапів циторедукції вище 3 у хворих на рецидив РЯ прогнозувалось проведення гіпертермічної внутрішньочеревної ХТ, а нижче – нормотермічної (чутливість методу – 100%, специфічність – 87,2%). Було встановлено, що показник хірургічного РСІ у пацієнток групи І А коливався від 3 до 17 та його середній рівень складав 9,3 та був статистично значуще (р < 0,05) нижче за рівень у групі І Б (20,8, ДІ 18,0-23,0) та у хворих групи ІІ (30,2, ДІ 24,0-35,0). За допомогою ROC-аналізу було встановлено, що при значенні показника хірургічного РСІ під час ЦРО у хворих на рецидив РЯ нижче прогнозувалось проведення гіпертермічної внутрішньочеревної ХТ, а вище – нормотермічної (чутливість методу – 88,9%, специфічність – 63,8%). Аналіз віддалених результатів лікування хворих нашої когорти включав оцінку виживаності без прогресування РЯ та загальної виживаності у пацієнтів після ЦРО та внутрішньочеревної ХТ. Було виявлено, що серед пацієнток після гіпертермічної внутрішньочеревної ХТ відсутність прогресування ЕРЯ протягом 6 місяців спостереження було констатовано у 84,4%, в той час як у хворих після нормотермічної (група ІІ) – у 60,5% (р<0,05); протягом 12 місяців спостереження цей показник складав 68,8% в групі І та в групі ІІ – 39,3% (р<0,05), через 18 місяців – 51,4% та 28,9% (р<0,05), відповідно, через 24 місяців – 42,6% та 18,4% (р<0,05), відповідно. Ми провели визначення взаємозв’язку показника виживаності без прогресування та віку пацієнтів досліджених груп на момент проведення внутрішньочеревної ХТ. У пацієнток групи ІІ при збільшені віку пацієнток на 10 років слід очікувати зменшення виживаності без прогресування на 7,02 місяця. В ході виконання дисертаційної роботи здобувачем уперше досліджено особливості інтраперитонеального гомеостазу після проведення інтраопераційний гіпертермічної внутрішньочеревної хіміотерапії у пацієнток з рецидивним раком яєчників. Доведена інформативність потенційних чинників прогнозу у хворих з рецидивом раку яєчника при виборі варіанту внутрішньочеревної хіміотерапії в залежності від об’єму циторедукції. Встановлено вірогідний вплив індексу Карновського при поступленні, радіологічного показнику РСІ, кількості циклів післяопераційної ХТ, кількості курсів післяопераційної ХТ на виживання без прогресування у пацієнток після ЦРО та ІГВХ та віку на момент проведення внутрішньочеревної ХТ, радіологічного показнику РСІ, кількості етапів циторедукції у пацієнток після ЦРО та нормотермічної хіміоперфузії. Підтверджено вірогідний вплив на загальне виживання наявності асциту, значення перитонеального ракового індексу, ступеня повноти циторедукції.

Вивчення та узагальнення клінічного досвіду діагностики та комбінованого лікування рецидивного раку яєчників дає змогу визначити оптимальні підходи до комбінованого лікування хворих залежно від: індексу перитонеального карциноматозу та повноти циторедукції. Встановлена залежність чутливості КТ від розмірів імплантаційних метастазів: кількість правдиво-позитивних результатів достовірно (p < 0,0001) зростала при збільшенні діаметру метастазів. Науково обґрунтовано диференційований алгоритм та чітко сформульовано критерії для призначення гіпертермічної або нормотермічної внутрішньочеревної хіміотерапії у хворих на рецидив РЯ. Доведено вплив гіпертермічної внутрішньочеревної хіміоперфузії на внутрішньочеревний гомеостаз, а саме вперше виявлено зниження рівня експресії TNF асцитасоційованими макрофагами у хворих на рецидивний РЯ. Визначено критерії вибору виду внутрішньочеревеої хіміоперфузії після ЦРО у пацієнток з рецидивом раку яєчника. Результати дослідження впроваджено у навчальний процес на кафедрі онкології і радіології ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького та в практичну діяльність відділень абдомінальної хірургії та гінекології Львівського онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру. Ключові слова: рецидив, рак яєчника, циторедукція, внутрішньочеревна хіміотерапія, хірургічне лікування.