УДК 618.177:618.14-072.1-084

Широке впровадження гістероскопії в клінічну практику суттєво розширило можливості діагностики гінекологічної внутрішньоматкової патології. Гістероскопія є інвазивним хірургічним втручанням, яке має певний ризик ускладнень як під час виконання, так і в післяопераційному періоді. Серед всіх ускладнень гістероскопії, частота яких коливається від 0,4 до 6,0%, інфекційно-запальні ускладнення зустрічаються найчастіше (0,6–2,5%). Внутрішньоматкові втручання порушують «шийковий» бар’єр захисту, що, за наявності дисбіотичних або запальних процесів генітального тракту, збільшує ризик запальних ускладнень. З огляду на зростання частоти внутрішньоматкової патології та, відповідно, частоти діагностично-операційних внутрішньоматкових втручань у жінок репродуктивного віку, актуальною є розробка заходів профілактики інфекційно-запальних ускладнень після гістероскопії.

Мета дослідження: порівняльне оцінювання заходів профілактики інфекційно-запальних ускладнень після гістероскопії.

Матеріали та методи. До дослідження увійшли 98 жінок віком від 22 до 48 років. Пацієнтки були розподілені на

дві групи залежно від алгоритму профілактики інфекційно-запальних ускладнень після гістероскопії. Пацієнткам І групи (60 жінок) на етапі планування гістероскопії проводили комплексне оцінювання стану цервіко-

вагінальної мікробіоти, що передбачало pH-метрію вагінального вмісту, бактеріоскопічне, бактеріологічне та молекулярно-біологічне дослідження матеріалу з цервікального каналу та піхви; застосовували вагінальні антисептики до і після гістероскопії та лікарські засоби, що сприяють зміцненню імунітету. Пацієнткам ІІ групи (38 жінок) відповідно до розроблених настанов проводили бактеріоскопічне дослідження вагінальних виділень, обробку нижніх відділів генітального тракту й піхви антисептиками перед операційним втручанням та одноразове внутрішньовенне введення 1,0 г цефазоліну в процесі виконання гістероскопії.

Результати дослідження. Серед пацієнток І групи 25,0% скаржилися на незначний ниючий біль унизу живота у першу добу після гістероскопії, який зберігався у 3,3% випадках до 3-ї доби; 8,3% жінок відмічали підвищення

температури тіла до 38 °С одноразово у першу добу після гістероскопії, а в 1 пацієнтки спостерігався субфебрилітет до 3-ї доби (р < 0,05 порівняно з ІІ групою). Пацієнтки ІІ групи вірогідно частіше та довше, порівняно з І групою

(р < 0,05), висловлювали скарги на біль унизу живота, запальні зміни вагінальних виділень, субфебрилітет. У разі поєднання збільшення до 106-7 КУО/л умовно-патогенних мікроорганізмів та появи понад 100 лейкоцитів у полі зору в цервікальних виділеннях, у 28,9% пацієнток визначались мінімальні діагностичні критерії запальних захворювань органів малого таза (ЗЗОМТ) з 3-ї доби після гістероскопії, що вимагало проведення антибактеріальної та симпто-

матичної терапії, у 10,5% пацієнток ІІ групи на 6-ту добу після гістероскопії розвинулася картина гострого ЗЗОМТ з подальшим стаціонарним лікуванням.

Висновки. При розробці заходів профілактики інфекційно-запальних ускладнень після внутрішньоматкових інвазійних втручань слід звертати увагу, що майже у 80% пацієнток в анамнезі відзначають запальні захворювання нижнього відділу генітального тракту та органів малого таза (28,2%). Відносний ризик розвитку ЗЗОМТ після гістероскопії за відсутності комплексного підходу до профілактики інфекційно-запальних ускладнень становить 7,895 (довірчий інтервал – 1,828–34,09), кількість пацієнтів, яку необхідно пролікувати (NNT) – 4,351. Ефективність комплексних заходів профілактики запальних ускладнень після гістероскопії сягала 96,7% при 71,1%

за умови проведення антибіотикопрофілактики шляхом одноразового введення антибіотика широкого спектра дії в процесі гістероскопії без поглибленого дослідження стану цервіко-вагінальної мікробіоти.

The widespread of hysteroscopy into clinical practice has significantly expanded the possibilities of diagnosing gynecological intrauterine pathology. Hysteroscopy is an invasive surgical intervention that has a certain risk of complications both during

and in the postoperative period. Among all complications of hysteroscopy, the frequency of which ranges from 0.4 to 6.0%, infectious and inflammatory complications are the most common problems (0.6–2.5%). Intrauterine interventions disturb the “cervical” barrier of protection, which, in the presence of dysbiotic or inflammatory processes of the genital tract, increases the risk of inflammatory complications. Given the increasing frequency of intrauterine pathology, and, accordingly, the frequency of diagnostic and surgical intrauterine interventions in women of reproductive age, the development of preventive measures for infectious and inflammatory complications after hysteroscopy is relevant.

The objective: to compare the preventive measures of infectious and inflammatory complications after hysteroscopy.

Materials and methods. The study included 98 women aged from 22 to 48 years. Patients were divided into two groups depending on the algorithm for the prevention of infectious and inflammatory complications after hysteroscopy. Patients in the I group (60 women) had a comprehensive examination of the state of the cervical and vaginal microbiota at the hysteroscopy planning stage, which included pH-metry of vaginal contents, bacterioscopic, bacteriological and molecular biological examination of material from the cervical canal and vagina, vaginal antiseptics were used before and after hysteroscopy and drugs for immunity strengthen. Patients in the II group (38 women) had bacterioscopic examination of vaginal discharge,

treatment of the lower genital tract and vagina with antiseptics before surgery, and a single intravenous injection of 1.0 g of cefazolin during hysteroscopy, in accordance with the developed guidelines.

Results. 25.0% patients in the I group complained of slight aching pain in the lower abdomen on the first day after hysteroscopy, which persisted in 3.3% of cases until the 3rd day; 8.3% of women had an increased body temperature to 38 °C once

on the first day after hysteroscopy, and 1 patient had subfebrile temperature until the third day (p < 0.05 compared to the II group). Patients of the II group significantly more often and longer, compared to group I (p < 0.05), expressed complaints of

pain in the lower abdomen, inflammatory changes in vaginal discharge, and subfebrile temperature. In the case of a combination of an increased number of opportunistic microorganisms to 106-7 CFU/l and the appearance of more than 100 leukocytes in the field of view in cervical secretions, 28.9% of patients had the minimum diagnostic criteria for pelvic inflammatory disease (PID) on the third day after hysteroscopy, which required antibacterial and symptomatic therapy, and in 10.5% of patients in the II group acute PIDs on the 6th day after hysteroscopy were developed, which needed the follow-up inpatient treatment.

Conclusions. When developing preventive measures of infectious and inflammatory complications after intrauterine invasive interventions, it should be noted that almost 80% of patients have a history of inflammatory diseases of the lower genital tract

and pelvic organs (28.2%). The relative risk of PID development after hysteroscopy in the absence of a comprehensive approach to the prevention of infectious and inflammatory complications is 7.895 (confidence interval 1.828–34.09), NNT 4.351.

The effectiveness of complex measures to prevent inflammatory complications after hysteroscopy reached 96.7% at 71.1% provided that antibiotic prophylaxis was carried out by a single administration of a wide-spectrum antibiotic during hysteroscopy without an in-depth study of the state of the cervical and vaginal microbiota.

УДК: 618.177+618.14]-036-072.1-078.33

Ярмола І. М. Клініко-мікробіологічна характеристика та особливості гістероскопічного втручання у жінок з безпліддям і внутрішньоматковою патологією.  : ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / І. М. Ярмола. - Львів, 2025. - 192 с. - Бібліогр.: с. 156-189. (273 назви).

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та представлено нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної гінекології – покращення наслідків гістероскопічних втручань у жінок репродуктивного віку з безпліддям маткового ґенезу шляхом наукового обґрунтування та впровадження із застосуванням персоналізованого підходу диференційованих доінтервенційних діагностичних та периопераційних   профілактично-лікувальних заходів  для попередження ранніх і пізніх запальних ускладнень гістероскопії на основі комплексного вивчення  вагінальної мікробіоти, особливостей гормонального та метаболічного гомеостазу  пацієнток із безпліддям маткового ґенезу.

1. Ретроспективний аналіз показав, що ускладнення гістероскопії в реальній клінічний практиці виникають у 8,8 % випадків, з них 7,7 %  складає перфорація матки,  11,5 % – утворення гематометри, 7,7 % – електролітні порушення, а 73,1 % припадає на запальні ускладнення, оскільки вірогідна діагностика стану мікробіоти піхви  проводиться тільки у 26,6 % пацієнток, а імуногістохімічна верифікація ХЕ за CD138 – у 21,2 %.   Водночас периопераційна антибіотикопрофілактика/антибіотикотерапія є переважаючим методом профілактики запальних ускладнень. Аномальні маткові кровотечі у пацієнток з безпліддям корелюють з матковим чинником безпліддя (поліпи ендометрію, гіперплазія ендометрію, субмукозна міома матки) – критерій Хі-квадрат 107,668 (р<0,001), сила зв’язку дуже сильна (коефіцієнт Пірсона 0,923);  перенесені  вагініт, БВ і ЗЗОМТ є значимими чинниками ризику ХЕ (критерій Хі-квадрат 16,282, коефіцієнт Пірсона 0,443 (р<0,001) і критерій Хі-квадрат 90,738 коефіцієнт Пірсона 0,868 (р<0,001).
2. Встановлено, що у пацієнток з матковим чинником безпліддя є тенденція до підвищення рівня ФСГ (8,00 ± 2,96 мМО/л) при відносному зниженні рівня ЛГ (7,29 ± 4,15 мМО/л), вірогідне зниження рівня прогестерону у ІІ фазу МЦ (6,53 ± 1,69 мМО/л), у 16,7 % жінок –  транзиторна стрес-індукована  гіперпролактинемія. У пацієнток з гіперплазією ендометрію рівень ФСГ був достовірно вищим порівняно з контролем та  ХЕ, а для ХЕ встановлено вірогідне зниження рівня ФСГ (Р=0,0292), естрадіолу (Р=0,0488) та рівня ЛГ (р>0,05) у сироватці крові.

Відносний ризик розвитку ХЕ, за наявності гормональних порушень (гіпоестрогенії, гіпопрогестеронемії)  та пов’язаних з ними дисбіозів піхви складає 4,791 (95% ДІ 2,686 - 8,547) NNT 1,635 (p<0,01).

Доведено, що поширеність нестачі вітаміну D вдвічі частіше має місце у жінок з матковими чинниками безпліддя – 39,0 % при 20,0% у здорових жінок, а частота дефіциту вітаміну D є на рівні 29,3 %; при цьому  у пацієнток з безпліддям маткового ґенезу встановлено наявність прямого статистично значимого кореляційного зв’язку  метаболічних порушень з D-статусом (коефіціент кореляції Спірмена ρ=0,874, р<0,0001);  зв’язку дефіциту вітаміну D з розвитком запальних і дисбіотичних процесів піхви (критерій Хі квадрат 25,635, коефіцієнт спряженості Пірсона (С) 0,540 (Р<0,001). Відносний ризик  розвитку ХЕ за дефіциту вітаміну D становить 2,380 (95% ДІ 1,437 – 3,940) NNT 3.010 (р<0,001), що не доведено для ризику розвитку інших чинників маткового ґенезу безпліддя (поліп і гіперплазія ендометрію) –  ВР становить 0,289 та 0,373 при 95% ДІ  (p >0,05). 

4. Показано, що ультразвукова верифікація маткових чинників безпліддя  порівняно з гістероскопічною діагностикою є неінформативною щодо діагностики хронічного ендометриту. За даними гістероскопії провідними   чинниками маткової форми безпліддя є хронічний ендометрит (45,3 %), поліпи ендометрію (33,3 %) і гіперплазія ендометрію (12,0 %), однак послідовне використання методів достовірної верифікації маткового чинника безпліддя (гістероскопія, морфологічна та імуногістохімічна детекція CD138) дозволяє уточнити поширеність ХЕ:  ХЕ без поєднання з іншою внутрішньоматковою патологією 45,3 %, поєднання ХЕ та гіперплазії ендометрію – 38,9 %, поєднання ХЕ з поліпами ендометрію –  36,0 %, що назагал визначає  поширеність хронічного ендометриту у жінок з безпліддям маткового ґенезу на рівні 62,0 %. Визначено три переважаючих морфотипи гістероскопічної картини ендометрію при ХЕ:  змішаний тип (45,6 %), гіперпластичний тип (35,3 %); гіпопластичний тип (17,6 %).
5. Встановлено частоту порушень вагінальної мікробіоти у пацієнток з матковими чинниками безпліддя: за критеріями Хей-Айсон нормоценоз визначається у 15,3 % випадків, проміжний стан мікробіоти – у 17,3 %, частота БВ становить 48,7 %, АВ – 8,0 %, ВВК – 12,0%; а за результатами ПЛР нормоценоз має місце у 10,0% пацієнток, проміжний стан мікробіоти – у 28,0 %, частота БВ складає 40,7 %, АВ – 13,3 %, ВВК виявляється тільки в асоціації з БВ у 8,0 % випадків. Частота хибно-негативних і хибно-позитивних результатів бактеріоскопії порівняно з молекулярно-біологічним дослідженням становить відповідно 8,0 ± 3,8 %  і 5,8 ± 1,4 %, що в сукупності означає проведення зайвих лікувальних інтервенцій або відсутність необхідного лікування. Встановлено зв’язок стану мікробіоти піхви з  інтенсивністю статевого життя: при частоті статевих актів більше 8 на тиждень (без використання бар’єрної контрацепції) ВР розвитку дисбіотичних станів мікробіоти піхви складає 4,623 (95% ДІ 2,657 – 8,043, р<0,001).
6. Доведено, що частота запальних ускладнень гістероскопії з урахуванням мінімальних діагностичних критеріїв ЗЗОМТ згідно Стандарту медичної допомоги «Запальні захворювання органів малого тазу» складає 22 випадки на 150 гістероскопій – 14,7  %, а відносний ризик розвитку ЗЗОМТ після гістероскопії за відсутності комплексного підходу до профілактики інфекційно-запальних ускладнень становить 4,368 (95% ДІ 1.7378 – 10.987), NNT 4,632.
7. Ефективність комплексних периопераційних лікувально-профілактичних заходів у попередженні ранніх запальних ускладнень гістероскопії становить 98,7 % порівняно з 72,0 % в реальній клінічній практиці (проведення антибіотикопрофілактики без доопераційного відновлення стану вагінальної мікробіоти).

Проведення комплексних периопераційних лікувально-профілактичних заходів зумовило підвищення ефективності лікування ХЕ (93,3 % проти 81,3 %,  Р=0,0129), зменшило ризик розвитку хронічного тазового болю (98,7 % проти 94,7 %, Р>0,05), вторинної дисменореї (100 % проти 94,7 %, Р=0,0029), порушень МЦ (94,7 % проти 86,7 %, Р=0,0454), підвищило шанси відновлення фертильності жінок як зачаття природним шляхом (17,3 % проти 8,0 %, Р=0,0428)  так і досягнення клінічної вагітності внаслідок ДРТ (49,3 % проти 21,3 %). 

УДК. 618. 177 : 618. 14 ] - 053. 84 - 073. 75 - 073. 48

 На основі аналізу 78 медичних карт пацієнток віком від 27 до 42 років (середній вік 34±0,5 роки) з порушенням репродуктивної функції, комплексно обстежених і пролікованих відповідно до чинних протоколів Міністерства охорони здоров’я України протягом останніх п’яти років у лікувальних закладах міста Львова, в яких трубний фактор безпліддя був верифікованим як пріоритетний, ретроспективно проведено порівняльну оцінку результатів рентгенівської гістеросальпінгографії та ехогістеросальпінгоскопії. Метою дослідження було порівняння діагностичної цінності обстеження жінок пізнього репродуктивного віку з первинним і вторинним непліддям, у яких трубний фактор був пріоритетним, за допомогою традиційної рентгенівської гістеросальпінгографії та ехогістеросальпінгоскопії на підставі аналізу даних власних спостережень та джерел сучасної наукової медичної літератури. Залежно від методики обстеження прохідності маткових труб, хворі методом сліпої рандомізації були розподілені на дві клінічні групи. Основну групу склали 39 жінок, в яких оцінку прохідності маткових труб та діагностику стану порожнини матки здійснювали за допомогою ехогістеросальпінгоскопії. Групу спостереження – 39 пацієнток, в яких дослідження патології порожнини матки та визначення прохідності фаллопієвих труб та рівня їх оклюзії проводили традиційною рентгенівською гістеросальпінгографією. Результати дослідження дозволяють стверджувати, що класична рентгенівська гістеросальпінгографія може бути використана як скринінговий метод для обстеження жінок з трубним фактором порушенням репродуктивного здоров’я. Вважаємо, що ультразвукова контрастна діагностика прохідності маткових труб та патології порожнини матки має більшу прогностичну цінність, тому що застосування кольорового доплерівського картування та доплерометрії дозволяє оцінити гемодинаміку маткових труб, наявність 3D режиму сканування краще виявити патології порожнини матки, які можуть негативно впливати на фертильність, процедура краще переноситься хворими і більш безпечна (дозволяє уникнути впливу променевого навантаження на статеві органи) у порівнянні з традиційною рентгенівською гістеросальпінгографією, проте точність інтерпретації при даному методі дослідження, значною мірою залежить від якості апаратури, що використовується, кваліфікації і досвіду спеціаліста.

УДК: 618.177+616.697)-089.888.11:615.357:615.1:331(477)

Стасів Христина-Ольга Ярославівна 

Фармакоекономічні дослідження лікарських засобів, що використвуються для допоміжних репродуктивних технологій в Україні : дис. ... д-ра філософії : [ спец.] 226, 22 / Х.-О. Я. Стасів  - Львів, 2022 - 226 с. - Бібліогр.: с. 176-210 (237 назв).

У дисертаційній роботі проведено теоретичне обгрунтування та опрацювання методик фармакоекономічного аналізу «вартість-ефективність», «мінімізація вартості», «аналіз впливу на бюджет» для гормональних лікарських засобів, які використовуються у допоміжних репродуктивних технологіях, з урахуванням даних доказової медицини, підготовлено і видано інформаційне забезпечення для впровадження методу «Угоди (договори) керованого доступу» для інноваційних препаратів для фахівців охорони здоров’я, що забезпечує вирішення конкретного наукового завдання щодо раціонального використання коштів держави та пацієнтів на лікування безпліддя.

Ретроспективний аналіз статистичних показників про кількість ДРТ циклів за 1999-2018 роки показав, що структура ДРТ циклів суттєво змінилася. Так, питома вага циклів ІКСІ становить 40,4% від загальної кількості,  зросла в 2,6 разів за останні 10 років. Також зросла кількість циклів з перенесенням кріоконсервованих ембріонів (38,4%), тобто збільшилося використання в 9,6 разів. Виявлено, що питома вага ЕКЗ циклів становить лише 9,8%, і  у 2018  зменшилася у порівнянні з 1999 років в 7,4 разів.  Враховуючи таку тенденцію у структурі ДРТ циклів доцільно планувати і визначати обсяги фармацевтичного забезпечення гормональними ЛЗ для вказаних ДРТ циклів.

Проведений маркетинговий аналіз асортименту гормональних лікарських засобів, які використовуються у протоколах стимуляції у допоміжних репродуктивних технологіях, показав, що в Україні лише 8,9% є вітчизняного виробництва, решта 90,1% є імпортними препаратами, з них 60,1% – компаній країн Західної та Центральної Європи, 6,7% - Північної Європи; 13,1% - Східної Європи; 6,7% – Індії, 4,5% –  Ізраїлю, тому актуальним є фармацевтична розробка вітчизняних гормональних засобів для зниження витрат на лікування безпліддя. Виявлено, що досліджуваний перелік гормональних препаратів переважно представлений увигляді ін’єкційних лікарських форм (46,8%). Вствновлено, що недостатня кількість лікарських засобів у формі вагінальних таблеток, гелів, пластирів, тому перспективним є їх впровадження у вітчизняне виробництво.

 Порівняльний аналіз номенклатури гормональних лікарських засобів у Державному формулярі лікарських засобів та Британському національному формулярі у динаміці за 2014- 2020  роки показав, що асортимент ліків з урахуванням лікарських форм є ширший у Великобританії, тому доцільним є включення у Державний формуляр  лікарських засобів України препаратів, які наявні у БНФ 2020 року такі як Choriogonadotropin alfa ( Ovitrelle®), фіксована комбінація Follitropin alfa / Lutropin alpha ( Pergoveris 150 /75 ®) та Corifollitropin alfa (Елонва), які мають доведену ефективність і безпеку для забезпечення раціонального лікування безпліддя.

За результатами  опрацьованих методик фармакоекономічного аналізу «мінімізація вартості» для гормональних препаратів, що застосовуються для стимуляції  овуляції: Гонал у порівнянні з Пурегоном;  Та Пурегон у порівнянні з Елонвою. Ці препарати мають доведену ефективність за даними доказової медицини, включені у Європейські та Міжнародні рекомендації з ДРТ. Витрати на застосування препарату Гонал-Ф є економічно вигіднішим у 2,62 рази. Метод «мінімізація витрат» для препаратів Елонва та Пурегон показав, що витрати на лікування  препаратом Елонва є  нижчими  у 1,66 разів у порівнянні з препаратом Пурегон. 

Опрацьована методика оцінки доступності ДРТ в Україні включає такі складові: динаміка і розподіл ДРТ центрів за регіонами; наявність ДРТ центрів з державним фінансуванням; динаміка ДРТ циклів та їх структура; витрати на ДРТ цикли за даними ДРТ центрів; коефіцієнт доступності ДРТ залежно від виду циклу. Апробація методики аналізу доступності була проведена за даними звітів про ДРТ за 1999-2018 років. Аналіз статистичних даних про кількість циклів за останні 20 років показав, що з 1999 року кількість циклів зросла в 24,2 рази. Нами обчислено, що на кінець  2018 р., показник кількості ДРТ циклів становить 658 циклів на 1 млн. населення і є нижчим від нормативу, рекомендованого ВООЗ (1500 циклів на 1 млн населення на рік). 

Обгрунтовано та удосконалено методику оцінки доступності гормональної стимуляції і проведено аналіз співвідношення  витрат на ДРТ до середньої зарплати двох членів родини. Показано, що витрати для ДРТ цикли (особливо з використанням донорських яйцеклітин) є вищими в 6-10 разів за середній дохід сімейної пари, що вказує на низьку доступність для родин, які страждають від безпліддя, тому необхідним є збільшення бюджетного фінансування для покращення доступності для родин.

Проведений аналіз реальних даних методом інтегрованого частотного ABC/VEN-аналізу карт призначень з двох приватних ДРТ центрів та одного державного ДРТ центру. Загальна вибірка  налічувала 130 протоколів стимуляції (короткі і довгі протоколи). У результаті проведеного аналізу встановлено, що препаратами-лідерами за частотою призначень є Гонал Ф, Оргалутран, Меріонал, Цетротид, Пурегон, Перговеріс.

Нами вперше було узагальнено інформаційні дані про використання методу «Угоди (договори) керованого доступу» для інноваційних лікарських засобів в країнах Європи, систематизовано, підготовлено і  видано інформаційний лист «Використання методу «Угоди керованого доступу» для інноваційних лікарських засобів для доступності допоміжних репродуктивних схем у системі оцінки медичних технологій» (Київ, Укрмедпатентінформ. 2019), в якому обґрунтовано застосування трьох типів угод керованого доступу, а саме: конфінденційна знижка на інноваційний ЛЗ, угоди цінового обсягу, безкоштовно ЛЗ  на перший курс лікування для України . Підготовлені інформаційні матеріали були впроваджені на галузевому рівні у діяльність Департаменту з оцінки медичних технологій  та у подальшому використані при підготовці Постанови щодо договорів керованого доступу введено в дію статтю 79 – «Договори керованого доступу», що сприятиме покращенню доступності ліків, що закуповюються через бюджетні установи.

Обгрунтовано доцільність удосконалення інформаційного забезпечення провізорів у системі післядипломної освіти про раціональне використання ліків у допоміжних репродуктивних технологіях .