«Клініко-мікробіологічна характеристика та особливості гістероскопічного втручання у жінок з безпліддям і внутрішньоматковою патологією»

Ярмола І.М. Клініко-мікробіологічна характеристика та особливості гістероскопічного втручання у жінок з безпліддям і внутрішньоматковою патологією. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань 22 Охорона здоров’я за спеціальністю 222 Медицина. – ДНП «Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького» МОЗ України, Львів, 2025.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення актуального наукового завдання сучасної гінекології щодо покращання наслідків гістероскопічних втручань у жінок репродуктивного віку з безпліддям і внутрішньоматковою патологією шляхом розробки і впровадження диференційованих діагностично-лікувальних заходів  на основі комплексу клініко-параклінічних досліджень.

Робота виконувалась на клінічних базах кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПДО ДНП «Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького».

Метою дослідження було покращити наслідки гістероскопічних втручань у жінок репродуктивного віку з безпліддям і внутрішньоматковою патологією шляхом розробки та впровадження диференційованих доінтервенційних діагностично-лікувальних заходів  для профілактики запальних ускладнень на основі комплексного вивчення  вагінальної мікробіоти, особливостей гормонального та метаболічного гомеостазу  пацієнток. Дослідження виконувалось у три етапи. На першому етапі проведено ретроспективне когортне дослідження «випадок-контроль» шляхом аналізу медичної документації 500 жінок віком від 23 до 49 років,  яким виконувались діагностичні та/або операційні гістероскопічні втручання. Проспективне дослідження (другий етап)проводилосьіз залученням 150 пацієнток з матковим  чинником безпліддя і 30 здорових жінок з чоловічим фактором. Пацієнтки були рандомізовані сліпим методом на дві клінічні групи по 75 жінок залежно від запланованого доінтервенційного методу ведення – на основі розроблених діагностично-лікувальних заходів або ведення в умовах реальної клінічної практики.

Ретроспективний аналіз показав,  що ускладнення гістероскопії в реальній клінічний практиці  виникають у 8,8 % випадків, з них 7,7 %  складає перфорація матки,  11,5 % – утворення гематометри, 7,7 % – електролітні порушення, а 73,1 % припадає на запальні ускладнення, оскільки вірогідна діагностика стану мікробіоти піхви  проводиться тільки у 26,6 % пацієнток, а імуногістохімічна верифікація ХЕ за CD138 – у 21,2 %.   Водночас периопераційна антибіотикопрофілактика/антибіотикотерапія є переважаючим методом профілактики запальних ускладнень, їх не попереджує. Аномальні маткові кровотечі у пацієнток з безпліддям корелюють з матковим чинником безпліддя (поліпи ендометрію, гіперплазія ендометрію, субмукозна міома матки) – критерій Хі-квадрат 107,668 (р<0,001), сила зв’язку дуже сильна (коефіцієнт Пірсона 0,923);  перенесені  вагініт, БВ і ЗЗОМТ є значимими чинниками ризику ХЕ (критерій Хі-квадрат 16,282, коефіцієнт Пірсона 0,443 (р<0,001) і критерій Хі-квадрат 90,738 коефіцієнт Пірсона 0,868 (р<0,001).

У  пацієнток з матковим чинником безпліддя є тенденція до підвищення рівня ФСГ (8,00 ± 2,96 мМО/л)  при відносному зниженні рівня ЛГ (7,29 ± 4,15 мМО/л), вірогідне зниження рівня прогестерону у ІІ фазу МЦ (6,53 ± 1,69 мМО/л), у 16,7 % жінок –  транзиторна стрес-індукована  гіперпролактинемія. У пацієнток з гіперплазією ендометрію рівень ФСГ був достовірно вищим порівняно з контролем та  ХЕ, а для ХЕ встановлено вірогідне зниження рівня ФСГ (Р=0,0292), естрадіолу (Р=0,0488) та рівня ЛГ (р>0,05) у сироватці крові.

Відносний ризик розвитку ХЕ, за наявності гормональних порушень (гіпоестрогенії, гіпопрогестеронемії)  та пов’язаних з ними дисбіозів піхви складає 4,791 (95% ДІ 2,686 - 8,547) NNT 1,635 (p<0,01).

Поширеність нестачі вітаміну D вдвічі частіше мала місце у жінок з матковими чинниками безпліддя – 39,0 % при 20,0% у здорових жінок, а частота дефіциту вітаміну D є на рівні 29,3 %; при цьому  у пацієнток з безпліддям маткового ґенезу встановлено наявність прямого статистично значимого кореляційного зв’язку  метаболічних порушень з D-статусом (коефіцієнт кореляції Спірмена ρ=0,874, р<0,0001);  зв’язку дефіциту вітаміну D з розвитком запальних і дисбіотичних процесів піхви (критерій Хі квадрат 25,635, коефіцієнт спряженості Пірсона (С) 0,540 (Р<0,001). Відносний ризик  розвитку ХЕ за дефіциту вітаміну D становить 2,380 (95% ДІ 1,437 – 3,940) NNT 3.010 (р<0,001), що не доведено для ризику розвитку інших чинників маткового ґенезу безпліддя (поліп і гіперплазія ендометрію) –  ВР становить 0,289 та 0,373 при 95% ДІ  (p >0,05). 

Ультразвукова верифікація маткових чинників безпліддя   порівняно з гістероскопічною діагностикою є неінформативною щодо діагностики хронічного ендометриту. За даними гістероскопії провідними   чинниками маткової форми безпліддя є хронічний ендометрит (45,3 %), поліпи ендометрію (33,3 %) і гіперплазія ендометрію (12,0 %), однак послідовне використання методів достовірної верифікації маткового чинника безпліддя (гістероскопія, морфологічна та імуногістохімічна детекція CD138) дозволяє уточнити поширеність ХЕ:  ХЕ без поєднання з іншою внутрішньоматковою патологією 45,3 %, поєднання ХЕ та гіперплазії ендометрію – 38,9 %, поєднання ХЕ з поліпами ендометрію –  36,0 %, що назагал визначає  поширеність хронічного ендометриту у жінок з безпліддям маткового ґенезу на рівні 62,0 %. Визначено три переважаючих морфотипи гістероскопічної картини ендометрію при ХЕ:  змішаний тип (45,6 %), гіперпластичний тип (35,3 %); гіпопластичний тип (17,6 %).

Встановлено частоту порушень вагінальної мікробіоти у пацієнток з матковими чинниками безпліддя: за критеріями Хей-Айсон нормоценоз визначається у 15,3 % випадків, проміжний стан мікробіоти – у 17,3 %, частота БВ становить 48,7 %, АВ –  8,0 %, ВВК – 12,0%; а за результатами ПЛР нормоценоз має місце у 10,0% пацієнток, проміжний стан мікробіоти – у 28,0 %, частота БВ складає 40,7 %, АВ – 13,3 %,  ВВК виявляється тільки в асоціації з БВ у 8,0 % випадків. Частота хибно-негативних і хибно-позитивних результатів бактеріоскопії порівняно з молекулярно-біологічним дослідженням становить відповідно 8,0 ± 3,8 %  і 5,8 ± 1,4 %, що в сукупності означає проведення зайвих лікувальних інтервенцій або відсутність необхідного лікування. Встановлено зв’язок стану мікробіоти піхви з  інтенсивністю статевого життя: при частоті статевих актів більше 8 на тиждень ВР  розвитку дисбіотичних станів мікробіоти піхви складає 4,623 (95% ДІ 2,657 – 8,043, р<0,001). Доведено, що частота запальних ускладнень гістероскопії з урахуванням мінімальних діагностичних критеріїв ЗЗОМТ згідно Стандарту медичної допомоги «Запальні захворювання органів малого тазу»  складає  22 випадки на 150 гістероскопій – 14,7  %, а відносний ризик розвитку ЗЗОМТ після гістероскопії за відсутності комплексного підходу до профілактики інфекційно-запальних ускладнень становить 4,368 (95% ДІ 1.7378 – 10.987), NNT 4,632.

Наукова новизна одержаних результатів. Обґрунтовано персоналізований підхід до менеджменту пацієнток з безпліддям маткового ґенезу на основі  диференційованих доінтервенційних діагностичних та периопераційних   профілактично-лікувальних заходів  для попередження ранніх і пізніх запальних ускладнень гістероскопії.

Доповнено існуючі наукові дані щодо стану вагінальної мікробіоти  у жінок з безпліддям маткового ґенезу та поширеності дефіциту вітаміну D у пацієнток з безпліддям і внутрішньоматковою патологією. Доведено, що  аномальні маткові кровотечі, аеробний вагініт, бактеріальний вагіноз і ЗЗОМТ є значимими чинниками ризику ХЕ.

Встановлені особливості гормонального балансу  пацієнток з матковим чинником безпліддя –  різна спрямованість змін рівнів ФСГ, відносне зниження рівня ЛГ, гіпопрогестеронемія у ІІ фазу МЦ, наявність  транзиторної стрес-індукованої  гіперпролактинемії. Доведено, що для пацієнток з безпліддям і гіперплазією ендометрію  характерний вищий рівень ФСГ порівняно з пацієнтками з  ХЕ, а для ХЕ встановлено вірогідне зниження рівня ФСГ, естрадіолу та рівня ЛГ у сироватці крові. Показано, що ВР ризику розвитку ХЕ, за наявності гормональних порушень (гіпоестрогенії, гіпопрогестеронемії)  та пов’язаних з ними дисбіозів піхви складає 4,791 (95% ДІ 2,686 - 8,547) NNT 1,635. Доведено наявність прямого статистично значимого кореляційного зв’язку  метаболічних порушень, запальних і дисбіотичних процесів піхви з D-статусом пацієнток, а ВР ризик  розвитку ХЕ за дефіциту вітаміну D становить 2,380 (95% ДІ 1,437 – 3,940) NNT 3.010 (р<0,001).

Встановлено, що послідовне використання методів достовірної верифікації маткового чинника безпліддя (гістероскопія, морфологічна та імуногістохімічна детекція CD138) дозволяє уточнити поширеність ХЕ:  ХЕ без поєднання з іншою внутрішньоматковою патологією 45,3 %, поєднання ХЕ та гіперплазії ендометрію – 38,9 %, поєднання ХЕ з поліпами ендометрію –  36,0 %, що назагал визначає  поширеність хронічного ендометриту у жінок з безпліддям маткового ґенезу на рівні 62,0 % та визначити три переважаючих морфотипи гістероскопічної картини ендометрію при ХЕ:  змішаний тип (45,6 %), гіперпластичний тип (35,3 %); гіпопластичний тип (17,6 %). Встановлено частоту і типи порушень вагінальної мікробіоти у пацієнток з матковими чинниками безпліддя. Визначено частоту запальних ускладнень гістероскопії та відносний ризик розвитку ЗЗОМТ після гістероскопії за відсутності комплексного підходу до профілактики інфекційно-запальних ускладнень становить 4,368 (95% ДІ 1.7378 – 10.987), NNT 4,632.

Науково обґрунтована необхідність вдосконалення діагностичних та лікувально-профілактичних заходів щодо попередження ранніх й відтермінованих ускладнень гістероскопії. Результати дослідження слугують теоретичною основою для науково обґрунтованих практичних рекомендацій щодо ведення жінок з безпліддям і внутрішньоматковою патологією.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено на основі персоналізованого підходу до менеджменту пацієнток з безпліддям маткового ґенезу комплекс  диференційованих доінтервенційних діагностичних та периопераційних   профілактично-лікувальних заходів. Ефективність комплексних периопераційних лікувально-профілактичних заходів у попередженні ранніх запальних ускладнень гістероскопії становить 98,7 % порівняно з 72,0 % в реальній клінічній практиці (проведенні антибіотикопрофілактики без доопераційного відновлення стану вагінальної мікробіоти).

Проведення комплексних периопераційних лікувально-профілактичних заходів, порівняно з реальною клінічною практикою, покращує ефективність лікування ХЕ (93,3 % проти 81,3 %), зменшує ризик розвитку хронічного тазового болю (98,7 % проти 94,7 %), вторинної дисменореї (100 % проти 94,7 %), порушень МЦ (94,7 % проти 86,7 %), підвищує шанси на зачаття природним шляхом (17,3 % проти 8,0 %)   і досягнення клінічної вагітності внаслідок ДРТ (49,3 % проти 21,3 %).

Результати дослідження, засади доінтервенційної тактики профілактики післяопераційних ускладнень та диференційовані лікувально-профілактичні заходи для покращання наслідків гістероскопічних втручань у жінок із безпліддям і внутрішньоматковою патологією впроваджено у роботу закладів охорони здоров’я м. Львова. Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи впроваджені у навчальний процес кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПДО ДНП «Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького».

Ключові слова:  репродуктивне здоров’я,  безпліддя,   мікробіота піхви,  гістероскопія, імуногістохімія, ультрасонографія, внутрішньоматкова патологія, матковий чинник безпліддя, поліпи ендометрію, гіперплазія ендометрію, хронічний ендометрит, ожиріння, гормональний баланс, СПКЯ, дисфункція щитоподібної залози, дефіцит вітаміну D, CD 138, ускладнення.

SUMMARY

Yarmola I. M. Clinical and microbiological characteristics and features of hysteroscopy procedure in women with infertility and intrauterine pathology. – Qualifying scientific work on the rights of the manuscript.

PhD degree dissertation in the field of study 22 Health care, Specialty 222 Medicine. – State non-profit enterprise «Danylo Halytsky National Medical University in Lviv» Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2025.

The dissertation provides a theoretical generalization and proposes a new solution to the current scientific task of modern gynecology regarding the improvement of the consequences of hysteroscopic interventions in women of reproductive age with infertility and intrauterine pathology by developing and implementing differentiated diagnostic and therapeutic measures based on a complex of clinical and paraclinical studies.

The work was carried out at the clinical bases of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the FPGE of Danylo Halytsky Lviv National Medical University. The aim of the study was to improve the consequences of hysteroscopic interventions in women of reproductive age with infertility and intrauterine pathology by developing and implementing differentiated pre-intervention diagnostic and therapeutic measures to prevent inflammatory complications based on a comprehensive study of the vaginal microbiota, features of hormonal and metabolic homeostasis of patients. The study was carried out in three stages. In the first stage, a retrospective cohort study was conducted by analyzing the medical records of 500 women aged 23 to 49 years who underwent diagnostic and/or operative hysteroscopic interventions. A prospective study (second stage) was conducted involving 150 patients with uterine factor infertility and 30 healthy women with male factor infertility. Patients were randomized blindly into two clinical groups of 75 women each, depending on the planned pre-interventional management method - based on developed diagnostic and therapeutic measures or management in real clinical practice.

Retrospective analysis showed that complications of hysteroscopy in real clinical practice occur in 8.8% of cases, of which 7.7% are uterine perforation, 11.5% - hematometra formation, 7.7% - electrolyte disturbances, and 73.1% are inflammatory complications, since reliable diagnostics of the vaginal microbiota state is performed only in 26.6% of patients, and immunohistochemical verification of HE by CD138 - in 21.2%. At the same time, perioperative antibiotic prophylaxis/antibiotic therapy is the predominant method of preventing inflammatory complications, it does not prevent them. Abnormal uterine bleeding in infertile patients correlates with uterine factor of infertility (endometrial polyps, endometrial hyperplasia, submucosal uterine fibroids) – Chi-square criterion 107.668 (p<0.001), the strength of the relationship is very strong (Pearson coefficient 0.923); previous vaginitis, BV and PID are significant risk factors for CE (Chi-square criterion 16.282, Pearson coefficient 0.443 (p<0.001) and Chi-square criterion 90.738 Pearson coefficient 0.868 (p<0.001).

In patients with uterine factor infertility, there is a tendency to increase the level of FSH (8.00 ± 2.96 mIU/l) with a relative decrease in the level of LH (7.29 ± 4.15 mIU/l), a significant decrease in the level of progesterone in the II phase of MC (6.53 ± 1.69 mIU/l), and in 16.7% of women - transient stress-induced hyperprolactinemia. In patients with endometrial hyperplasia, the level of FSH was significantly higher compared to the control and CE, and for CE, a significant decrease in the level of FSH (P = 0.0292), estradiol (P = 0.0488) and LH (p > 0.05) in the blood serum was established. The RR of developing CE in the presence of hormonal disorders (hypoestrogenia, hypoprogesteronemia) and associated vaginal dysbiosis is 4.791 (95% CI 2.686 - 8.547) NNT 1.635 (p<0.01).

The prevalence of vitamin D deficiency was twice as high in women with uterine factors of infertility - 39.0% compared to 20.0% in healthy women, and the frequency of vitamin D deficiency is 29.3%; at the same time, in patients with infertility of uterine genesis, a direct statistically significant correlation of metabolic disorders with D-status was established (Spearman's correlation coefficient ρ=0.874, p<0.0001); the relationship between vitamin D deficiency and the development of inflammatory and dysbiotic processes in the vagina (Chi square criterion 25.635, Pearson correlation coefficient (C) 0.540 (P<0.001). The RR of developing CE in vitamin D deficiency is 2.380 (95% CI 1.437 - 3.940) NNT 3.010 (p<0.001), which is not proven for the risk of developing other factors of uterine genesis of infertility (polyp and endometrial hyperplasia) - RR is 0.289 and 0.373 at 95% CI (p>0.05).

Ultrasound verification of uterine factors of infertility compared with hysteroscopic diagnostics is uninformative regarding the diagnosis of chronic endometritis. According to hysteroscopy, the leading factors of the uterine form of infertility are chronic endometritis (45.3%), endometrial polyps (33.3%) and endometrial hyperplasia (12.0%), however, consistent use of methods for reliable verification of the uterine factor of infertility (hysteroscopy, morphological and immunohistochemical detection of CD138) allows us to clarify the prevalence of CE: CE without combination with other intrauterine pathology 45.3%, combination of HE and endometrial hyperplasia – 38.9%, combination of  CE with endometrial polyps – 36.0%, which in general determines the prevalence of chronic endometritis in women with infertility of uterine genesis at the level of 62.0%. Three predominant morphotypes of the hysteroscopic picture of the endometrium in CE have been identified: mixed type (45.6%), hyperplastic type (35.3%); hypoplastic type (17.6%).

The frequency of vaginal microbiota disorders in patients with uterine factors of infertility was established: according to the Hay-Ison criteria, normocenosis is determined in 15.3% of cases, the intermediate state of the microbiota is in 17.3%, the frequency of BV is 48.7%, AB is 8.0%, and VVC is 12.0%; and according to the results of PCR, normocenosis occurs in 10.0% of patients, the intermediate state of the microbiota is in 28.0%, the frequency of BV is 40.7%, AB is 13.3%, and VVC  is detected only in association with BV in 8.0% of cases. The frequency of false-negative and false-positive results of bacterioscopy compared with molecular biological research is 8.0 ± 3.8% and 5.8 ± 1.4%, respectively, which in total means unnecessary medical interventions or the absence of necessary treatment. The relationship between the state of the vaginal microbiota and the intensity of sexual life has been established: with a frequency of sexual intercourse of more than 8 per week, the RR of developing dysbiotic conditions of the vaginal microbiota is 4.623 (95% CI 2.657 - 8.043, p <0.001). It has been proven that the frequency of inflammatory complications of hysteroscopy, taking into account the minimum diagnostic criteria for PID according to the Standard of Medical Care "Pelvic Inflammatory Diseases", is 22 cases per 150 hysteroscopies - 14.7%, and the RR of developing PID after hysteroscopy in the absence of a comprehensive approach to the prevention of infectious and inflammatory complications is 4.368 (95% CI 1.7378 - 10.987), NNT 4.632.

Scientific novelty of the results obtained. A personalized approach to the management of patients with uterine infertility based on differentiated pre-interventional diagnostic and perioperative preventive and therapeutic measures to prevent early and late inflammatory complications of hysteroscopy has been substantiated. The existing scientific data on the state of the vaginal microbiota in women with uterine infertility and the prevalence of vitamin D deficiency in patients with infertility and intrauterine pathology have been supplemented. It has been proven that abnormal uterine bleeding; aerobic vaginitis, bacterial vaginosis and PID are significant risk factors for CE.

The features of the hormonal balance of patients with uterine factor infertility have been established - different directions of changes in FSH levels, relative decrease in LH levels, hypoprogesteronemia in the II phase of MC, the presence of transient stress-induced hyperprolactinemia. It has been proven that patients with infertility and endometrial hyperplasia have a higher level of FSH compared to patients with CE, and for CE a significant decrease in the level of FSH, estradiol and LH in serum was established. It has been shown that the RR of the risk of developing CE in the presence of hormonal disorders (hypoestrogenia, hypoprogesteronemia) and associated vaginal dysbiosis is 4.791 (95% CI 2.686 - 8.547) NNT 1.635. It has been proven that there is a direct statistically significant correlation between metabolic disorders, inflammatory and dysbiotic processes of the vagina and the D-status of patients, and the BP risk of developing CE in case of vitamin D deficiency is 2.380 (95% CI 1.437 - 3.940) NNT 3.010 (p <0.001).

It was established that the consistent use of methods for reliable verification of the uterine factor of infertility (hysteroscopy, morphological and immunohistochemical detection of CD138) allows us to clarify the prevalence of CE: CE without combination with other intrauterine pathology 45.3%, combination of HE and endometrial hyperplasia – 38.9%, combination of CE with endometrial polyps – 36.0%, which generally determines the prevalence of chronic endometritis in women with infertility of uterine genesis at the level of 62.0% and to identify three predominant morphotypes of the hysteroscopic picture of the endometrium in CE: mixed type (45.6%), hyperplastic type (35.3%); hypoplastic type (17.6%).

The frequency and types of vaginal microbiota disorders in patients with uterine factors of infertility were established. The frequency of inflammatory complications of hysteroscopy was determined and the RR of developing PID after hysteroscopy in the absence of a comprehensive approach to the prevention of infectious and inflammatory complications is 4.368 (95% CI 1.7378 - 10.987), NNT 4.632. The need to improve diagnostic and therapeutic and preventive measures to prevent early and delayed complications of hysteroscopy is scientifically substantiated. The results of the study serve as a theoretical basis for scientifically substantiated practical recommendations for the management of women with infertility and intrauterine pathology.

Practical significance of the results.A complex of differentiated pre-intervention diagnostic and perioperative preventive and therapeutic measures has been developed based on a personalized approach to the management of patients with infertility of uterine genesis. The effectiveness of comprehensive perioperative therapeutic and prophylactic measures in preventing early inflammatory complications of hysteroscopy is 98.7% compared to 72.0% in real clinical practice (antibiotic prophylaxis without preoperative restoration of the vaginal microbiota). Carrying out comprehensive perioperative therapeutic and preventive measures, compared with real clinical practice, improves the effectiveness of the treatment of CE (93.3% vs. 81.3%), reduces the risk of developing chronic pelvic pain (98.7% vs. 94.7%), secondary dysmenorrhea (100% vs. 94.7%), MC disorders (94.7% vs. 86.7%), increases the chances of natural conception (17.3% vs. 8.0%) and achieving clinical pregnancy as a result of ART (49.3% vs. 21.3%).

The results of the study, the principles of pre-intervention tactics for the prevention of postoperative complications and differentiated therapeutic and preventive measures to improve the consequences of hysteroscopic interventions in women with infertility and intrauterine pathology have been introduced into the work of healthcare institutions in Lviv. The theoretical provisions and practical recommendations of the dissertation work have been implemented in the educational process of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Danylo Halytsky Lviv National Medical University.

Keywords: reproductive health, infertility, vaginal microbiota, hysteroscopy, immunohistochemistry, ultrasonography, intrauterine pathology, uterine factor of infertility, endometrial polyps, endometrial hyperplasia, chronic endometritis, obesity, hormonal balance, PCOS, thyroid dysfunction, vitamin D deficiency, CD 138, complications

 

https://drive.google.com/file/d/1jRCOxEsncUpWA-M_-JG8R1ae42161w-z/view?usp=sharing