Біопсихосоціальна модель формування синдрому подразненого кишківника у дітей

АНОТАЦІЯ

 Семен М.О. Біопсихосоціальна модель формування синдрому подразненого кишківника у дітей. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

 Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 228 – педіатрія (галузь знань 22 – охорона здоров’я). – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2024.

 Синдром подразненого кишківника (СПК) є одним з найбільш розповсюджених розладів цереброінтестинальної взаємодії у дітей, що призводять до зниження якості життя пацієнтів, порушення їх психічного здоров’я, соціального функціонування, тощо. Наслідком цього є часті звернення по медичну допомогу, що створює серйозне навантаження на систему охорони здоров’я. В літературі наведено дані щодо численних ймовірних факторів ризику у виникненні СПК, однак їх взаємозалежність, особливо у дітей, залишається незрозумілою.  Зважаючи на значну поширеність СПК серед дитячого населення в Україні, на сьогодні існує необхідність удосконалення існуючих методів діагностики та лікування розладу.

Мета дисертаційного дослідження полягала у підвищенні ефективності діагностики та лікування СПК у дітей на ґрунті вивчення клінічного значення біологічних, психоемоційних, психосоціальних факторів у виникненні та перебігу даного розладу з врахуванням його гетерогенності.

Нами було обстежено 54 дитини з СПК віком від 6 до 12 років, 28 хлопчиків (51,9 %) та 26 дівчаток (48,1 %). Середня тривалість розладу на час діагностики становила 2,2 ± 1,1 роки. У 24 дітей (44,5 %) виявлено СПК з переважанням закрепів, у 12 (22,2 %) – СПК з домінуванням проносів, а у 18 пацієнтів (33,3%) – СПК з чергуванням закрепів та проносів. Враховувався також тригерний фактор у виникненні розладу, зокрема стрес (стрес-асоційований СПК у 46,3 % пацієнтів), перенесена кишкова інфекція та/або антибактеріальна терапія (постінфекційний СПК у 53,7 % обстежуваних). Групою контролю були 50 пацієнтів травматологічного відділу ЛОДКЛ «ОХМАТДИТ» аналогічного віку (46,7 % хлопчиків та 53,3 % дівчаток, у яких діагностовано неважку травму, що не потребувала оперативного лікування (S50, S52.2, S52.3, S80, S60, S82.0, S82.2). При проведенні дисертаційної роботи були використані наступні методи: молекулярно-генетичні дослідження, імуноферментний аналіз для визначення концентрації фекального кальпротектину, вимірювання варіабельності ритму серця за допомогою кардіоінтервалографії, визначення рівня особистісної тривожності та соматизації, генеалогічне дослідження (family history) та аналітично-статистичні методи. На першому етапі дослідження проводили вивчення ролі окремих біологічних (поліморфізму val158met гена катехол-O-метилтрансферази (COMT), параметрів варіабельності ритму серця (ВРС)),психоемоційних (рівня особистісної тривожності та соматизації) та психосоціальних (перинатальних, психосоматичних розладів немовлят та мікросоціальних) факторів ризику та протекції у виникненні СПК у дітей. Зокрема, молекулярно-генетичне дослідження поліморфного локусу 472 G>A (Val158Met) гена COMT продемонструвало достовірні відмінності в розподілі генотипів у групі дітей із СПК порівняно з контролем (р<0,0001). Гетерозиготний генотип 472 GA COMT вдвічі частіше виявляли у практично здорових дітей (72 % проти 30 % в основній групі), що відповідає даним літератури про його протективну роль. Натомість, у групі дітей з СПК, особливо при стрес-асоційованому варіанті розладу, значно частіше визначали генотип 472 АА COMT (35,2 % проти 6 % у контролі), носійство якого асоціюється із порушеннями емоційної сфери та когнітивних функцій. Що стосується розповсюдженості генотипу 472 GG COMT, то вона найменше відрізнялась поміж досліджуваними групами (28% у дітей з СПК проти 22% в контролі). З метою виявлення автономної дисфункції, що залучена в патогенез виникнення СПК, а також для оцінювання стресостійкості організму ми проводили визначення часових та спектральних параметрів ВРС. Було виявлено істотне зниження ВРС (за параметром TP (загальна спектральна потужність) у дітей із СПК (2320 мс² (1128; 5413) проти 5107 мс² (3333; 7333) у контролі), що асоціюється із недостатнім адаптаційним потенціалом організму. До того ж, у пацієнтів з СПК було відзначено неефективний розподіл параметрів у внутрішній структурі спектру серцевого ритму з тенденцією до дефіциту LF-коливань (симпатичної активності) за рахунок підвищення HF-коливань (парасимпатичної активності) та VLF-коливань (нейрогуморальних впливів). На відміну від дітей 6-12 років, у підлітків з СПК, при порівнянні з контролем, відзначено менш істотні відмінності часових та спектральних параметрів ВРС, що можна пояснити більш зрілими адаптаційними реакціями у цій групі пацієнтів. Розподіл пацієнтів в залежності від клінічного варіанту СПК та провокуючого фактора у виникненні розладу виявив істотні відмінності параметрів ВРС, що може бути використано для детальної оцінки стресостійкості організму та вибору оптимального індивідуалізованого лікування. На сьогодні чітко доведено асоціацію функціональних гастроінтестинальних розладів (ФГІР) з психологічним дистресом. Зокрема, у нашому дослідженні в дітей з СПК, особливо із стрес-асоційованим варіантом,  виявлено високий рівень особистісної тривожності (21,8±6,7 бала за шкалою СMAS проти 12,4±4,3 бала в групі контролю) та соматизації (9,8±3,8 бала за шкалою SOMS проти 1,9±1,8 бала). В пацієнтів з СПК відзначено пряму кореляцію між досліджуваними показниками, що доводить їх тісний зв’язок та здатність до взаємопідсилення та може бути причиною низької ефективності лікування та погіршення якості життя. Включення психотерапії в комплексне лікування СПК у дітей виявилось більш ефективним, аніж виключно медикаментозне лікування, що підтверджується динамікою клінічних змін на соматичному, психоемоційному та психосоціальному рівнях. Натомість, у пацієнтів із постінфекційним СПК більш вираженим було субклінічне запалення в кишківкнику, що підтвердилось вдвічі вищою концентрацією фекального кальпротектину, аніж у дітей зі стрес-асоційованим варіантом розладу (59,7 (29,2;119,5) мкг/г калу проти 31,1 (21,0;58,7) мкг/г калу). Це важливо враховувати при плануванні індивідуалізованої терапії, оскільки діти з постінфекційним СПК можуть потребувати більш тривалого прийому пробіотиків. В загальному динаміка клінічних проявів і рівня кальпротектину в калі доводить ефективність застосування пробіотика, що містить лактобактерій, при всіх клінічних варіантах СПК у дітей. Однак,  при контролі через 10 днів та 1 місяць на фоні істотного зниження інтенсивності клінічних симптомів, концентрація фекального кальпротектину все ж залишалась підвищеною та була достовірно нижчою від вихідного рівня лише через 3 місяці від початку лікування (45,7 мкг/г калу (22,1;70,8) проти 29,4 мкг/г калу (18,5;41,6) (р=0,007). Тому оптимальна тривалість прийому пробіотика, що містить лактобактерії, повинна становити 1-3 місяці, навіть при відсутності клініки. Критерієм припинення прийому пробіотика, чи навпаки, продовження курсу понад 3 місяці, може слугувати концентрація фекального кальпротектину. У відповідності до біопсихосоціальної (БПС) моделі формування СПК у дітей саме психосоціальним факторам надають дуже вагомого значення у виникненні розладу. Ми відзначили, що народження дитини від перших за порядком пологів (59% проти 40%; Chi² 7,22; р=0,007), родорозрішення шляхом кесаревого розтину (32% проти 16%; Chi² 7,02; р=0,008) та грудне годування тривалістю <3 місяців (44% проти 26%; Chi² 7,12; р=0,008) є перинатальними чинниками, що можуть сприяти виникненню СПК у дитини. Що стосується психосоматичних розладів немовлят, то у групі пацієнтів з СПК достовірно частіше виявляли в анамнезі порушення сну (р=0,025), кольки немовлят (р=<0,0001), закрепи (р=0,001) та порушення фізичного розвитку (переважно паратрофії) (р=0,003), аніж в групі контролю. Також у нашому дослідженні відзначено зв’язок між підвищеним ризиком виникнення СПК у дитини та численними мікросоціальними (сімейними) чинниками, зокрема обтяженим анамнезом щодо ФГІР (85% проти 36%; Chi² 50,24; р=<0,0001) та органічної патології травної системи (63% проти 48%; Chi² 4,56; р=0,033); схильністю до соматизації у матері (43% проти 12%; Chi² 19,5; р=<0,0001); частотою відвідування лікарів дитиною та мамою >6/рік (41 % проти 22 %; Chi² 8,37; p=0,004 та 39% проти 18%; Chi² 10,82; р=0,001); авторитарним стилем виховання мамою, гіперпротективним – батьком (26% проти 12%; Chi² 6,37; р=0,012); частими переїданнями (26% проти 14%; Chi² 4,50; р=0,034) та наявністю харчових непереносимостей (32% проти 14%; Chi² 9,15; р=0,003). На противагу, такі фактори, як народження від других-третіх за порядком пологів, відсутність психосоматичних розладів немовлят та дітей раннього віку, теплі стосунки в сім’ї, демократичний стиль виховання з боку обох батьків були протективними щодо розвитку СПК у дитини. На другому етапі дисертаційного дослідження проводили вивчення взаємозв’язків між різнорівневими, тобто біологічними, психоемоційними та псохосоціальними факторами ризику та протекції у виникненні СПК. В першу чергу ми оцінювали вплив функціонального поліморфізму val158met гена COMT на клінічні та параклінічні особливості перебігу розладу в дітей. Найвищу інтенсивність больового синдрому відзначили у дітей з генотипом 472 АА COMT (2,33±0,72 бали за шкалою Лайкерта), який асоціюється із надмірною активністю катехоладренергічних cистем, що, в свою чергу, спричиняє порушення ноцицепції. Також у носіїв генотипу 472 АА COMT виявили найвищий рівень особистісної тривожності (24,1±6,1 бали)  та найбільший відсоток LF-коливань в структурі спектру ВРС (35,8%), що можна пояснити недостатньою елімінацією катехоламінів (генетично детермінована низька ферментативна активність COMT). Ми не відзначили достовірних відмінностей при порівнянні рівня соматизації, концентрації фекального кальпротектину та частоти психосоматичних розладів немовлят і дітей раннього віку у пацієнтів з СПК в залежності від генотипу локусу 472 G>A (Val158Met) гена COMT. найвищою ферментативною активністю COMT у цій групі. Наступним кроком нашого дослідження було вивчення впливу психоемоційного стану пацієнтів з СПК на перебіг розладу. Зокрема, ми виявили пряму взаємозалежність між рівнями особистісної тривожності та соматизації і вираженістю больового (r=+0,41; p=0,002 та r=+0,37; p=0,005), диспептичного (r=+0,34; p=0,01 та r=+0,18; p= 0,20) і особливо астеновегатативного синдромів (r=+0,62; p<0,0001 та r=+0,32; p=0,02) у дітей з СПК. Це спричиняє взаємопідсилення клінічних та психоемоційних симптомів та, як наслідок, може зумовлювати зниження ефективності лікування. Проведений кореляційний аналіз між рівнем тривожності і соматизації та всіма параметрами ВРС продемонстрував прямі зв’язки середньої сили, близькі за значеннями, що може вказувати на мобілізаційну фазу адаптаційної реакції. Також у дітей з СПК відзначили пряму взаємозалежність середньої сили між кількістю перенесених психосоматичних розладів немовлят і рівнем особистісної тривожності (r=+0,42; p=0,0016) та соматизації (r=+0,23; p=0,09) у подальшому. До того ж, ми виявили, що такі несприятливі мікросоціальні чинники, як схильність до соматизації у матері, частота відвідування лікарів дитиною >6/рік, частота відвідування лікарів мамою >6/рік та авторитарний стиль виховання мамою і гіперпротективний у батька, є факторами ризику формування високого рівня тривожності та схильності до соматизації у дитини. На противагу, теплі стосунки у сім’ї асоціювались із нижчим рівнем тривожності та соматизації у дітей як основної, так і контрольної груп.На третьому етапі дисертаційного дослідження було розроблено регресійну модель ймовірності виникнення СПК у дитини з позицій БПС підходу, яка включає 11 найбільш вагомих як соматичних, так і психоемоційних та психосоціальних факторів ризику і протекції. Точність опрацьованої моделі склала 92,3%, специфічність – 94,0%, чутливість – 90,7%. Що важливо, більшість з наведених чинників, окрім функціонального поліморфізму val158met гена COMT, є доступними для визначення вже на первинній ланці надання медичної допомоги. Таким чином, запропонована нами прогностична модель може бути використана для ранньої діагностики СПК, а також для профілактики виникнення розладу у подальшому. Результати дисертаційної роботи впроваджено в практичну діяльність 7-ми дитячих лікувально-профілактичних установ м. Львова та Львівської області: Комунальне некомерційне підприємство Львівська обласна дитяча клінічна лікарня «ОХМАТДИТ»; Медико-генетичний центр ДУ «Інститут спадкової патології Національної академії медичних наук України»; Комунальне некомерційне підприємство «1-ша міська поліклініка м. Львова»; мережа медичних центрів «ВЕСЕЛКА»; Комунальне некомерційне підприємство «Центр ПМСД» Рудківської міської ради; Комунальне некомерційне підприємство «Турківська міська центральна лікарня» Турківської міської ради; Комунальне некомерційне підприємство Сокальської міської ради «Сокальська районна лікарня». Теоретичні положення дисертаційного дослідження використовуються у науковій роботі ДУ «Інститут спадкової патології Національної академії медичних наук України» та в навчальному процесі кафедри пропедевтики педіатрії та медичної генетики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових праць, з них 8 статей, 7 з яких у журналах, що індексуються в міжнародних науково-метричних базах Scopus та Web of Scienсe, з них 1 в науковому закордонному виданні «Journal of Neurogastroenterology and Motility (Impact Factor 2022: 3,4); 5 тези у збірниках наукових праць, матеріалах і тезах конференцій.

Ключові слова: діти шкільного віку, педіатрія, дитяча гастроентерологія, хвороби органів травлення, функціональні розлади травної системи, синдром подразненого кишківника, фекальний кальпротектин, кишкова мікробіота, пробіотики, лактобактерії, біопсихосоціальна модель медицини, генетичне тестування, інструментальне дослідження вегетативної нервової системи, психоемоційні та мікросоціальні фактори, когнітивно поведінкова психотерапія.

https://drive.google.com/file/d/16IqfQqpJGOG8pAPr3ZFtVmXj9a6T7G2N/view?usp=sharing