РЕЦИДИВНИЙ МЕДУЛЯРНИЙ РАК ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ: ПРИЧИНИ, СУЧАСНІ МЕТОДИ ДІАГНОСТИКИ ТА ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

АНОТАЦІЯ
Дуда О. Р. Рецидивний медулярний рак щитоподібної залози: причини, сучасні методи діагностики та хірургічного лікування хворих. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії (кандидата медичних наук) за спеціальністю 222. Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, МОЗ України, Львів, 2023. Дисертація присвячена оптимізації діагностики та хірургічного лікування хворих на рецидивний медулярний рак щитоподібної залози (МРЩЗ) шляхом вивчення причин рецидиву захворювання, опрацювання методів їх прогнозування, раннього виявлення та лікування. Метою дослідження було покращити віддалені результати хірургічного лікування хворих на медулярний рак щитоподібної залози шляхом прогнозування рецидивного перебігу, удосконалити методи ранньої діагностики його рецидивів, опрацювати діагностичну та лікувальну тактики, вибір об’єму і технології проведення хірургічного лікування. Для досягнення мети дослідження вивчено частоту і причини рецидивів МРЩЗ у пацієнтів Львівської області. Досліджено залежність рецидування від віку, статі, об’єму виконаних операцій, наявності супутніх захворювань. Вивчено показники пухлинних маркерів МРЩЗ кальцитоніну, хромограніну А, віментину та маркеру проліферації Кі-67 і можливість їх використання для прогнозування розвитку рецидивів і їх ранньої діагностики. Оптимізовано хірургічну тактику та хірургічне лікування хворих на рецидивний МРЩЗ. Розпрацьовано методологію ведення хворих на МРЩЗ в післяопераційномуперіоді, спрямовану на ранню діагностику рецидивів. Для вирішення поставлених завдань була сформована програмно-цільова структура дослідження, згідно з якою робота виконувалась у 5 етапів. Для кожного етапу були окреслені завдання та методи: бібліосемантичні, епідеміологічні, клінічні, інструментальні, лабораторні, гістологічні, імуногістохімічні, концептуального моделювання, статистичні.
Результати проведеного дослідження підтвердили вагомість і доцільність нового вирішення важливого науково-практичного завдання щодо удосконалення методів діагностики, прогнозування варіантів клінічного перебігу і розвитку рецидивів та хірургічного лікування з метою покращення віддалених результатів лікування хворих на МРЩЗ, попередження виникнення рецидиву захворювання. В цьому допоможе опрацьована нова модель ведення хворих із МРЩЗ та впровадження в практику запропонованої методики хірургічного втручання при складних формах МРЩЗ. Результати комплексного вивчення показників захворюваності та проаналізованих пацієнтів (n = 52) на МРЩЗ засвідчили, що за останні 10 років спостерігається тенденція до зниження захворюваності на МРЩЗ у Львівській області, проте за останні 5 років (з 2016 року) відзначено її зростання і тенденцію до пізньої діагностики, переважно у 3-4 стадіях. Рецидив захворювання мав практично кожний шостий (17,3%) хворий з медулярною карциномою. Прогресування та виникнення рецидиву МРЩЗ у 7,2 рази частіше зустрічалось у чоловіків: 41,2% проти 5,7% у жінок (р=0,003). Встановлено, що ризик настання смерті за методом Кокса у чоловіків з рецидивом є в 6,4 раза (ДІ [1,3- 31,0], р=0,008) вищим, ніж у жінок. У пацієнтів із рецидивом МРЩЗ рідше виникала друга онкопатологія (15,4%) і поєднана патологія (23,1%), ніж у пацієнтів без рецидиву (16,3% та 25,6% відповідно), проте різниця цих показників була несуттєвою (р>0,05). Для лікування хворих із МРЩЗ використовували 3 типи хірургічного лікування: 1) тиреоїдектомія (n = 32), 2) тиреоїдектомія + лімфодисекція (n = 16), 3) тиреоїдектомія + розширена лімфодисекція (n=4). Показанням для проведення оперативного втручання була наявність вузла у щитоподібній залозі, який за даними сонографії (класифікація TI-RADS) та у відповідності до критеріїв АТА і NCCN належав до групи високого ризику розвитку раку щитоподібної залози. При аналізі ретроспективних даних відсутня інформація про цитологічне дослідження пункцій вузлів щитоподібної залози. Інтраопераційне морфологічне підтвердження МРЩЗ було показанням до тиреоїдектомії. Виявлення 3 патологічних лімфатичних вузлів шиї методами візуалізації або інтраопераційна
морфологічна верифікація метастазу у реґіонарні лімфатичні вузли була підставою до проведення відповідної лімфодисекції шиї. Розширений обсяг операційних втручань (3 тип операції) проводили при складних випадках захворювання (рТ4 та St4); ці операції виконували за участю мультидисциплінарної команди та давали шанс пацієнту на одужання чи тривалу ремісію. Щоправда, в подальшому такі пацієнти частіше (р<0,05) мали рецидив. У пацієнтів після виконання розширених операцій (тиреоїдектомії з лімфодисекцією та тиреоїдектомії з розширеним обсягом лімфодисекції), рецидив МРЩЗ розвинувся у 77,8%, а категорія Т та стадія були дуже занедбаними. Водночас, у пацієнтів, яким була виконана лише класична тиреоїдектомія, рецидив зустрічався у 58,1% випадків, хоча первинна пухлина належала до категорії Т1-Т2. Це наводить на думку про необхідність збільшення об'єму оперативного втручання, навіть у ранніх стадіях захворювання. 5-річна безрецидивна виживаність склала 22,2%. Фактори, які сприяють виникненню рецидиву були поширеність пухлинного процесу, неадекватність об’єму операції, чоловіча стать, вік пацієнта. Важливим чинником у ранній діагностиці рецидивів МРЩЗ є використання тестів для прогнозування його ймовірності, а також дотримання періодичності та повноти повторних обстежень після хірургічного лікування. За результатами обрахунку відношення шансів летальності у пацієнтів із рецидивом порівняно з групою пацієнтів без рецидиву із використанням регресії за методом Кокса, встановлено, що пацієнти із рецидивом мають у 10,6 ([ДІ 1,1 – 102,3], р = 0,02) раза більші шанси летального випадку. За аналізований період 2010-2020 років 3-4 стадії захворювання було діагностовано у 40,4% (n = 21) пацієнтів. Кожний шостий (17,3%, n=9) із досліджуваних пацієнтів мав 3 стадію хвороби, а майже кожний п’ятий (23,1%, n=12) – 4 стадію МРЩЗ. Однією з ретроспективно виявлених причин запущеності є низький рівень онконастороженості стосовно пацієнтів із вузлами щитоподібної залози, а також низька частота визначення рівня кальцитоніну, 4 зокрема на первинному рівні сімейним лікарем. При такій кількості запущених форм МРЩЗ рівень кальцитоніну в крові вимірювали тільки 33 (63,5%) хворим на МРЩЗ, зокрема до операції його контроль проводили 31 пацієнту (59,6%), після операції – 16 пацієнтам (30,8%). Причому парне дослідження (до і після операції) рівня кальцитоніну мали тільки 14 (26,9%) хворих із МРЩЗ. Аналіз причин пізньої діагностики рецидивів МРЩЗ вказує на неналежне усвідомлення пацієнтами регулярних, чітко визначених термінів контролю за рівнем маркерів пухлинного процесу та потребу в опрацюванні алгоритму дій щодо вирішення даної проблеми. Розроблена нами «Модель ведення хворих із МРЩЗ» сприяє виявленню розвитку рецидивів захворювання на ранніх стадіях, своєчасному хірургічному лікуванню і, в підсумку, збільшення тривалості життя хворих. Порівняльний аналіз гістологічних та імуногістохімічних досліджень показав, що в 12,0% випадків за даними рутинного гістологічного дослідження відбулася гіпердіагностика МРЩЗ, що аргументує доцільність застосування імуногістохімічних методів для верифікації та встановлення кінцевого діагнозу. Імуногістохімічні дослідження проводили з використанням моноклональних антитіл до онкомаркерів кальцитоніну, хромограніну А, віментину та Ki-67. Аналіз показників пухлинних маркерів у пацієнтів із МРЩЗ у групах без рецидиву та з рецидивом захворювання показав, що рівень імуногістохімічної експресії кальцитоніну в групі пацієнтів із рецидивом був нижчим і становив 5,0 [5,0; 5,0] балів (що є в межах ++/+++ за інтенсивністю забарвлення) із коливанням від мінімального показника 3 бали до максимального 6 балів. Тоді як у групі без рецидиву МРЩЗ даний показник був вищим і становив 6,0 [6,0; 7,0] балів (у межах +++/++) із коливаннями від 2 до 7 балів. Різниця між групами за результатами підрахунку U-критерію Мана-Уітні була статистично значущою (р<0,05). Таким чином, низький рівень експресії кальцитоніну при імуногістохімічному дослідженні є несприятливою прогностичною ознакою 5 щодо виникнення рецидиву МРЩЗ. Порівняння цих онкомаркерів не виявило суттєвої різниці в групах осіб із рецидивом та без рецидиву. Рівень експресії кальцитоніну і хромограніну А був вищим у групі без рецидиву, а віментину – у групі з рецидивом МРЩЗ. Проте статистично значимою різниця була лише щодо кальцитоніну. У пацієнтів з МРЩЗ збільшення рівня імуногістохімічної експресії кальцитоніну достовірно поєднувалось зі збільшенням рівня експресії хромограніну А (r=+0,49, р=0,02); аналогічний зв'язок виявлено щодо часток імунопозитивних клітин даних онкомаркерів: r=+0,68, р=0,001. Водночас встановлено, що збільшення рівня експресії кальцитоніну достовірно поєднувалось зі зменшенням рівня експресії клітин Кі-67 (r=-0,52, р=0,02). Також було встановлено, що збільшення рівня експресії віментину поєднується зі збільшенням експресії (r=+0,64, р=0,001) та частки імунопозитивних клітин хромограніну А (r=+0,45, р=0,038). Вперше встановлено, що виникнення рецидиву МРЩЗ у конкретного пацієнта можна достовірно спрогнозувати на основі комплексної інформації про його рівні експресії кальцитоніну та віментину, а також розмір пухлини за категорією Т. Прогностично несприятливими є низький рівень експресії в клітинах кальцитоніну, високий рівень експресії віментину та більший розмір пухлини за категорією Т. У роботі опрацьована і вдосконалена методика проведення складного оперативного втручання «Стернотомія, тиреоїдектомія з комплексною лімфодисекцією шиї і середостіння», яка включала класичну тиреоїдектомію, іпсілатеральну або білатеральну радикальну або модифіковану лімфодисекцію шиї, селективну лімфодисекцію шиї VI-VII рівнів та лімфодисекцію переднього верхнього середостіння. Впроваджено етапність виконання оперативного втручання, яке забезпечує не лише видалення препарату за принципом en bloc з ділянки середостіння та шиї, а дотримання правил етапності переривання лімфовідтоку від пухлини у цих ділянках. 6 Обсяг оперативного втручання при МРЩЗ має вирішальне значення для прогнозу та ймовірності рецидиву. Так, при розмірі первинної пухлини більше 1,0 см повинна виконуватися не лише тиреоїдектомія, а й білатеральна дисекція шиї VI рівня, а за радіологічними чи клінічними показами ще й іпсілатеральна чи білатеральна модифікована лімфодисекція шиї I-V рівнів. Виконання такого об’ємного оперативного втручання вимагає відповідного обладнання та високих технічних навичок у галузі онкохірургії, ендокринної та судинної хірургії, тому може виконуватися лише у спеціалізованих лікарнях. Водночас інвазія первинної пухлини або метастазів у магістральні судини (сонні та підключичні артерії, підключична вена) чи їх часткове окутування (більше за 270°), наявність метастазів у лімфатичних вузлах середостіння нижче VII рівня чи інвазія пухлини у трахею на відстань більше 5-6 см стають протипоказанням до радикального лікування навіть у спеціалізованих лікарнях. Рішення мультидисциплінарної команди із залученням всіх необхідних спеціалістів є пріоритетним для визначення тактики лікування. Ми провели вдосконалені нами розширені радикальні втручання у 4 пацієнтів із місцево-розповсюдженим та метастатичним медулярним раком щитоподібної залози. У 2 випадках були наявні метастази категорії N1b (I-V рівні шиї) разом з ураженням лімфатичних вузлів середостіння. У 2 випадках пухлина поширювалася за межі щитоподібної залози: у 1 випадку у гортань, 1 – у трахею. У 3 пацієнтів був первинно запущений процес (IVа стадія), а у 1 (ІІ стадія) – рецидив з інвазією у гортань. За даними методів візуалізації (КТ, УЗД) та клінічної оцінки мультидисциплінарна команда за участю онкохірургів голови та шиї, радіологів, хіміотерапевтів, а також судинних і кардіохірургів визначала лікувальну тактику та можливість проведення розширеного оперативного втручання, оскільки за стандартним підходом такі пацієнти не підлягали радикальному лікуванню. Розроблено алгоритм прогнозування рецидиву МРЩЗ у конкретного пацієнта на основі комплексної інформації про рівні експресії у клітинах кальцитоніну, віментину, розміру первинної пухлини за категорією Т. 7 Визначено, що несприятливими чинниками є низький рівень експресії кальцитоніну та високий рівень експресії віментину у пухлинних клітинах, а також більший розмір пухлини за категорією Т. Виведене лінійне рівняння логістичної регресії щодо появи рецидиву та сформована модель ведення хворих із МРЩЗ якісно покращують покроковий алгоритм дій лікаря при роботі з пацієнтами із МРЩЗ. Таким чином, у пацієнтів із запущеним МРЩЗ комплексна оцінка, розширені та комбіновані операції є єдиним шансом на радикальне лікування за умови роботи мультидисциплінарної команди та кваліфікованих хірургів голови та шиї. Ключові слова: рецидив медулярного раку щитоподібної залози, онкомаркери, кальцитонін, імуногістохімічне дослідження, розширене радикальне втручання, модель ведення хворих, прогноз виживаності, прогноз рецидиву.

https://drive.google.com/file/d/1tMnvcoi3uuPqzKOUB5tKlLAQxNNb0PPm/view?usp=sharing