Значення мультипараметричної та біпараметричної МРТ в диференційній діагностиці раку передміхурової залози/The value of multiparametric and biparametric MRI in the differential diagnosis of prostate cancer.

АНОТАЦІЯ

Кобільник Ю.С. Значення мультипараметричної та біпараметричної МРТ в диференційній діагностиці раку передміхурової залози. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

          Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.

          Дисертація присвячена проблемам застосування мультипараметричної МРТ (мпМРТ) та біпараметричної МРТ (бпМРТ) та променевих маркерів на їх основі для виявлення і диференційної діагностики раку передміхурової залози (РПЗ).

          Для вирішення вказаних проблем визначена мета дослідження  – підвищення ефективності діагностики та лікування пацієнтів із раком передміхурової залози шляхом використання мультипараметричної та біпараметричної МРТ та їх променевих маркерів.

          Дослідження виконане на основі комплексного клінічного, лабораторно-інструментального обстеження, ретроспективного та проспективного аналізу зображень МРТ та гістологічних даних 210 хворих із патологією передміхурової залози, які перебували на стаціонарному або амбулаторному лікуванні у відділенні урології комунального некомерційного підприємства львівської обласної ради «Львівська обласна клінічна лікарня» (КНП ЛОР «ЛОКЛ») та/або проходили обстеження на базі Медичних центрів «Євроклінік» (м. Львів, м. Івано-Франківськ, м. Ужгород) за період з 2017 по 2022 роки. З них – 178 чоловіків із підозрою на РПЗ, які не приймали до включення в дослідження інгібітори 5-альфа редуктази, серед яких в результаті аналізу гістологічних заключень за даними пункційної біопсії простати було виявлено наступний розподіл діагнозів: РПЗ виявлено у 102 (57,3%) пацієнтів (середній вік -  0,83±5,96 р.), доброякісну гіперплазію простати (ДГПЗ) – у 70 (39,3%) пацієнтів (середній вік -  0,71±6,25 р.) та хронічний простатит (ХП) – у 6 (3,4%) хворих (середній вік - 62,0±8,49 р.).  Крім цього, в дослідження увійшло 20 пацієнтів із гістологічно верифікованим РПЗ (середній вік - 61,11±4,78 р.) та 12 пацієнтів із ДГПЗ (середній вік - 59,97±7,45 р.), які до включення у дослідження проходили лікування препаратом групи 5-ARI – фінастеридом. У якості групи нормального контролю було використано МРТ-дані 15 здорових волонтерів (середній вік - 33,24±2,75 р.). В залежності від клінічної Т-стадії 122 випадки на РПЗ розподілялись наступним чином: Т1c – 5 (4,1%) хворих, T2a – 42 (34,4%) хворих, T2b – 34 (27,9%) хворих, T2c – 22 (18,0%) хворих, T3a – 9 (7,4%) хворих, T3b – 10 (8,2%) хворих. Клінічні ознаки метастатично уражених лімфовузлів тазу (сN1) спостерігались у 16 (13,1%) хворих. Клінічні ознаки метастатичного ураження кісток тазу (cM1) визначались у 12 (9,8%) хворих.

З метою вивчення ефективності мультипараметричної та біпараметричної МРТ у виявленні раку передміхурової залози усіх хворих (основна група) було розділено на 5 підгруп у відповідності до балу отриманого за системою  PI-RADS на основі даних мпМРТ. Окрім цього, було здійснено альтернативний розподіл тих же пацієнтів (група порівняння) на підгрупи у відповідності до балу PI-RADS, проте, на основі оцінки зображень скороченого протоколу бпМРТ.

Для обстеження хворих використовували лабораторні методи дослідження, а також  інструментальні: ультразвукове трансректальне дослідження, магнітно-резонансну томографію з внутрішньовенним контрастним підсиленням органів малого тазу (потужність магнітного поля – 1,5 Т), КТ чи рентгенографію грудної клітки, пункційну трансректальну біопсію під УЗД-контролем. Для оцінки МРТ-зображень згідно системи PI-RADS, застосовували класифікацію версії 2.1. На основі дифузійно-зважених зображень (ДЗЗ) МРТ генерувались карти, з яких обчислювався їх кількісний параметр – вимірюваний коефіцієнт дифузії (ВКД), який використовувався в якості міри дифузії здорових та уражених тканин.

В результаті проведеного дослідження та ROC-аналізу, було виявлено, що застосування бпМРТ з метою виявлення будь-якого РПЗ, за умови, якщо позитивним результатом (тобто показом до проведення пункційної біопсії простати) вважати оцінку за PI-RADS ≥3, чутливість і специфічність складають 95% та 53% відповідно, а при оцінці PI-RADS ≥4 – 71% та 91% відповідно, AUC=0,870; 95% ДІ=0,817-0,923; p<0,001. Водночас, застосування бпМРТ з метою виявлення клінічно значимого захворювання (кзРПЗ), за умови, якщо позитивним результатом (показом до проведення пункційної біопсії простати) вважати оцінку за PI-RADS ≥3, чутливість і специфічність складають 100% та 45% відповідно, а при оцінці PI-RADS ≥4 – 82% та 86% відповідно, AUC= 0,891; 95% ДІ=0,843-0,938; p<0,001.

Було доведено, що застосування мпМРТ з метою виявлення будь-якого РПЗ, за умови, якщо позитивним результатом (показом до проведення пункційної біопсії простати) вважали оцінку за PI-RADS ≥3, чутливість і специфічність складали 95% та 53% відповідно, а при оцінці PI-RADS ≥4 – 85% та 76% відповідно, AUC=0,860; 95% ДІ=0,804-0,916; p<0,001. Водночас, застосування мпМРТ з метою виявлення кзРПЗ, за умови, якщо позитивним результатом вважати оцінку за PI-RADS ≥3, чутливість і специфічність складають 100% та 45% відповідно, а при оцінці PI-RADS ≥4 – 96% та 71% відповідно, AUC= 0,882; 95% ДІ=0,833-0,931; p<0,001.

При ураженнях простати класифікованих, як  PI-RADS 3, застосування мпМРТ не демонструвало переваг над бпМРТ, оскільки останнє дозволяло зменшити на 5,4% виявлення клінічно незначимого захворювання (кнРПЗ) та збільшити на 15,2% виявлення кзРПЗ, при цьому, частка доброякісних уражень простати в даній категорії була меншою на 10,5% у порівнянні із мпМРТ. Водночас, при ураженнях простати класифікованих, як  PI-RADS 4, ми спостерігали іншу тенденцію: хоча бпМРТ у порівнянні із мпМРТ виявляло на 2,1% менше кнРПЗ, остання дозволяла виявити на 6,5% більше кзРПЗ, тоді як частка доброякісних уражень простати в даній категорії при бпМРТ була меншою на 11,7% у порівнянні із мпМРТ.

Щодо МРТ-ознак у хворих із РПЗ пов’язаних із наявністю локально-поширеної стадії захворювання, то слід зазначити, що застосування послідовності динамічного контрастного посилення при проведенні мпМРТ не дозволяло додатково, порівняно із бпМРТ, виявляти ознаки екстрапростатичного поширення в парапростатичну жирову клітковину, так само, як і МР-ознаки інвазії сім’яних міхурів. На основі таких даних можна стверджувати, що проведення бпМРТ буде найбільш доцільним хворим із низьким ризиком клінічно значимого захворювання.

З метою підвищення точності виявлення РПЗ (зокрема його клінічно значимого варіанту) у підгрупах хворих із негативним (PI-RADS 1-2) та сумнівним результатом (PI-RADS 3), нами було проаналізовано показники ряду маркерів – загального ПСА, співвідношення вільного до загального ПСА (%fПСА), щільність ПСА (щПСА), щільність ПСА перехідної зони простати (щПСАпх).  Як випливає із отриманих даних, при проведенні бпМРТ, найкращі показники у виявленні РПЗ будь-якого ступеню за ISUP, демонструвала щПСАпх, однак, при виявленні виявленні клінічно значимого РПЗ (ISUP>1), більшу діагностичну точність мала щПСА; в той же час, при проведенні мпМРТ, найкращі показники у виявленні РПЗ будь-якого ступеню за ISUP, демонструвала також щПСАпх, рівно як і при діагностиці клінічно значимого захворювання (кзРПЗ), за умови негативного (PI-RADS 1-2) або сумнівного результату (PI-RADS 3) МРТ-сканування.

При аналізі показників ВКД ділянки ураження простати в основній групі та групах порівняння, а також нормальної паренхіми простати в контрольній групі, було отримано статистично достовірну різницю між середніми значеннями ВКД у хворих із РПЗ порівняно із ДГПЗ,  ХП та нормальною тканиною передміхурової залози. ROC-аналіз при застосуванні ВКД дифузійно-зважених зображень МРТ для диференціації РПЗ будь-якого ступеню за ISUP від не раку простати, при граничній величині відсікання 1,01×10⁻³ мм²/с даний променевий маркер показав високі чутливість та специфічність – 97% та 92% відповідно, при високій точності методу, AUC=0,968; 95% ДІ=0,942-0,994; p<0,001. Окрім цього, застосування ВКД для виявлення кзРПЗ при граничній величині відсікання 0,76×10⁻³ мм²/с, чутливість та специфічність становили 96% та 96% відповідно, при широкій площі під кривою, AUC=0,976; 95% ДІ=0,956-0,997; p<0,001. При кореляційному аналізі між показником ВКД та категорією РПЗ за ISUP спостерігався сильний зворотній кореляційний зв'язок, коефіцієнт кореляції Пірсона r=-0,761 (p<0,001). Отримані нами дані засвідчили високий діагностичний потенціал показника ВКД для диференціації РПЗ від доброякісних захворювань простати, та у розрізненні його ступенів диференціації (неінвазійна «променева біопсія»).

На основі даних мпМРТ та патоморфологічних заключень нами було проведене вимірювання ВКД лімфовузлів тазу з (n=15), та без метастатичного поширення в них пухлинного процесу (n=20) у хворих, яким була виконана радикальна простатектомія з лімфодисекцією приводу РПЗ. ROC-аналіз при застосуванні ВКД дифузійно-зважених зображень МРТ для диференціації метастатично уражених та неуражених (відповідно N+ та N-) лімфовузлів тазу при РПЗ показав, що при граничній величині відсікання 0,87×10⁻³ мм²/с чутливість та специфічність складали 87% та 75% відповідно, при високій точності методу, AUC=0,933; 95% ДІ=0,852-1,0; p<0,001. Таким чином ВКД продемонстрував здатність до неінвазійної диференційної діагностики N+ та N- лімфовузлів.

При аналізі чинників, асоційованих із труднощами у виявленні раку передміхурової залози за допомогою МРТ виявлено, що існує залежність результату МРТ щодо ознак РПЗ від його гістологічного патерну РПЗ. За нашими даними, пухлини, які не виявлялись на МР-зображеннях (негативний результат, PI-RADS 1-2) або класифікувались як сумнівний результат (PI-RADS 3), характеризувались в основному розсіяним чи проміжним розташуванням залоз (значна кількість строми) або наявністю малих крибриформних структур (меша целюлярна щільність порівняно із великими крибриформними структурами). В той же час, пухлини, що виявлялись на МРТ зображеннях (позитивний результат) мали значну клітинну щільність (щільне розташування залоз, великі крибриформні структури, погано сформовані залози, внутрішньопротокова карцинома). Продемостровано, що пухлини із нижчою клітинною щільністю, мають меншу здатністю обмежувати дифузію на ДЗЗ, а отже, репрезентувати ознаки характерні для злоякісних новоутворень на МР-зображеннях.

Іншим фактором, який впливав на утруднену МРТ-диференціацію РПЗ із доброякісними захворюваннями простати було лікування інгібіторами 5-альфа резуктази (фінастерид). Був виконаний аналіз показників ВКД в підгрупах хворих на РПЗ та ДГПЗ, які проходили (основна група) та не проходили лікування 5-ARI (порівняльна група), а також 15 здорових осіб без патології простати (контрольна група). Для створення основної групи в дослідження входили хворі на гістологічно верифікований РПЗ та ДГПЗ, які до проведення МРТ та ПБП проходили лікування препаратом групи інгібіторів 5-альфа-редуктази – фінастеридом з приводу симптомів нижніх сечовидільних шляхів, 5 мг 1 раз на добу, впродовж не менше 6 місяців. При аналізі середніх значень ВКД у досліджуваних групах і підгрупах хворих було отримано наступні дані: у пацієнтів, які проходили лікування фінастеридом як в підгрупі із РПЗ, так і із ДГПЗ середні значення ВКД були нижчими за такі у відповідних підгрупах порівняння. За даними кореляційного аналізу спостерігалась сильна обернена кореляція між тривалістю застосування фінастериду та значенням ВКД підозрілої ділянки простати як у підгрупі хворих на РПЗ (коефіцієнт кореляції Пірсона r=0,657, p<0,05), так і у підгрупі пацієнтів із ДГПЗ (коефіцієнт кореляції Пірсона r=0,721, p<0,05). Значення ВКД підозрілих ділянок простати у хворих на ДГПЗ, які отримували лікування фінастеридом в значній мірі взаємонакладались із показниками ВКД у хворих на РПЗ незалежно від прийому фінастериду, що сприяє підвищенню балу при оцінці підозрілої ділянки простати за системою PI-RADS на дифузійно-зважених зображеннях МРТ, що в свою чергу, підвищує частоту непотрібних біопсій. Для корекції значення ВКД у пацієнтів які лікувались фінастеридом ми пропонуємо застосовувати коефіцієнт ×1,38, що дозволить отримати більш точне значення ВКД для диференційної діагностики із РПЗ.

На основі отриманих, з метою підвищення ефективності діагностики та лікування раку передміхурової залози даних автором було розроблено та впроваджено алгоритм із застосуванням променевих маркерів на основі МРТ та онкомаркерів на основі ПСА. Даний алгоритм включає в себе необхідність первинної оцінки ризику наявності кзРПЗ, що можливе за допомогою валідованих калькуляторів рекомендованих Європейською Асоціацією Урології. При низькому ризику наявності клінічно значимого захворювання автором рекомендується виконання скороченого (біпараметричного) протоколу сканування МРТ, без застосування контрастних речовин, що здатне пришвидшити час сканування та близько вдвічі зменшити вартість обстеження. На противагу цьому, при отриманні даних за високий ризик клінічно значимого РПЗ, рекомендовано виконувати стандартний, мультипараметричний протокол сканування із застосуванням послідовності динамічного контрастного посилення.

ЕЦП: https://drive.google.com/file/d/1nFzydwMNZ32jcryNac99oszD7eYkG03V/view?usp=share_link