Адипоцитокіновий дисбаланс та газотрансмітерні механізми формування ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і надвагою або ожирінням

Склярова О.Є. Адипоцитокіновий дисбаланс та газотрансмітерні механізми формування ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і надвагою або ожирінням. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби (І «Охорона здоров’я та соціальне забезпечення»). – Державне некомерційне підприємство «Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького», Міністерство
охорони здоров’я України, Львів, 2025.
Дисертаційна робота присвячена дослідженню клінічно-патогенетичних механізмів розвитку ендотеліальної дисфункції (ЕД) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) і надвагою або ожирінням та на тлі коронавірусної хвороби (COVID-19) на основі вивчення змін вмісту деяких адипоцитокінів (лептин,
адипонектин, вісфатин), біомаркерів ремоделювання міокарда (розчинна форма стимулюючого фактора росту, що експресується геном 2 (sST2), галектин-3), в ланцюжку газотрансмітерів (L-аргінін, нітрит-аніон (NO2-), гідроген сульфіду (H2S), активність NO-синтази (NOS), індуцибельної NO-синтази (iNOS),
конститутивної NO-синтази (сNOS) в лімфоцитах), компонентів з ферментативною активністю (мієлопероксидази (МПО), супероксиддисмутази (СОД), аргінази-ІІ), а також ряду інтерлейкінів (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-32α) та прозапальних чинників (Toll-подібні рецептори 4 (TLR4), лейкотрієн В4 (LTB4)). Також проводили визначення ранніх факторів кардіометаболічного ризику в залежності від рівня інсулінорезистентності (ІР) та 13С-метацетиновий дихальний тест (13С-МДТ) для оцінки функціонального стану печінки у пацієнтів
з АГ і надвагою або ожирінням.
Мета дослідження: з’ясування ролі адипоцитокінових, газотрансмітерних та прозапальних механізмів формування ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і надвагою або ожирінням та на тлі коронавірусної хвороби. Завданнями дослідження були: 1) визначити ранні фактори кардіометаболічного ризику в залежності від рівня інсулінорезистентності у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням та оцінити функцію печінки у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням за допомогою 13С-метацетинового дихального тесту; 2) порівняти зміни біомаркерів ремоделювання міокарда sST2 та
галектину-3 із даними ехокардіографії (ЕхоКГ) у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням та на тлі коронавірусної хвороби (COVID-19); 3) оцінити в комплексі газотрансмітерні механізми формування ЕД в сироватці крові (L-аргінін, аргіназа, NO2-, H2S, МПО, СОД) та лімфоцитах периферичної крові (NO-
синтазна і аргіназна активність) у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням та на тлі COVID-19; 4) дослідити цитокіновий профіль (IL-1β, IL-8, IL-32α) у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням та у поєднанні з коронавірусною хворобою; 5) з’ясувати діагностичну цінність визначення IL-6 та LTB4 за наявності COVID-19
у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням; 6) оцінити роль прозапальних (TLR4, вісфатин, аргіназа-ІІ) та захисних (адипонектин) чинників в перебігу АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням. За для досягнення поставленої мети та реалізації завдань наукової роботи проведено декілька когортних досліджень, які включали: І дослідження – визначення ранніх факторів кардіометаболічного ризику в залежності від рівня
ІР та проведення 13С-метацетинового дихального тесту для оцінки функції печінки у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням; ІІ когортне дослідження – досліджували вміст газотрансмітерів крові, МПО, sST2, галектину-3, інтерлейкінів - 1β, IL-6, IL-8, IL-32α у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням та на тлі COVID-19; ІІІ когортне дослідження щодо коморбідного синтропічного перебігу коронавірусної хвороби і АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням (IL-6, LTB4 та інші біохімічні параметри, результати КТ легень); IV дослідження включало порівняння ефективності призначення стандартної антигіпертензивної терапії пацієнтам з АГ і надвагою або ожирінням з визначенням аргінази-ІІ, вісфатину, адипонектину та TLR4. Відповідно до поставленої мети і завдань усім пацієнтам проведено повне клінічне обстеження (скарги, детальний збір анамнезу, повне фізикальне обстеження) та антропометричні виміри: маса тіла (медичними вагами, кг), зріст
(ростоміром, см), сантиметровою стрічкою вимірювали обвід талії (ОТ) та стегон (ОС). Ретельно були проаналізовані скарги хворих на момент огляду і госпіталізації, звертали увагу на наявність шкідливих звичок, особливості харчової поведінки, фізичну активність, анамнез щодо набору зайвої ваги. В анкеті вказували також перелік антигіпертензивних препаратів, які обстежені особи приймали на амбулаторному етапі лікування з метою досягнення цільових рівнів АТ та додаткових середників, які впливали на ліпідний обмін (інгібітори ГМК-КоА редуктази, фібрати). Вираховували індекс маси тіла Кетле (ІМТ), вимірювали систолічний та діастолічний артеріальний тиск (САТ і ДАТ, відповідно), визначали серцево-судинний ризик, проводили перкуторне й аускультативне обстеження серця та легень, пальпацію живота. Усім обстеженим проводилися стандартні лабораторні обстеження: загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові
(аланінамінотрансфераза (АлАТ), аспартатамінотрансфераза (АсАТ), глюкоза крові натще, креатинін, сечовина), ліпідний спектр, глікований гемоглобін (HbA1C). Для встановлення ранніх факторів кардіометаболічного ризику проводили визначення Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (НОМА-IR). Метаболізм ліпідів оцінювали шляхом дослідження вмісту загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів низької та високої щільності (ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ). Концентрації інсуліну, С-реактивного білка (СРБ), високочутливого С-реактивного білка (hsCRP), феритину, D-димеру, а також показники коагулограми (протромбіновий час (ПЧ), протромбіновий індекс (ПІ), міжнародне нормалізоване відношення
(МНВ), загальний фібриноген) визначалися за показами. Досліджували маркери ЕД: вміст L-аргініну, нітрит-аніону (NO2-), H2S, активність аргінази, СОД, мієлопероксидази (МПО), iNOS, сNOS та сумарну активність NO-синтаз у лізаті лімфоцитів. Під час імуноферментних досліджень визначали концентрації адипонектину, лептину, вісфатину, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-32α, sST2, LTB4 в сироватці крові, адипонектину, вісфатину, галектину-3, TLR4, аргінази-ІІ в двох середовищах – в сироватці крові та в лімфоцитах. Для лабораторної діагностики COVID-19 пацієнтам з АГ і надвагою або ожирінням використовували імуноферментний аналіз з виявленням антитіл IgM до SARS-CoV-2 та полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) зі зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР). З метою діагностики COVID-пневмонії виконували оглядову рентгенографію органів грудної клітки або комп’ютерну томографію (КТ) легень на мультиспіральному томографі. Усім пацієнтам проводили стандартне електрокардіогафічне (ЕКГ)- обстеження у стані спокою з реєстрацією 12 основних відведень. Визначали частоту серцевих скорочень (ЧСС), зміни сегмента ST, тривалість ЕКГ- інтервалів, особливості зубців Q, R, S, T, порушення ритму і провідності. Також оцінювали ознаки порушення ритму та провідності, реполяризації шлуночків, гіпертрофії окремих відділів серця за допомогою індексу Соколова-Лайона, вольтажного індексу Корнелла та Левіса. Для оцінки структурно- функціонального стану міокарда проводили ЕхоКГ та оцінювали наступні показники: діаметр аорти (ДА), масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ), індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), товщину міжшлуночкової перетинки у діастолу (ТМШП), товщину задньої стінки лівого шлуночка у діастолу (ТЗСЛШ), кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка (КСР ЛШ), кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР ЛШ), кінцевий систолічний об’єм лівого шлуночка (КСО ЛШ), кінцевий діастолічний об’єм лівого шлуночка (КДО ЛШ), розмір правого шлуночка (ПШ), відносну товщину стінки лівого шлуночка (ВТС ЛШ), ударний об’єм лівого шлуночка (УО ЛШ), фракцію викиду (ФВ) ЛШ.
Масу міокарда лівого шлуночка розраховували за формулою R.B. Devereux. Під час ультразвукового дослідження (УЗД) органів черевної порожнини та печінки оцінювали розміри печінки, ехоструктуру паренхіми, зернистість, наявність дифузного ущільнення, судинний малюнок, стан елементів жовчовивідної системи, діаметр ворітної вени, розмір селезінки. Проводили кількісну оцінку стеатозу печінки шляхом вимірювання величини коефіцієнта лінійного затухання ультразвуку в печінковій паренхімі (КЗ, дБ/см) зі
стадіюванням жирового гепатозу за шкалою NAS. Оцінювали функціональний стан печінки за допомогою 13С-метацетинового дихального тесту: проводили покроковий аналіз накопичення кумулятивної дози 13С-метацетину та швидкість метаболізму через 10, 20, 30, 40, 50, 60 і 120 хв випробування, що дало можливість розширити уявлення щодо патологічних змін, які виникають при стеатозі в порівнянні з нормою.
Наукова новизна роботи полягає у тому, що вперше комплексно представлені клінічно-патогенетичні механізми виникнення ЕД у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням та на тлі коронавірусної хвороби на основі вивчення змін вмісту деяких адипоцитокінів (лептин, адипонектин, вісфатин), змін у ланцюжку газотрансмітерів (L-аргінін, NO2-, H2S, активність аргінази І та ІІ, NOS, iNOS, cNOS), СОД, а також ряду інтерлейкінів (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-32α) й прозапальних чинників (TLR4, LTВ4 та МПО). Доповнено наукову базу щодо змін TLR4, аргінази-ІІ, адипонектину та вісфатину на тлі стандартного  антигіпертензивного лікування. Виявлені особливості порушення кінетики метаболізму та зменшення функціональної ємності печінки при стеатозі за результатами 13С-МДТ. Проведений аналіз факторів кардіоваскулярного ризику в залежності від
рівня ІР. Доведено, що формування «класичних» чинників кардіоваскулярного ризику відбувається поступово в залежності від ступеня ІР. У практично здорових метаболічно активних осіб при рівні HOMA-IR=1,36 ± 0,26 ці ознаки були відсутні. Встановлено, що поява одного з компонентів метаболічного синдрому (МС), зокрема, АГ чи абдомінального ожиріння, призводить до зміщення рівня HOMA-IR до 1,63 ± 0,12. Артеріальна гіпертензія виявилася найчастішим та раннім проявом метаболічних змін переважно в чоловіків, в той час як
абдомінальне ожиріння – у жінок. Зі збільшенням кількості компонентів МС прямолінійно зростали показники ІМТ, ОТ, сечової кислоти та глікемії, а також частота розвитку АГ, предіабету та гіперурикемії. Також виявлено тенденцію до зниження показників ХС ЛПВЩ та підвищення ТГ. Продемонстровано, що абдомінальний тип ожиріння (АТО) і АГ є ранніми і найчастішими ознаками ще на етапі формування МС. При значеннях показника HOMA-IR понад 1,78 встановлено суттєве зростання величин ОТ, ТГ, сечової
кислоти і hsCRP, тоді як значення HOMA-IR 3,89 ± 0,36 відповідало критеріям МС. Рівень HOMA-IR потребує динамічної оцінки хоча б з одним компонентом МС, оскільки він може наростати в часі та при відсутності певних корекційних схем лікування. При урахуванні традиційного показника HOMA-IR 2,77 встановлене достовірне зменшення рівня адипонектину та суттєве підвищення показників лептину в сироватці крові.
Доповнено наукові відомості щодо погіршення функції гепатоцитів при стеатозі в пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням, що супроводжувалося зменшенням швидкості метаболізму (р ˂ 0,05) та кумулятивної дози (р ˂ 0,05) заданими 13С-МДТ. Поглиблено уявлення щодо ролі sST2 та галектину-3 – біомаркерів ремоделювання шлуночків та серцевого фіброзу у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням: рівень медіанного значення sST2 суттєво менший у осіб з АГ, надвагою або ожирінням без ознак гіпертрофії ЛШ й нормальними значеннями ІММЛШ (10,11 (8,12; 10,96) нг/мл), ніж у пацієнтів з АГ, надвагою або
ожирінням та гіпертрофією ЛШ на тлі збільшення ІММЛШ (23,66 (17,90; 30,01) нг/мл) понад 115 г/м2 для чоловічої й 90 г/м2 для жіночої статі. Визначено, що вміст галектину-3 у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням без гіпертрофії ЛШ був суттєво меншим і становив 26,46 ± 2,57 нг/мл, ніж у пацієнтів з АГ, надвагою або ожирінням та гіпертрофією ЛШ – 36,42 ± 2,31 нг/мл (p ˂ 0,05) . Виявлені прямі кореляційні зв’язки між показниками sST2 та ІММЛШ (r = 0,640; р ˂ 0,01), стінкою ЛШ (r = 0,509; р ˂ 0,01), товщиною МШП (r = 0,533;р ˂ 0,01), КДР ЛП (r = 0,464; р ˂ 0,01) та КДР ЛШ (r = 0,516; р ˂ 0,01). Доведені прямі кореляційні зв’язки між показниками галектину-3 та ІММЛШ (r = 0,511; р ˂ 0,01), товщиною стінки ЛШ (r = 0,390; р ˃ 0,05), товщиною МШП (r = 0,360; р ˂ 0,05), КДР ЛП (r = 0,443; р ˂ 0,01), КДР ЛШ (r = 0,351; р ˂ 0,05) у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням. Для оцінки діагностичної цінності sST2 і галектину-3 в діагностиці гіпертрофії ЛШ вперше проведено розрахунок площі під кривою (AUC), причому точність запропонованого методу при заданому значенні sST2 17,0 нг/мл склала 88,33 %, чутливість – 84,85 %, специфічність – 92,59 %, а при обраному рівні галектину-3 - 29,0 нг/мл – 72,22 %, 73,68 %, 70,59 %, відповідно. Таким чином, доведений зв’язок показників sST2 зі збільшенням лівих камер серця та зниженням ФВ ЛШ, а також отримано нові дані щодо ролі галектину-3 у підтримці запального процесу та прогресуванні ремоделювання міокарда. Встановлено, що в пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням, за наявності
супутньої коронавірусної інфекції, підвищення рівня sST2 супроводжується зниженням концентрації галектину-3 в сироватці крові та лімфоцитах периферичної крові. Доведено, що найбільший вміст sST2 був виявлений у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням й COVID-19 (24,75 ± 0,95 нг/мл), що було суттєво більше (р ˂ 0,05), ніж у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням (20,33 ± 1,27 нг/мл). Досліджено вміст галектину-3 в сироватці крові і в лімфоцитах периферичної крові: найбільші показники галектину-3 і в сироватці крові, і в лімфоцитах зафіксовані у хворих на АГ з надвагою або ожирінням (38,80 ± 3,12 нг/мл в сироватці; 2,08 ± 0,13 нг/мл в лімфоцитах), тоді як у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням та COVID-19 концентрація галектину- 3 була достовірно менша в сироватці крові (29,62 ± 2,39 нг/мл; p ˂ 0,05), на тлі несуттєвих змін в лімфоцитах периферичної крові (1,93 ± 0,10 нг/мл; p > 0,05). Визначальну роль у зменшенні рівня вазорелаксуючого фактора – NO – у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням відіграє ключовий субстрат – L-аргінін, за який конкурують аргіназа та NOS. Встановлено, що у практично здорових осіб фізіологічна функція ендотелію забезпечується мінімальними значеннями активності аргінази та NOS, проте при АГ в поєднанні з надвагою або ожирінням активність аргінази в лімфоцитах периферичної крові зростає у 3,7 (р ˂ 0,01) та 3,5 разів (р ˂ 0,01) при варіанті приєднання коронавірусної хвороби. Відмічено
зростання активності NOS у відповідь на збільшення вмісту аргінази при АГ в поєднанні з надвагою або ожирінням (р ˂ 0,01) та при COVID-19 в якості компенсаторного механізму протидії виникнення ЕД.
Виявлено суттєве зниження концентрації L-аргініну в сироватці крові при АГ в поєднанні з надвагою або ожирінням та COVID-19 (р ˂ 0,05), що супроводжувалося високими показниками активності аргінази (р ˂ 0,05), зокрема, при поєднанні з коронавірусною хворобою (р ˂ 0,05). Встановлено достовірне зниження вмісту NO2- у порівнянні з контролем у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням (р ˂ 0,01) та на тлі COVID-19 (р ˂ 0,01). Водночас відмічено зростання активності аргінази в сироватці крові у пацієнтів з даною коморбідною патологією на фоні суттєвого зменшення вмісту NO2- (р ˂ 0,05). Приєднання COVID-19 до основної патології призводило до вірогідного зменшення вмісту L-аргініну (р ˂ 0,05) і відповідно зменшення показників нітрит аніону (р ˂ 0,01) на тлі зростання рівня аргінази (р ˂ 0,05). Зниження вмісту нітрит аніону при АГ в поєднанні з надвагою або ожирінням відбувалося на тлі негативних кореляцій між L-аргініном та ІМТ (r = -0,565; р ˂ 0,01), L-аргініном та ОТ (r = -0,395; р ˂ 0,05), L-аргініном і ТГ (r = -0,347; р ˂ 0,05), аргіназою і NO2- (r = -0,322; р ˂ 0,05), NO2- і ОТ (r = -0,358; р ˂ 0,01), NO2- і ХС ЛПНЩ (r = -0,315; р ˂ 0,05), NO2- і ТГ (r = -0,342; р ˂ 0,05), NO2- і САТ (r = -0,499; р ˂ 0,01), NO2- і ДАТ (r = -0,353; р ˂ 0,05), H2S і САТ
(r = -0,630; р ˂ 0,01), H2S і ДАТ (r = -0,402; р ˂ 0,01). Водночас відмічалися позитивні кореляції між аргіназою та АлАТ (r = 0,323; р ˂ 0,05), аргіназою та АсАТ (r = 0,399; р ˂ 0,01), аргіназою та САТ (r = 0,390; р ˂ 0,01), аргіназою і ДАТ (r = 0,329; р ˂ 0,05) – факторами, які спричиняли виникнення ЕД і АГ. Встановлені лише окремі позитивні кореляції, які сприяли відновленню функції ендотелію, на що вказують взаємозв’язки між L-аргініном та ХС ЛПВЩ (r = 0,345; р ˂ 0,05), L-аргініном та NO2- (r = 0,681; р ˂ 0,01), L-аргініном та H2S
(r = 0,677; р ˂ 0,01), NO2- і ХС ЛПВЩ (r = 0,328; р ˂ 0,05). Приєднання COVID-19 до основної патології призводило до негативних кореляцій між L-аргініном та віком (r = -0,319; р ˂ 0,05), L-аргініном та ІМТ (r = -0,423; р ˂ 0,01), L-аргініном та ХС ЛПНЩ (r = -0,477; р ˂ 0,01), L-аргініном та ТГ (r = -0,305; р ˂ 0,05), аргіназою та NO2- (r = -0,302; р ˂ 0,05), NO2- та ІМТ (r = -0,398; р ˂ 0,01), NO2- та ХС ЛПНЩ (r = -0,362; р ˂ 0,05), NO2- і ТГ (r = -0,386; р ˂ 0,01), NO2- і САТ (r = -0,502; р ˂ 0,01), NO2- і ДАТ (r = -0,363; р ˂ 0,05), що
супроводжувалося подальшим порушенням ланки аргінін-цитрулінового циклу. Доведено, що перебіг АГ у поєднанні з надвагою або ожирінням характеризується суттєво більшою концентрацією прозапальних цитокінів – IL-1β, IL-8, IL-32α в сироватці крові у порівнянні з контролем: вміст IL-1β становив 18,82 ± 1,23 пг/мл проти 6,20 ± 0,95 пг/мл (р ˂ 0,01), рівень IL-8 – 23,93 ± 1,63 пг/мл проти 7,89 ± 1,04 пг/мл (р ˂ 0,01), а IL-32α – 12,77 ± 1,26 пг/мл проти 7,37± 0,62 пг/мл (р ˂ 0,05) у групі контролю. При приєднанні коронавірусної хвороби до основної патології рівень IL-1β достовірно збільшувався до 23,39 ± 1,84 пг/мл (р ˂ 0,05), вміст IL-8 – зростав до 31,09 ± 1,96 пг/мл (р ˂ 0,05), тоді як концентрація IL-32α суттєво зменшувалася
до 8,50 ± 0,98 пг/мл (р ˂ 0,05) при порівнянні з групою пацієнтів з АГ та надвагою або ожирінням.
Встановлені особливості впливу вказаних інтерлейкінів на виникнення даної коморбідної патології. У пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням підтверджений позитивний кореляційний зв’язок між IL-1β та ІМТ (r = 0,318; р ˂ 0,05), показником САТ (r = 0,307; р ˂ 0,05), ТГ (r = 0,447; р ˂ 0,01), а при поєднанні з COVID-19 – позитивні асоціації між IL-1β та показниками ІМТ (r = 0,388; р ˂ 0,01), D-димерів (r = 0,334; р ˂ 0,05) та СРБ (r = 0,340; р ˂ 0,01). Виявлені позитивні кореляційні зв’язки між IL-8 та СРБ (r = 0,447; р ˂ 0,01) і ТГ (r = 0,359; р ˂ 0,05) на фоні оберненої кореляції між IL-8 та гемоглобіном (r = -0,456; р ˂ 0,01) у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням. Водночас, за наявності COVID-19 у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням встановлені
позитивні зв’язки між концентрацією IL-8 та показниками систолічного АТ (r = 0,321; р ˂ 0,05), СРБ (r = 0,440; р ˂ 0,01) та D-димерами (r = 0,326; р ˂ 0,05). У пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням зафіксовані позитивні достовірні взаємозв’язки між IL-32α та ІМТ (r = 0,341; р ˂ 0,05), САТ (r = 0,336; р ˂ 0,05), АсАТ (r = 0,401; р ˂ 0,01), а при поєднанні з коронавірусною хворобою – між IL-32α та ІМТ (r = 0,356; р ˂ 0,05), САТ (r = 0,431; р ˂ 0,01), АлАТ (r = 0,456; р ˂ 0,01), АсАТ (r = 0,404; р ˂ 0,01), ХС-ЛПНЩ (r = 0,369; р ˂ 0,05) на фоні
оберненого зв'язку із лейкоцитами крові (r = -0,454; р ˂ 0,01). Отже, доведено, що IL-1β, IL-8, IL-32α відіграють певну роль як новітні фактори ризику у прогресуванні АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням.
Встановлено, що перебіг АГ у поєднанні з надвагою або ожирінням супроводжується суттєвим збільшенням рівнів IL-6 (р ˂ 0,01) та LTB4 (р ˂ 0,01) на фоні достовірного зростання вмісту фібриногену (р ˂ 0,01), СРБ (р ˂ 0,01), феритину (р ˂ 0,01) та D-димерів (р ˂ 0,01). При приєднанні до основної патології коронавірусної хвороби відбувається суттєве збільшення рівней IL-6 (р ˂ 0,01) і LTB4 (р ˂ 0,01) на тлі зниження сатурації (р ˂ 0,01) та ФВ (р ˂ 0,01) й зростання показників запалення – СРБ (р ˂ 0,01), феритину (р ˂ 0,01), D-димерів
(р ˂ 0,01). Таким чином, IL-6 та LTB4 можуть розглядатися як ключові маркери для оцінки «цитокінового шторму» та пошкодження легеневої тканини. Вперше з’ясовано, що у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням, які досягли цільових показників АТ достовірно вищі концентрації адипонектину в сироватці крові (р ˂ 0,05) на фоні суттєво знижених показників вісфатину в сироватці (р ˂ 0,05), TLR4 в сироватці (р ˂ 0,05) й аргінази-ІІ в сироватці (р ˂ 0,05) ніж у групі осіб з АГ і надвагою або ожирінням, які не досягли цільових
показників АТ. Відповідно у пацієнтів, які не досягнули цільового рівня АТ спостерігалися достовірно вищі показники вісфатину, TLR4, аргінази-ІІ в сироватці на тлі достовірно знижених показників адипонектину в сироватці. Окрім того, встановлені корелятивні зв’язки між показниками адипонектину,вісфатину, TLR4, аргінази-ІІ і результатами вікових, фізикальних і лабораторних обстежень, які підтверджують участь вищезазначених чинників у патогенезі АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням. Серед чинників несприятливого перебігу в пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням, які не досягли цільового рівня АТ встановлені прямі зв’язки між вісфатином сироватки і систолічним АТ (r = 0,288; p ˂ 0,05), тригліцеридами
крові (r = 0,589; p ˂ 0,01), АсАТ (r = 0,361; p ˂ 0,01) на фоні оберненого зв’язку з ХС ЛПВЩ (r = -0,375; p ˂ 0,05). Позитивні асоціації виявлені між вісфатином в лімфоцитах периферичної крові та фібриногеном (r = 0,317; p ˂ 0,05), загальним холестерином (r = 0,319; p ˂ 0,05) на тлі достовірної оберненої асоціації із
показниками ХС-ЛПВЩ (r = -0,281; p ˂ 0,05). Прямі кореляції встановлені між показниками TLR4 в сироватці крові та ІМТ (r = 0,326; p ˂ 0,01), ЧСС (r = 0,311; p ˂ 0,05), лейкоцитами крові (r = 0,517; p ˂ 0,01), ПЧ (r = 0,262; p ˂ 0,05), АсАТ (r = 0,256; p ˂ 0,05), креатиніном (r = 0,283; p ˂ 0,05) на фоні оберненої кореляції
з ХС ЛПВЩ (r = -0,383; p ˂ 0,01). Виявлені прямі суттєві асоціації міжпоказниками TLR4 в лімфоцитах і систолічним АТ (r = 0,296; p ˂ 0,05), ХС ЛПНЩ (r = 0,289; p ˂ 0,05). Також зафіксовані прямі суттєві кореляції між показниками аргінази-ІІ і систолічним АТ (r = 0,486; p ˂ 0,01), ІМТ (r = 0,374; p ˂ 0,01), АсАТ (r = 0,622; p ˂ 0,01) на фоні оберненого зв’язку із ХС ЛПВЩ (r = - 0,359; p ˂ 0,01); виявлені прямі кореляційні зв’язки між показниками аргінази-ІІ в лімфоцитах периферичної крові та ІМТ (r = 0,493; p ˂ 0,01), фібриногеном (r =
0,371; p ˂ 0,01), тригліцеридами (r = 0,247; p ˂ 0,05). Встановлені обернені кореляційні зв’язки між показниками адипонектину в сироватці крові та САТ (r = -0,516; p ˂ 0,05), АсАТ (r = -0,294; p ˂ 0,05), креатиніном (r = -0,381; p ˂ 0,01), сечовиною (r = -0,340; p ˂ 0,01), ХС ЛПНЩ (r = -0,376; p ˂ 0,01) й пряма асоціація між адипонектином із ХС ЛПВЩ (r = 0,352; p ˂ 0,01). Разом з тим, виявлені обернені кореляційні зв’язки між показниками адипонектину в лімфоцитах периферичної крові і САТ (r = -0,330; p ˂ 0,01), АсАТ (r = -0,264; p ˂ 0,05), ХС ЛПНЩ (r = -0,325; p ˂ 0,05).  Крім того, у пацієнтів з АГ й надвагою або ожирінням, які досягли цільового рівня АТ, встановлені позитивні кореляції між вісфатином в лімфоцитах периферичної крові та віком (r = 0,302; p ˂ 0,05), фібриногеном (r = 0,516; p ˂ 0,01), МНО (r = 0,503; p ˂ 0,01); прямі зв’язки між TLR4 в сироватці крові і лейкоцитами периферичної крові (r = 0,293; p ˂ 0,05), протромбіновим часом
(r = 0,235; p ˂ 0,05), АсАТ (r = 0,281; p ˂ 0,05), ХС ЛПНЩ (r = 0,322; p ˂ 0,05), тригліцеридами (r = 0,299; p ˂ 0,05); позитивні асоціації між TLR4 в лімфоцитах периферичної крові та ІМТ (r = 0,602; p ˂ 0,01), лейкоцитами крові (r = 0,279; p ˂ 0,05); прямі кореляції між показниками аргінази-ІІ в сироватці крові і систолічним АТ (r = 0,265; p ˂ 0,05), АлАТ (r = 0,557; p ˂ 0,01), АсАТ (r = 0,258; p ˂ 0,05), ХС ЛПНЩ (r = 0,324; p ˂ 0,05) на фоні оберненої кореляції із протромбіновим часом (r = -0,263; p ˂ 0,05). Обернені кореляційні зв’язки між
показниками адипонектину в сироватці крові та віком обстежених осіб (r = -0,411; p ˂ 0,01), ІМТ (r = -0,275; p ˂ 0,05), систолічним АТ (r = -0,316; p ˂ 0,01) на фоні прямої кореляції із ХС ЛПВЩ (r = 0,267; p ˂ 0,05); обернені асоціації між показниками адипонектину в лімфоцитах периферичної крові та САТ (r = -0,285;
p ˂ 0,05), протромбіновим індексом (r = -0,432; p ˂ 0,01), АсАТ (r = -0,299; p ˂ 0,05), ХС-ЛПНЩ (r = -0,300; p ˂ 0,05), а також пряма кореляція із протромбіновим часом (r = 0,314; p ˂ 0,05); прямі асоціації між показниками вісфатину в сироватці крові та ІМТ (r = 0,344; p ˂ 0,01), протромбінового індексу (r = 0,322; p ˂ 0,05), ХС-ЛПНЩ (r = 0,374; p ˂ 0,01). За результатами ROC-аналізу, вперше встановлені оптимальні порогові
значення для прогнозування неконтрольованого перебігу АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням: для адипонектину – 8,5 мкг/мл (AUC = 0,806 (95 % ДІ 0,703-0,909), р < 0,01, чутливість 78,9 %, специфічність 73,7 %); для вісфатину – 2,12 пг/мл (AUC = 0,627 (95 % ДІ 0,509-0,736), р < 0,05, чутливість 79,0 %, специфічність 44,7 %); для TLR4 – 0,81 нг/мл (AUC = 0,622 (95 % ДІ 0,503-0,730), р > 0,05, чутливість 47,4 %, специфічність 76,3 %); для аргінази-ІІ – 0,70 пг/мл (AUC = 0,691 (95 % ДІ 0,575-0,792), р < 0,01, чутливість 86,8 %, специфічність 55,3 %)
Таким чином, результати цього дослідження мають наукове та практичне значення і базуються на оцінюванні факторів кардіометаболічного ризику в залежності від рівня ІР, визначенні цитокінових та газотрансмітерних
дисбалансів, встановленні ролі прозапальних і захисних чинників в перебігу АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням, що дає можливість комплексно оцінити клініко-патогенетичні механізми виникнення ЕД та своєчасно діагностувати високий ризик ускладненого перебігу АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням.
Розроблені прогностичні моделі з урахуванням показників sST2 і галектину-3 для виявлення раннього ремоделювання міокарда за наявності АГ у пацієнтів з надвагою або ожирінням, так і в якості прогностичного маркера ССЗ і тяжкості COVID-19. З’ясовано діагностичну цінність визначення IL-6 та LTB4 за наявності коронавірусної інфекції у пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням, що дозволить своєчасно зменшити хемоатрактантний вплив LTB4 у прогресуванні даного синтропічного коморбідного ураження. Доведено, що за наявності стеатозу в пацієнтів з АГ і надвагою або ожирінням знижується детоксикаційна
функція печінки, що проявляється суттєвим зменшенням швидкості метаболізму і кумулятивної дози.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в освітній процес і практичну діяльність відділень терапевтичного й кардіологічного профілю закладів охорони здоров’я України.
Ключові слова: артеріальна гіпертензія, надвага або ожиріння, адипоцитокіни, газотрансмітери крові, ендотеліальна дисфункція, кардіоваскулярний ризик, інсулінорезистентність, sST2, галектин-3, IL-1β, IL-6,
IL-8, IL-32α, LTB4, IL-6, вісфатин, TLR4, аргіназа-ІІ, 13С-МДТ.

ABSTRACT

Sklyarova O.E. Adipocytokine imbalance and gasotransmitter mechanisms of endothelial dysfunction in patients with hypertension and overweight or obesity. – Qualifying scientific work as a manuscript. Thesis for obtaining the scientific degree of Doctor of Medical Sciences in specialty 14.01.02 – internal diseases (I “Healthcare and social security”). – State non- profit enterprise «Danylo Halytsky Lviv National Medical University», Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2025.
The dissertation is dedicated to the study of clinical and pathogenetic mechanisms of endothelial dysfunction (ED) development in patients with hypertension and overweight or obesity, as well as in the context of coronavirus disease (COVID-19). This was based on investigating changes in the adipocytokines (leptin, adiponectin,
visfatin), biomarkers of myocardial remodeling (soluble form of suppression of tumorogenicity 2 (sST2), galectin-3), components of the gasotransmitter chain (L- arginine, nitrite anion (NO2-), hydrogen sulfide (H2S), nitric oxide synthase (NOS) activity, inducible NO-synthase (iNOS), constitutive NO-synthase (cNOS) in lymphocytes), components with enzymatic activity (myeloperoxidase (MPO), superoxide dismutase (SOD), arginase-II), as well as a range of interleukins (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-32α) and proinflammatory factors (Toll-like receptors 4 (TLR4), leukotriene B4 (LTB4)). Furthermore, early cardiometabolic risk factors were determined depending on the level of insulin resistance (IR), and a 13C-methacetin breath test (13C-MBT) was performed to assess the functional state of the liver in patients with hypertension and overweight or obesity. The aim of the study. To clarify the role of adipocytokine, gasotransmitter and proinflammatory mechanisms in endothelial dysfunction formation in patients with hypertension and overweight or obesity, also in the context of coronavirus disease. The research objectives were: 1) to determine early cardiometabolic risk factors depending on the level of insulin resistance in patients with hypertension and overweight or obesity, and to assess liver function in patients with hypertension and
overweight or obesity using the 13C-methacetin breath test; 2) to compare changes in myocardial remodeling biomarkers sST2 and galectin-3 with echocardiography results in patients with hypertension and overweight or obesity, also in the context of coronavirus disease; 3) to comprehensively evaluate gasotransmitter mechanisms of
ED formation in blood serum (L-arginine, arginase, NO2-, H2S, MPO, SOD) and peripheral blood lymphocytes (NO-synthase and arginase activity) in patients with hypertension and overweight or obesity also in the context of coronavirus disease; 4) to investigate the cytokine profile (IL-1β, IL-8, IL-32α) in patients with hypertension and overweight or obesity also in the context of coronavirus disease; 5) to determine the diagnostic value of IL-6 and LTB4 in the presence of COVID-19 in patients with hypertension and overweight or obesity; 6) to evaluate the role of proinflammatory (TLR4, visfatin, arginase-II) and protective (adiponectin) factors in the course of
hypertension in patients with overweight or obesity. To achieve the aim and fulfill the objectives of the scientific work, several cohort studies were conducted. Study I included determining early cardiometabolic risk factors depending on the level of IR and performing 13C-methacetin breath test to assess liver function in patients with hypertension and overweight or obesity; study II – investigating the content of blood gasotransmitters, MPO, sST2, galectin-3, interleukins - 1β, IL-6, IL-8, IL-32α in patients with hypertension and overweight or obesity, also in the context of COVID-19; study III was based on the investigation of comorbid synthropic course of coronavirus disease and hypertension in patients with overweight or obesity (IL-6, LTB4, and other biochemical parameters, lung CT results); study IV included comparing the effectiveness of standard antihypertensive therapy in patients with hypertension and overweight or obesity with the determination of arginase-II activity, visfatin, adiponectin and TLR4 levels. In accordance with the aim and objectives, all patients underwent a comprehensive clinical examination (assessment of clinical symptoms, detailed medical history, and comprehensive physical examination) and anthropometric measurements: body weight (using medical scales, kg), height (using a stadiometer, cm), and waist circumference (WC) and hip circumference (HC) were measured with a tape measure. Patient complaints at the time of examination and hospitalization were thoroughly analyzed, with attention to the presence of bad habits, dietary behavior, physical activity, and history of weight gain. The questionnaire also included a list of antihypertensive drugs that the examined individuals were taking at the outpatient treatment stage to achieve target blood pressure levels and additional medications that affected lipid metabolism (HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates).The body mass index (BMI) was calculated, systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP,
respectively) were measured, cardiovascular risk was determined, percussion and auscultation of the heart and lungs, and abdominal palpation were performed. All patients underwent standard laboratory tests: complete blood test, urinalysis, biochemical blood test (alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), fasting blood glucose, creatinine, urea), lipid profile, glycated hemoglobin (HbA1C). To establish early cardiometabolic risk factors, the Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (НОМА-IR) was determined. Lipid metabolism was
assessed by examining the levels of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and triglycerides (TG). Concentrations of insulin, C-reactive protein (CRP), high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), ferritin, D-dimer, as well as coagulogram parameters (prothrombin time (PT), prothrombin index (PI), international normalized ratio (INR), total fibrinogen) were determined when clinically indicated. ED markers were investigated: levels of L-arginine, nitrite anion (NO2-), H2S, arginase activity, SOD, MPO, iNOS, cNOS, and total NO-synthase activity in lymphocyte lysate. During immunoenzymatic studies, concentration of adiponectin, leptin, visfatin, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-32α, sST2, and LTB4 in blood serum were determined, as well as adiponectin, visfatin, galectin-3, TLR4, arginase-II in blood serum and lymphocytes. For the laboratory diagnosis of COVID-19 in patients with hypertension and overweight or obesity, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the detection of IgM antibodies to SARS-CoV-2 and reverse transcription-polymerase chain reaction
(RT-PCR) were used. To diagnose COVID-19 pneumonia, a chest X-ray or computed tomography (CT) of the lungs was performed on a multispiral tomograph. All patients underwent a standard resting electrocardiographic (ECG)
examination with a recording of 12 main leads. Parameters such as heart rate (HR), ST segment changes, ECG interval duration, Q, R, S, and T wave features, rhythm, and conduction disturbances were determined. Signs of rhythm and conduction disturbances, ventricular repolarization, and hypertrophy of heart chambers were also
assessed using the Sokolov-Lyon index, Cornell voltage, and Lewis indexes. To evaluate the structural and functional state of the myocardium, echocardiography was performed and the following parameters were assessed: aortic diameter (AD), left ventricular myocardial mass (LVMM), left ventricular myocardial mass index (LVMMI), interventricular septal thickness in diastole (IVSTM), left ventricular posterior wall thickness in diastole (LVPWT), left ventricular end-systolic dimension (LVESD), left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricular end-
systolic volume (LVESV), left ventricular end-diastolic volume (LVEDV), right ventricular size (RV), relative left ventricular wall thickness (RLVVW), left ventricular stroke volume (LVSV), and LV ejection fraction (LVEF). Left ventricular myocardial mass was calculated using the R.B. Devereux formula. During ultrasound examination (USG) of the abdominal cavity and liver, the size of the liver, echo structure of the parenchyma, coarseness, presence of diffuse consolidation, vascular pattern, condition of the biliary system elements, diameter of the portal vein, and size of the spleen were assessed. A quantitative assessment of hepatic steatosis was performed by measuring the linear attenuation coefficient of ultrasound in the liver parenchyma (LC, dB/cm) with the staging of fatty hepatosis
according to the NAS scale. The functional state of the liver was assessed using the 13C-methacetin breath test: a step-by-step analysis of the accumulation of the cumulative dose of 13C-methacetin and the metabolic rate was performed after 10, 20, 30, 40, 50, 60, and 120 min of the test, which made it possible to expand the understanding of the pathological changes that occur in steatosis compared to the norm. The scientific novelty of the work lies in the fact that, for the first time, the clinical and pathogenetic mechanisms of ED in patients with hypertension and overweight or obesity and also in the context of coronavirus disease are comprehensively presented. This is based on the study of changes in the content of some adipocytokines (leptin, adiponectin, visfatin), changes in the gasotransmitter chain (L-arginine, NO2-, H2S, arginase I and II activity, NOS, iNOS, cNOS), SOD, as well as a number of interleukins (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-32α) and proinflammatory factors (TLR4, LTB4 and MPO). The scientific basis for changes in TLR4, arginase-II, adiponectin, and visfatin against the background of standard antihypertensive treatment has been supplemented. Features of disturbances in metabolic kinetics and a decrease in liver functional capacity in steatosis, according to the results of 13C-MBT, have been identified.
An analysis of cardiovascular risk factors depending on the level of IR was conducted. It was proven that the formation of "classical" cardiovascular risk factors occurs gradually depending on the degree of IR. In practically healthy metabolically active individuals at the level of HOMA-IR = 1.36 ± 0.26, these signs were absent. It was found that the appearance of one of the components of metabolic syndrome

(MS), in particular, hypertension or abdominal obesity, leads to a shift in the HOMA-
IR level to 1.63 ± 0.12. Hypertension was the most frequent and early manifestation of

metabolic changes, mainly in men, while abdominal obesity was in women. With the
increase in the number of MS components, BMI, WC, uric acid, and glycemia
indicators increased linearly, as well as the frequency of developing hypertension,
prediabetes, and hyperuricemia. A trend towards a decrease in HDL-C and an increase
in TG was also found.
It has been demonstrated that abdominal obesity (AO) and hypertension are the
earliest and most frequent signs at the stage of MS formation. With HOMA-IR values
above 1,78, a significant increase in WC, TG, uric acid, and hs-CRP was detected,
while a HOMA-IR value of 3.89 ± 0.36 met the criteria for MS. The HOMA-IR level
requires dynamic assessment with at least one component of MS since it can increase
over time and in the absence of specific corrective treatment regimens. Taking into

account the traditional HOMA-IR index of 2.77, a significant decrease in adiponectin
levels and a significant increase in serum leptin levels were established.
Scientific data regarding the worsening of hepatocyte function in steatosis in
patients with hypertension and overweight or obesity have been supplemented. This
was accompanied by a decrease in metabolic rate (p < 0.05) and cumulative dose (p <
0.05) according to 13C-MBT data.
The understanding of the role of sST2 and galectin-3, biomarkers of ventricular
remodeling and cardiac fibrosis have been deepened in patients with hypertension and
overweight or obesity: the median level of sST2 is significantly lower in individuals
with hypertension, overweight or obesity without signs of LV hypertrophy and normal
LVMMI values (10.11 (8.12; 10.96) ng/ml) than in patients with hypertension,
overweight or obesity and LV hypertrophy against the background of increased
LVMMI (23.66 (17.90; 30.01) ng/ml) exceeding 115 g/m2

for males and 90 g/m2
for
females. It was determined that the content of galectin-3 in patients with hypertension
and overweight or obesity without LV hypertrophy was significantly lower, amounting
to 26.46 ± 2.57 ng/ml than in patients with hypertension, overweight or obesity and LV
hypertrophy – 36.42 ± 2.31 ng/ml (p ˂ 0.05).
Direct correlations were found between sST2 and LVMMI (r = 0.640; p < 0.01),
LVPWT (r = 0.509; p < 0.01), IVM thickness (r = 0.533; p < 0.01), LP CDR (r = 0.464;
p < 0.01) and LV CDR (r = 0.516; p < 0.01). Direct correlations have been proven
between galectin-3 and LVMI (r = 0.511; p < 0.01), LV wall thickness (r = 0.390;
p < 0.05), IVM thickness (r = 0.360; p < 0.05), LAEDD (r = 0.443; p < 0.01), LVEDD
(r = 0.351; p < 0.05) in patients with hypertension and overweight or obesity.
To assess the diagnostic value of sST2 and galectin-3 in the diagnosis of LV
hypertrophy, the area under the curve (AUC) was calculated for the first time. The
accuracy of the proposed method at a given sST2 value of 17.0 ng/ml was 88.33 %,
sensitivity – 84.85 %, specificity – 92.59 %, and at a selected galectin-3 level of 29.0
ng/ml, the accuracy was 72.22 %, sensitivity – 73.68 %, specificity –70.59 %,
respectively.

Thus, the association of sST2 levels with left heart chambers enlargement and

decreased LVEF was proven, and new data was obtained regarding the role of galectin-
3 in supporting the inflammatory process and progression of myocardial remodeling.

It was established that in patients with hypertension and overweight or obesity, in
the presence of concomitant coronavirus infection, an increase in sST2 levels was
associated with a decrease in galectin-3 concentration in blood serum and peripheral
blood lymphocytes. It was proven that the highest sST2 levels was found in patients
with hypertension and overweight or obesity and COVID-19 (24.75 ± 0.95 ng/ml),
which was significantly higher (p ˂ 0.05) than in patients with hypertension and
overweight or obesity (20.33 ± 1.27 ng/ml). The content of galectin-3 in blood serum
and peripheral blood lymphocytes was investigated: the highest galectin-3 levels in
both blood serum and lymphocytes were recorded in patients with hypertension and
overweight or obesity (38.80 ± 3.12 ng/ml in serum; 2.08 ± 0.13 ng/ml in lymphocytes),
while in patients with hypertension and overweight or obesity with COVID-19, the
concentration of galectin-3 was significantly lower in blood serum (29.62 ± 2.39 ng/ml;
p ˂ 0.05), with no significant changes observed in peripheral blood lymphocytes
(1.93 ± 0.10 ng/ml; p > 0.05).
A determining role in the decrease of the vasorelaxing factor – NO – in patients

with hypertension and overweight or obesity is played by the key substrate – L-
arginine, for which arginase and NOS compete. It has been established that in

apparently healthy individuals, the physiological function of the endothelium is
ensured by minimal values of arginase and NOS activity. However, in cases of
hypertension combined with overweight or obesity, arginase activity in peripheral
blood lymphocytes increased by 3.7-fold in patients without COVID-19 (p < 0.01) and
by 3.5-fold in those with COVID-19 (p < 0.01).
An increase in NOS activity was noted in response to elevated arginase activity
in patients with hypertension combined with overweight or obesity (p < 0.01) and in
COVID-19 as a compensatory mechanism to counteract the development of ED.
A significant decrease in serum L-arginine concentration was observed in
hypertension combined with overweight or obesity and COVID-19 (p < 0.05), which

was accompanied by high arginase activity indicators (p < 0.05), particularly when
combined with coronavirus disease (p < 0.05).
A significant decrease in NO2- levels was found in patients with hypertension and
overweight or obesity (p ˂ 0.01) and against the background of COVID-19 (p ˂ 0.01)
in comparison to the control group. At the same time, an increase in arginase activity
in blood serum was observed in patients with this comorbid pathology against the
background of a significant decrease in NO2- content (p ˂ 0.05).
The addition of COVID-19 to the underlying pathology led to a significant
decrease in L-arginine content (p < 0.05) and, accordingly, a decrease in nitrite anion
indicators (p < 0.01) accompanied by an increase in arginase activity (p < 0.05).
The decrease in nitrite anion content in hypertension combined with overweight
or obesity occurred against the background of negative correlations between L-arginine
and BMI (r = -0.565; р ˂ 0.01), L-arginine and WC (r = -0.395; р ˂ 0.05), L-arginine
and TG (r = -0.347; р ˂ 0.05), arginase and NO2- (r = -0.322; р ˂ 0.05), NO2- and WC
(r = -0.358; р ˂ 0.01), NO2- and LDL-C (r = -0.315; р ˂ 0.05), NO2- and TG (r = -
0.342; р ˂ 0.05), NO2- and SBP (r = -0.499; р ˂ 0.01), NO2- and DBP (r = -0.353; р ˂
0.05), H2S and SBP (r = -0.630; р ˂ 0.01), H2S і DBP (r = -0.402; р ˂ 0.01).
Simultaneously, positive correlations were observed between arginase and ALT (r =
0.323; p < 0.05), arginase and AST (r = 0.399; p < 0.01), arginase and SBP (r = 0.390;
p < 0.01), arginase and DBP (r = 0.329; p < 0.05) – factors that caused the occurrence
of ED and hypertension.
There were found only several positive correlations contributing to the restoration

of endothelial function, as indicated by the relationships between L-arginine and HDL-
C (r = 0.345; p < 0.05), L-arginine and NO2- (r = 0.681; p < 0.01), L-arginine and H2S

(r = 0.677; p < 0.01), NO2- and HDL-C (r = 0.328; p < 0.05).
The addition of COVID-19 to the underlying pathology was associated with
negative correlations between L-arginine and age (r = -0.319; p < 0.05), L-arginine and
BMI (r = -0.423; p < 0.01), L-arginine and LDL-C (r = -0.477; p < 0.01), L-arginine
and TG (r = -0.305; p < 0.05), arginase and NO2- (r = -0.302; p < 0.05), NO2- and
BMI (r = -0.398; p < 0.01), NO2- and LDL-C (r = -0.362; p < 0.05), NO2- and TG (r = -
0.386; p < 0.01), NO2- and SBP (r = -0.502; p < 0.01), NO2- and DBP (r = -0.363; p <

0.05), which was accompanied by suggesting further dysregulation of the arginine-
citrulline cycle.

It has been proven that the course of AH combined with overweight or obesity is

characterised by a significantly higher concentration of pro-inflammatory cytokines-
IL-1β, IL-8, IL-32α in blood serum compared to the control group: IL-1β content was

18.82 ± 1.23 pg/ml versus 6.20 ± 0.95 pg/ml (p ˂ 0.01), the IL-8 level was 23.93 ± 1.63
pg/ml versus 7.89 ± 1.04 pg/ml (p ˂ 0.01), and IL-32α – was 12.77 ± 1.26 pg/ml versus
7.37 ± 0.62 pg/ml (p ˂ 0.05) in the control group.
With the addition of coronavirus disease to the main pathology, IL-1β levels
significantly increased to 23.39 ± 1.84 pg/ml (p ˂ 0.05), the content of IL-8 increased
to 31.09 ± 1.96 pg/ml (p ˂ 0.05), while the concentration of IL-32α significantly
decreased to 8.50 ± 0.98 pg/ml (p ˂ 0.05) when compared with the group of patients
with hypertension and overweight or obesity.
A distinct role of these interleukins on the occurrence of this comorbid pathology
was established. In patients with hypertension and overweight or obesity, a positive
correlation was confirmed between IL-1β and BMI (r = 0.318; p < 0.05), SBP
(r = 0.307; p < 0.05), TG (r = 0.447; p < 0.01). When combined with COVID-19,

positive associations were found between IL-1β and BMI (r = 0.388; p < 0.01), D-
dimer levels (r = 0.334; p < 0.05), and CRP (r = 0.340; p < 0.01).

Positive correlations were found between IL-8 and CRP (r = 0.447; p < 0.01) and

TG (r = 0.359; p < 0.05) against the background of an inverse correlation between IL-
8 and hemoglobin (r = -0.456; p < 0.01) in patients with hypertension and overweight

or obesity. At the same time, in the presence of COVID-19 in patients with
hypertension and overweight or obesity, positive correlations were established between

IL-8 concentration and SBP (r = 0.321; p < 0.05), CRP (r = 0.440; p < 0.01) and D-
dimer levels (r = 0.326; p < 0.05).

In patients with hypertension and overweight or obesity, positive significant
correlations were observed between IL-32α and BMI (r = 0.341; p < 0.05), SBP
(r = 0.336; p < 0.05), AST (r = 0.401; p < 0.01). When combined with coronavirus
disease, associations were found between IL-32α and BMI (r = 0.356; p < 0.05), SBP
(r = 0.431; p < 0.01), ALT (r = 0.456; p < 0.01), AST (r = 0.404; p < 0.01), LDL-C

(r = 0.369; p < 0.05) alongside an inverse relationship with blood leukocytes (r = -0.454;
p < 0.01).
Thus, it has been proven that IL-1β, IL-8, and IL-32α play a role as novel risk
factors in the progression of hypertension in overweight or obese patients.
It was established that the course of hypertension in combination with overweight
or obesity is accompanied by a significant increase in the levels of IL-6 (p < 0.01) and
LTB4 (p < 0.01) alongside a significant increase in fibrinogen (p < 0.01), CRP
(p < 0.01), ferritin (p < 0.01) and D-dimers (p < 0.01). Upon the addition of

coronavirus disease to the primary pathology, a significant increase in the levels of IL-
6 (p ˂ 0.01) and LTB4 (p ˂ 0.01) against the background of a decrease in saturation (p

˂ 0.01) and LVEF (p ˂ 0.01) and an increase in inflammation indicators - CRP (p ˂
0.01), ferritin (p ˂ 0.01), D-dimers (p ˂ 0.01). Thus, IL-6 and LTB4 can be considered
key markers for assessing the "cytokine storm" and lung tissue damage.
For the first time, it was demonstrated that in patients with hypertension and
overweight or obesity who achieved target BP levels, significantly higher serum
adiponectin concentrations (p < 0.05) were observed against the background of
significantly reduced serum visfatin (p < 0.05), serum TLR4 (p < 0.05), and serum
arginase-II (p < 0.05) than in the group of people with hypertension and overweight or
obesity who did not achieve target BP levels. Accordingly, patients who did not
achieve target BP levels had significantly higher levels of visfatin, TLR4, and serum
arginase-II against the background of significantly reduced serum adiponectin levels.
In addition, correlative relationships were established between the levels of
adiponectin, visfatin, TLR4, arginase-II and the results of age, physical, and laboratory
examinations, which confirm the participation of the above factors in the pathogenesis
of hypertension in patients with overweight or obesity.
Among the factors of unfavorable course in patients with hypertension and
overweight or obesity who did not reach the target BP level, positive relationships
were established between serum visfatin and SBP (r = 0.288; p ˂ 0.05), blood TG (r =
0.589; p ˂ 0.01), AST (r = 0.361; p ˂ 0.01) alongside a negative relationship with
HDL-C (r = -0.375; p ˂ 0.05). Positive associations were found between visfatin in
peripheral blood lymphocytes and fibrinogen (r = 0.317; p < 0.05), total cholesterol (r

= 0.319; p < 0.05) against the background of a significant negative association with
HDL-C values (r = -0.281; p < 0.05). Positive correlations were established between
TLR4 levels in blood serum and BMI (r = 0.326; p ˂ 0.01), HR (r = 0.311; p ˂ 0.05),
blood leucocytes (r = 0.517; p ˂ 0.01), PT (r = 0.262; p ˂ 0.05), AST (r = 0.256; p ˂
0.05), creatinine (r = 0.283; p ˂ 0.05), against the background of a negative correlation
with HDL-C (r = -0.383; p ˂ 0.01). Direct significant correlations were found between
TLR4 levels in lymphocytes and SBP (r = 0.296; p ˂ 0.05), LDL-C (r = 0.289; p ˂
0.05).
Also, positive significant correlations were recorded between arginase-II levels
and SBP (r = 0.486; p < 0.01), BMI (r = 0.374; p < 0.01), AST (r = 0.622; p < 0.01)
against the background of a negative relationship with HDL-C (r = -0.359; p < 0.01);
direct correlations were found between arginase-II levels in peripheral blood
lymphocytes and BMI (r = 0.493; p < 0.01), fibrinogen (r = 0.371; p < 0.01), and TG
(r = 0.247; p < 0.05). Inverse correlations were established between serum adiponectin
levels and SPB (r = -0.516; p < 0.05), AST (r = -0.294; p < 0.05), creatinine (r = -
0.381; p < 0.01), urea (r = -0.340; p < 0.01), LDL-C (r = -0.376; p < 0.01) and a direct
association between adiponectin and HDL-C (r = 0.352; p < 0.01). At the same time,
inverse correlations were found between adiponectin levels in peripheral blood
lymphocytes and SBP (r = -0.330; p ˂ 0.01), AST (r = -0.264; p ˂ 0.05), and LDL-C
(r = -0.325; p ˂ 0.05).
Furthermore, in patients with hypertension and overweight or obesity who
achieved target BP level, positive correlations were established between visfatin in
peripheral blood lymphocytes and age (r = 0.302; p ˂ 0.05), fibrinogen (r = 0.516;
p ˂ 0.01), INR (r = 0.503; p ˂ 0.01); direct relationships between TLR4 in serum and
peripheral blood leukocytes (r = 0.293; p < 0.05), PT (r = 0.235; p < 0.05), AST
(r = 0.281; p < 0.05), LDL-C (r = 0.322; p < 0.05), TG (r = 0.299; p < 0.05); positive
associations between TLR4 in peripheral blood lymphocytes and BMI (r = 0.602;
p < 0.01), blood leukocytes (r = 0.279; p < 0.05); direct correlations between serum
arginase-II levels and SBP (r = 0.265; p < 0.05), ALT (r = 0.557; p < 0.01), AST
(r = 0.258; p < 0.05), LDL-C (r = 0.324; p < 0.05) against the background of an inverse
correlation with PT (r = -0.263; p < 0.05). Inverse correlations between serum

adiponectin levels and the age of the examined individuals (r = -0.411; p < 0.01), BMI
(r = -0.275; p < 0.05), SBP (r = -0.316; p < 0.01) against the background of a direct
correlation with HDL-C (r = 0.267; p < 0.05); inverse associations between adiponectin
levels in peripheral blood lymphocytes and SBP (r = -0.285; p ˂ 0.05), PI (r = -0.432;
p ˂ 0.01), AST (r = -0.299; p ˂ 0.05), LDL-C (r = -0.300; p ˂ 0.05), as well as a direct
correlation with PT (r = 0.314; p ˂ 0.05); direct associations between visfatin levels in
blood serum and BMI (r = 0.344; p ˂ 0.01), PI (r = 0.322; p ˂ 0.05), LDL-C (r = 0.374;
p ˂ 0.01).
Optimal threshold values for predicting uncontrolled AH in overweight or obese
patients were introduced for the first time based on the results of ROC analysis: for
adiponectin –8.5 μg/ml (AUC = 0.806 (95 % CI 0.703 - 0.909), p < 0.01, sensitivity
78.9 %, specificity 73.7 %); for visfatin – 2.12 pg/ml (AUC = 0.627 (95 % CI 0.509 -
0.736), p = < 0.05, sensitivity 79.0 %, specificity 44.7 %); for TLR4 – 0.81 ng/ml (AUC
= 0.622 (95 % CI 0.503-0.730), p > 0.05, sensitivity 47.4 %, specificity 76.3 %); for
arginase II – 0.70 pg/ml (AUC = 0.691 (95 % CI 0.575-0.792), p < 0.01, sensitivity
86.8 %, specificity 55.3 %).
Thus, the results of this study have scientific and practical significance and are
based on the assessment of cardiometabolic risk factors depending on the level of IR,
the determination of cytokine and gasotransmitter imbalances, the establishment of the
role of proinflammatory and protective factors in the course of hypertension. This
provides an opportunity to comprehensively assess the clinical and pathogenetic
mechanisms of ED and timely diagnose a high risk of complicated hypertension in
patients with overweight or obesity. Prognostic models were developed taking into
account sST2 and galectin-3 levels for detecting early myocardial remodeling in the
presence of hypertension in patients with overweight or obesity, as well as a prognostic
marker of CVD and COVID-19 severity. The diagnostic value of determining IL-6 and
LTB4 in the presence of coronavirus infection in patients with hypertension and
overweight or obesity was clarified, which will allow timely reduction of the
chemoattractant effect of LTB4 in the progression of this syntropic comorbid lesion.
The study demonstrated that in the presence of steatosis in patients with hypertension

and overweight or obesity, the detoxification function of the liver decreases, which is
manifested by a significant decrease in the metabolic rate and cumulative dose.
The results of the dissertation work have been implemented in the educational
process and practical activities of the therapeutic and cardiological departments of
healthcare institutions in Ukraine.
Keywords: hypertension, overweight or obesity, adipocytokines, blood
gasotransmitters, endothelial dysfunction, cardiovascular risk, insulin resistance, sST2,

galectin-3, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-32α, LTB4, IL-6, visfatin, TLR4, arginase-II, 13C-
MBT.

https://drive.google.com/file/d/1hnZYZCyjbZGHjvN0LTb0L_F1u7pPgH6C/view?usp=sharing