Клініко-патогенетичні механізми ендотеліальної дисфункції та роль адропіну і фактора фон Віллебранда при артеріальній гіпертензії у поєднанні з ожирінням

АНОТАЦІЯ

 

Покровська Н.К. «Клініко-патогенетичні механізми ендотеліальної дисфункції та роль адропіну і фактора фон Віллебранда при артеріальній  гіпертензії у поєднанні з ожирінням». - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії в галузі знань 22 Охорона здоров’я за спеціальністю 222 – Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.

Дисертаційна робота присвячена дослідженню клініко-патогенетичних механізмів розвитку ендотеліальної дисфункції при артеріальній гіпертензії (АГ) в осіб з надмірною масою тіла та ожирінням на основі вивчення змін вмісту газотрансмітерів (зокрема L-аргініну, нітратів та нітритів (NO_x), гідроген сульфіду (H₂S) та активності аргінази), рівня фактора фон Віллебранда (vWF) та адропіну. Вивчався вплив тютюнопаління на перебіг АГ та можливість оптимізації лікування за участі статинів.

Задля  досягнення основної мети та реалізації завдань наукової роботи проводили поетапне виконання дослідження згідно детально розробленого дизайну. Першочергово здійснювали відбір пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням за умови підписання добровільної інформованої згоди для участі у дослідженні. Пацієнтам проводили анкетування, антропометричні вимірювання з подальшим забором венозної крові для проведення біохімічних та імуноферментних аналізів. Паралельно проводили відбір практично здорових осіб, які увійшли до контрольної групи.

Антропометричне обстеження включало вимірювання зросту та маси тіла, обводу талії (ОТ) та стегон (ОС), обрахунок індексу маси тіла (ІМТ) та співвідношення обводу талії до стегон (ОТ/ОС), а також розрахунок відносної маси жирової тканини (ВЖМ).

Наступним етапом дослідження було здійснення лабораторного та інструментального обстеження пацієнтів, а саме проведення загального аналізу крові та сечі, коагулограми, визначення рівня глюкози, загального білірубіну, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, креатиніну, сечовини, калію, натрію; ліпідограми;  профілю газотрансмітерів (L-аргініну, NO_x, H₂S та активності аргінази), визначення вмісту vWF та адропіну, проведення електрокардіографічного та ехокардіографічного обстеження серця, УЗД внутрішніх органів. Додатково проводили обрахунок швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ), індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) та відносної товщини стінки (ВТС). Додатково при аналізі результатів електрокардіографічного обстеження розраховували індекс Корнела, Соколова-Лайона та Левіса.

Останній етап дослідження полягав у поділі пацієнтів на групи: 1 група – особи з АГ та надмірною масою тіла (n=69), 2 група – пацієнти з АГ та ожирінням (n=55), контрольна група практично здорових осіб (n=36). Додатково 22 особам з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням проводили оцінку рівня vWF. 30 осіб з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням отримували лікування статинами. Після цього проводили статистичну обробку даних та представлення результатів дослідження.

За результатами дослідження встановлено, що середня тривалість АГ у пацієнтів з надмірною масою тіла та ожирінням становила понад 10 років та не мала достовірної різниці порівнюючи групи (p>0,05).  Встановлено підвищення рівня систолічного та пульсового артеріального тиску (АТ) у групі осіб з АГ та ожирінням (p<0,01), а також достовірно більша кількість пацієнтів мала показники АТ ≥180 мм рт. ст., порівняно з пацієнтами з АГ та надмірною масою тіла. У більшості пацієнтів двох груп діагностовано дуже високий серцево-судинний ризик, що зумовлено наявністю коморбідних патологій, показниками АТ та ураженням органів-мішеней.

Встановлено негативний кореляційний зв’язок між анамнезом АГ та пульсовим АТ (r=0,183; p<0,05), рівнем сечовини (r=0,197; p<0,05), ШКФ (r=-0,296; p<0,01) у пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням. Показники систолічного АТ позитивно корелювали з антропометричними даними, а саме з масою тіла та ІМТ.

У структурі супутньої кардіологічної патології превалюючим захворюванням була ІХС, яка маніфестувала стенокардією спокою, перенесеним в анамнезі інфарктом міокарда та порушенням ритму за типом фібриляції передсердь. Відомо, що у пацієнтів з АГ та ожирінням достовірно частіше діагностували блокаду лівої ніжки пучка Гіса (p<0.05). Серед супутніх патологій інших органів та систем найбільш поширеними були цукровий діабет 2 типу у пацієнтів двох груп та хронічне обструктивне захворювання легень серед осіб 1-ї групи.

Основні показники біохімічного аналізу крові не мали достовірної різниці порівнюючи пацієнтів двох груп. Відмічено достовірне зниження вмісту калію у пацієнтів з АГ та ожирінням (<0.05). Проте встановлено, що рівень глюкози венозної крові перевищував референтні значення у 34,78 ± 5,73% пацієнтів 1-ї групи та 30,91 ± 6,23 % осіб 2-ї групи (p>0,05).

При аналізі показника ШКФ з’ясовано, що серед пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням превалювала ШКФ 60-89 мл/хв/1,73м², що відповідає 2-ій стадії хронічної хвороби нирок (ХХН). Встановлено ряд кореляційних зв’язків між ШКФ та віком (r=-0,467; p<0.01), анамнезом АГ (r=-0,275; p<0.01), ІМТ (r=-0,190; p<0.05), ВЖМ (r=-0,362; p<0.01), рівнем ліпопротеїнів високої щільності (r=0,292; p<0.05), натрію (r=-0,202; p<0.05) та ВТС (r=-0,240; p<0.01).

За результатами електрокардіографічного обстеження встановлено, що більша частка пацієнтів двох груп мали відхилення електричної осі серця вліво, синусовий ритм, проте при проведенні порівняння між групами обстежених пацієнтів не було знайдено достовірної різниці.

Тривалий анамнез АГ є причиною розвитку змін міокарда, з превалюванням гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), яка була виявлена при проведенні ехокардіографічного обстеження. У пацієнтів двох груп спостерігали збільшення розмірів лівого передсердя (ЛП), товщини міжшлуночкової перетинки (МШП),  задньої стінки лівого шлуночка (ЗСЛШ), ММЛШ, ІММЛШ та ВТС, а також незначне зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ). Порівнюючи групи встановлено, що у пацієнтів з АГ та ожирінням достовірно більшою є товщина ЗСЛШ, ММЛШ та ВТС (p<0,05). Оскільки зниження ФВ ЛШ є провідною ознакою серцевої недостатності (СН), були знайдені кореляційні зв’язки між величиною ФВ ЛШ та ЧСС (r=-0,405; p<0,01), QRS (r=-0,260; p<0,01), розмірами ПШ (r=-0,253; p<0,01), ЛП (r=-0,444; p<0,01), ЛШ (r=-0,444; p<0,01), ММЛШ (r=-0,297; p<0,01), ІММЛШ (r=-0,346; p<0,01) та сатурацією (r=0,388; p<0,01) у пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням.

Встановлено, що достовірно частіше діагностували збільшені розміри ЛП (p<0.05), товщину ЗСЛШ (p<0.01), ММЛШ (p<0.05) та ВТС (p<0.01) у пацієнтів з АГ та ожирінням, порівняно з особами з АГ та надмірною масою тіла. ФВ ЛШ нижче норми спостерігалась у 45 пацієнтів двох груп (36,3 ± 4,3 %), що свідчить про прогресування СН.

Наявність АГ зумовила появу змін геометрії ЛШ. Аналізуючи структуру геометрії серця та наявності ремоделювання і  гіпертрофії міокарда, встановлено, що нормальна геометрія спостерігалась достовірно частіше у пацієнтів з АГ та надмірною масою тіла (p<0.05). Лише 9,7 ± 2,7 % осіб двох груп мали нормальну геометрію ЛШ. Найбільш поширеною була концентрична гіпертрофія міокарда (51,6 ± 4,5 %) та зустрічалась приблизно однаково у двох групах.

Після проведення тестування за шкалою MMSE у модифікації С.М. Коваля, встановлено, що у більшої частини пацієнтів двох груп діагностовано помірні  когнітивні порушення (1 група – 44,9± 6,0 %; 2 група – 43,6 ± 6,7 %) та легку деменцію (1 група – 26,1 ± 5,3 %; 2 група – 34,6 ± 6,4 %). При порівнянні кількості набраних балів у пацієнтів з АГ та надмірною масою тіла знайдені достовірно вищі результати тестування, порівняно з особами з АГ та ожирінням (p<0,01). Були встановлені кореляційні зв’язки між кількістю балів, набраних при тестуванні за шкалою MMSE та віком (r=-0,484; p<0,01), ІМТ (r=-0,324; p<0,01), ВЖМ в осіб жіночої статі (r=-0,355; p<0,01), ВЖМ (r=-0,191; p<0,05), ОТ (r=-0,228; p<0,05), ОТ/ОС в осіб чоловічої статі (r=-0,304; p<0,05), діаметром висхідного відділу аорти (r=-0,241; p<0,01), а також рівнем сатурації (r=0,2431; p<0,01).

При вивченні рівнів газотрансмітерів у пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням спостерігали зниження вмісту NO_x (p<0.01), H₂S (p<0.01) на тлі практично незміненого рівня L-аргініну (p>0.05) та тенденції до підвищення активності аргінази (p>0.05), порівняно з практично здоровими особами контрольної групи. Аналізуючи показники пацієнтів двох досліджуваних груп відмічено, що рівні NO_x  та H₂S були достовірно найнижчими в осіб з АГ та ожирінням (2 група: NO_x – 2,26 ± 0,55 мкмоль/г; H₂S – 46,8 ± 11,5; 1 група: NO_x – 2,66 ± 0,67 мкмоль/г; H₂S – 54,9 ± 15,3 мкмоль/л; p<0.05). Достовірна кореляція знайдена між вмістом NO_x та ВЖМ в осіб жіночої статі (r=-0.496; p<0.05), ОТ (r=-0.283; p<0.05), співвідношенням ОТ/ОС (r=-0.236; p<0.01), L-аргініном (r=0.785; p<0.01), H₂S (r=0.758; p<0.01).

У загальній групі пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням рівень vWF становив 37,9 ± 9,5 мМО/мл, що є достовірно вищим за вміст даного показника серед осіб контрольної групи 0,41 ± 0,25 мМО/мл (p<0.01). Розраховано кореляційні зв’язки між вмістом vWF та ехокардіографічними показниками, а саме  розміром ЛП (r=0.667; p<0.01), правого шлуночка (ПШ) (r=0.487; p<0.05), величиною ФВ ЛШ (r=-0.461; p<0.05), ММЛШ (r=0,795; p<0.01), ІММЛШ (r=0,731; p<0.01) в осіб з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням.

Статистично вірогідним було зниження рівня адропіну у всіх пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням (788,5 ± 289,0 пг/мл) у порівнянні з практично здоровими особами (1084,6 ± 110,2 пг/мл; p<0.01). Найнижчим вміст адропіну спостерігали в осіб з АГ та ожирінням (704,6 ± 285,9 пг/мл; p<0.01).

При розрахунку кореляційних зв’язків, з’ясовано, що рівень адропіну достовірно корелював з кількістю спожитих горняток кави за добу (r=-0.353; p<0.05), систолічним (r=-0.246; p<0.05) та діастолічним АТ (r=-0.261; p<0.05) у всіх осіб з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням, а також додатково з ВЖМ в осіб жіночої статі (r=-0.499; p<0.01).

Пацієнти з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням отримували комплексне комбіноване лікування антигіпертензивними препаратами, серед них 42,9% осіб отримували терапію інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (статинами) з метою корекції показників ліпідного обміну та досягнення цільових рівнів ХС-ЛПНЩ. Окрім покращення показників ліпідограми, а саме зниження рівнів загального холестерину (ЗХС) (p<0.01), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) (p<0.01), ХС-ЛПВЩ (p<0.05) та коефіцієнту атерогенності (p<0.01), яке спостерігали в осіб, які отримували лікування статинами, встановлено також достовірне зниження показників систолічного АТ (p<0,05). В ході виконання роботи встановлено, що прийом статинів мав позитивний вплив на вміст адропіну у сироватці крові, оскільки у групі пацієнтів з АГ, які  приймали статини на амбулаторному етапі лікування, рівень адропіну був статистично значущо вищим (997,7 ± 212,4 пг/мл; 631,6 ± 254,3 пг/мл; p<0,01).

Важливим модифікованим фактором ризику АГ є тютюнопаління. 32,3% пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням курили. Встановлено, що тютюнопаління мало негативний вплив на перебіг АГ, що проявлялось ендотеліальною дисфункцію, яку характеризувало достовірне зниження рівня L-аргініну (p<0,05) та NO_x (p<0,05), тоді як активність аргінази навпаки зростала (p<0,05). Рівень H₂S не мав достовірних змін при порівнянні груп, проте встановлені вірогідні кореляції між його вмістом та рівнем ЗХС (r=-0.537; p<0.05), ХС-ЛПНЩ (r=-0.485; p<0.05) та коефіцієнтом атерогенності (r=-0.460; p<0.05). Встановлено, що в осіб з анамнезом тютюнопаління був вірогідно нижчим рівень адропіну (група А – 893,2 ± 236,6 пг/мл; група Б – 671,0 ± 318,8 пг/мл; p<0,01).

Отже, дисертаційна робота спрямована на ретельний аналіз та порівняння лабораторних показників пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням із результатами контрольної групи з акцентом на біохімічні зміни та фактори, які можуть впливати на перебіг цієї хвороби.

Головним завданням дослідження було детальне вивчення і аналіз різних аспектів АГ у пацієнтів з вище переліченими факторами ризику з використанням клінічних, біохімічних та інструментальних методів дослідження. Також вивчалася можливість впливу статинів на цей патологічний стан.

Вивчення змін рівня газотрансмітерів, адропіну та vWF дає можливість діагностувати ендотеліальну дисфункцію на ранніх стадіях розвитку, можливо, навіть до появи симптомів, що сприяє більш ранній діагностиці. Крім того, ці дослідження дозволяють оцінювати ефективність проведеного лікування та вивчати вплив окремих факторів ризику на перебіг АГ.

Результати, отримані в ході виконання дисертаційного дослідження, покращують розуміння особливостей перебігу та впливу факторів ризику на перебіг АГ у пацієнтів з ожирінням.

У пацієнтів з коморбідним перебігом АГ та ожиріння спостерігається тяжчий перебіг АГ, виявляється збільшення розмірів ЛП, концентрична гіпертрофія міокарда, зниження фільтраційної функції нирок, що відповідає 2-й стадії ХХН та зниження ФВ ЛШ у 36,3%, що є ознакою розвитку СН. При АГ у поєднанні з ожирінням виявлені порушення вазодилатаційної функції, які супроводжуються зниженням рівня NO_x, H₂S та адропіну на тлі зростання вмісту vWF.

Тютюнопаління пов'язане з ризиком розвитку АГ, що супроводжується не лише змінами антропометричних показників, але і порушенням ендотеліальної функції, що підтверджується не лише зменшенням вмісту NO_x та L-аргініну на тлі підвищення активності аргінази, але і достовірним зниженням рівня адропіну.

Важливим є той факт, що застосування статинів позитивно впливає на перебіг АГ у пацієнтів з надмірною масою тіла та ожирінням, що підтверджено значно нижчими значеннями систолічного АТ, відповідними змінами у ліпідограмі та достовірним зростанням вмісту адропіну.

Проведене дослідження дає можливість краще усвідомити особливості патогенезу  АГ у пацієнтів з ожирінням, оцінивши параметри ендотеліальної функції, а саме профіль газотрансмітерів, рівень vWF  та вмісту адропіну, а також їхні зміни, спричинені особливостями медикаментозного лікування та фактором ризику – тютюнопалінням.

Результати дисертаційної роботи є теоретичним підґрунтям для формування науково-обґрунтованих клінічних рекомендацій щодо ведення пацієнтів з АГ, надмірною масою тіла та ожирінням. Окрім цього, результати проведеного дослідження було імплементовано у навчальний процес кафедр терапії №1, медичної діагностики та гематології і трансфузіології ФПДО; внутрішньої медицини №2; пропедевтики внутрішньої медицини Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, а також у  лікувальний процес у КНП ЛОР «Львівський обласний клінічний лікувально-діагностичний кардіологічний центр»; КНП «Радехівська центральна районна лікарня»; КП «Центральна міська лікарня Червоноградської міської ради»; КНП «Закарпатська обласна клінічна лікарня імені А. Новака» Закарпатської обласної ради та КП «Волинська обласна клінічна лікарня».

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових праць, з яких 5 статей у наукових журналах, які входять до фахових видань України; 6 тез, представлених на науково-практичних конференціях.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ожиріння, надмірна маса тіла, адропін, фактор фон Віллебранда, газотрансмітери, L-аргінін, аргіназа, гідроген  сульфід, оксид азоту, статини, куріння, ендотеліальна дисфункція, гіпертрофія лівого шлуночка.

 

ABSTRACT

 

Pokrovska N.K. «Clinical-pathogenetic mechanisms of endothelial dysfunction and the role of adropin and von Willebrand factor in arterial hypertension combined with obesity». – PhD degree thesis in the field of study 22 Healthcare, Specialty – 222 Medicine. – Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2023.

The thesis is dedicated to investigating the clinical and pathogenetic mechanisms of endothelial dysfunction development in individuals with arterial hypertension (AH) and excess body weight or obesity. This research is based on the study of changes in the content of gasotransmitters (specifically L-arginine,  nitrates and nitrites (NO_x), hydrogen sulfide (H₂S), and arginase activity), levels of von Willebrand factor (vWF), and adropine. The impact of smoking on AH and the potential for optimizing treatment involving statins were also studied.

To achieve the main aim and accomplish the goals of the research, the scientific work was carried out in stages according to the detailed design. Participants with AH, excess body weight, and obesity, signed an informed consent to participate in the study. The patients underwent questionnaires, and anthropometric measurements, followed by venous blood sampling for subsequent for biochemical and immunoassay analyses. A selection of practically healthy individuals was carried out, who were included in the control group.

The anthropometric examination included measurements of body height and weight, waist (WC) and hip circumference (HC), calculation of body mass index (BMI) and ratio of waist-to-hip ratio (WHR), as well as calculation of the relative mass of adipose tissue (RMT).

The next stage of the study was the implementation of laboratory and instrumental examination of patients, namely, general blood and urine analysis, coagulogram, determination of glucose, total bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, creatinine, urea, potassium, and sodium levels; profile of gasotransmitters (L-arginine, NO_x, H₂S and arginase activity), determination of vWF and adropin content, electrocardiographic and echocardiographic examination of the heart, ultrasonography of internal organs. Additionally, glomerular filtration rate (GFR), left ventricular myocardial mass (LVMM), left ventricular myocardial mass index (LVMMI) and relative wall thickness (RWT) were calculated. In addition, the Cornell, Sokolow-Lyon, and Lewis indices were calculated when analyzing the results of the ECG examination.

The last stage of the study consisted of dividing the patients into groups: 1st group – persons with AH and excess body weight (n=69), 2nd group – patients with AH and obesity (n=55), and control group of practically healthy persons (n=36). In addition, 22 individuals with AH, overweight and obesity had their vWF levels assessed. 30 people with AH, overweight, and obesity were treated with statins. After that, statistical data processing and presentation of research results were carried out.

According to the results of the study, it was established that the average duration of AH in overweight and obese patients was more than 10 years and had no significant difference when comparing groups (p>0.05). An increase in the level of systolic and pulse blood pressure (BP) was found in the group of people with AH and obesity (p<0.01), and a significantly larger number of patients had blood pressure values ≥180 mm Hg., compared to patients with AH and excess body weight. Most of the patients of the two groups were diagnosed with a very high cardiovascular risk, which is caused by the presence of comorbid pathologies, blood pressure indicators, and target organ damage.

A negative correlation was established between the history of AH and pulse pressure (r=0.183; p<0.05), urea level (r=0.197; p<0.05), GFR (r=-0.296; p<0.01 ) in patients with AH, overweight and obesity. Systolic BP indicators were positively correlated with anthropometric indicators, namely body weight and BMI.

In the structure of concomitant cardiac pathology, the predominant disease was coronary heart disease, which manifested as angina, a history of myocardial infarction, and atrial fibrillation. It is known that patients with AH and obesity were significantly more often diagnosed with blockade of the left bundle branch block (p<0.05). Among the accompanying pathologies of other organs and systems, the most common were type 2 diabetes in patients of two groups and chronic obstructive pulmonary disease among people in the 1st group.

The main indicators of the biochemical blood analysis did not show a significant difference when comparing patients from the two groups. A significant decrease in potassium levels was noted in patients with AH and obesity (p<0.05). However, it was established that the glucose level in venous blood exceeded the reference values in 34.78 ± 5.73% of patients in the first group and 30.91 ± 6.23% of individuals in the second group (p>0.05).

In the analysis of the GFR, it was found that among patients with AH, excess body weight, and obesity, a prevalent GFR of 60-89 ml/min/1.73m² was observed, corresponding to stage 2 of chronic kidney disease. Several correlation relationships were established between GFR and age (r=-0.467; p<0.01), history of AH (r=-0.275; p<0.01), BMI (r=-0.190; p<0.05), RMT (r=-0.362; p<0.01), the level of high-density lipoproteins cholesterol (HDL) (r=0.292; p<0.05), sodium (r=-0.202; p<0.05), and RWT (r=-0.240; p<0.01).

The results of the electrocardiographic examination revealed that a majority of patients in both groups exhibited a deviation of the electrical axis of the heart to the left and sinus rhythm. However, upon comparing the examined patients between the groups, no significant difference was found.

A long history of AH is a contributing factor to myocardial changes, predominantly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH), as detected during echocardiographic examination. In both groups of patients, an increase in the dimensions of the left atrium (LA), thicknesses of the interventricular septum (IVS), posterior wall thickness (PWT), LVMM, LVMMI, and RWT was observed, along with a slight decrease in the ejection fraction (EF). Upon comparison of the groups, it was determined that in patients with AH and obesity, the thickness of IVS, LVMM, and RWT was significantly greater (p<0.05). Given that a reduced EF is a leading sign of congestive heart failure (HF), correlation links were found between EF and heart rate (r=-0.405; p<0.01), QRS duration (r =-0.260; p<0.01), dimensions of the right ventricle (RV) (r =-0.253; p<0.01), LA (r =-0.444; p<0.01), LV (r =-0.444; p<0.01), LVMM (r=-0.297; p<0.01), LVMMI (r=-0.346; p<0.01), and oxygen saturation (r=0.388; p<0.01) in patients with AH, excess body weight, and obesity.

It was found that significantly more frequent were diagnosed the enlarged LA (p<0.05), IVT (p<0.01), LVMM (p<0.05), and RWT (p<0.01) in patients with AH and obesity compared to individuals with AH and excess body weight. EF below the normal values was observed in 45 patients from both groups (36.3±4.3%), indicating the progression of congestive heart failure.

The presence of AH led to changes in the geometry of the LV. Analyzing the structure of cardiac geometry and the presence of myocardial remodeling and hypertrophy, it was established that normal geometry was significantly more observed in patients with AH and excess body weight (p<0.05). Only 9.7 ± 2.7% of individuals from both groups had normal LV geometry. The most prevalent was concentric myocardial hypertrophy (51.6 ± 4.5%), and it was observed approximately equally in both groups.

Following the administration of the Mini-Mental State Examination (MMSE) using the S.M. Koval modification, it was found that a significant proportion of patients in both groups were diagnosed with moderate cognitive impairments (Group 1 - 44.9 ± 6.0%; Group 2 - 43.6 ± 6.7%) and mild dementia (Group 1 - 26.1 ± 5.3%; Group 2 - 34.6 ± 6.4%). When comparing the scores obtained by patients with AH and excess body weight, significantly higher test results were found compared to individuals with AH and obesity (p<0.01). Correlation links were identified between the MMSE score and age (r =-0.484; p<0.01), BMI (r=-0.324; p<0.01), RMT in females (r=-0.355; p<0.01), RMT (r=-0.191; p<0.05), WC (r=-0.228; p<0.05), WHR in males (r=-0.304; p<0.05), ascending aorta diameter (r=-0.241; p<0.01), and saturation level (r=0.2431; p<0.01).

In the study of gasotransmitters level in patients with AH, excess body weight, and obesity, reductions in NO_x (p<0.01) and H₂S levels (p<0.01) were observed, alongside practically unchanged levels of L-arginine (p>0.05) and a tendency towards increased arginase activity (p>0.05), compared to practically healthy individuals in the control group. Analyzing the indicators of patients from the two study groups, it was noted that NO_x and H₂S levels were significantly lower in individuals with AH and obesity (Group 2: NO_x – 2.26 ± 0.55 µmol/g; H₂S – 46.8 ± 11.5; Group 1: NO_x – 2.66 ± 0.67 µmol/g; H₂S – 54.9 ± 15.3 µmol/l; p<0.05). A significant correlation was found between NO_x levels and RMT in females (r=-0.496; p<0.05), WC (r=-0.283; p<0.05), WHR (r=-0.236; p<0.01), L-arginine (r=0.785; p<0.01), and H₂S (r=0.758; p<0.01).

In the overall group of patients with AH, excess body weight, and obesity, the vWF level was 37.9 ± 9.5 mIU/mL, which was significantly higher compared to the level in the control group (0.41 ± 0.25 mIU/mL; p<0.01). Correlation links were calculated between vWF levels and echocardiographic parameters, specifically the LA size (r=0.667; p<0.01), right ventricle (RV) (r=0.487; p<0.05), EF (r=-0.461; p< 0.05), LVMM (r=0.795; p<0.01), and LVMMI (r=0.731; p<0.01) in individuals with AH, excess body weight, and obesity.

Statistically significant was the reduction in adropin levels in all patients with AH, excess body weight, and obesity (788.5 ± 289.0 pg/mL) compared to practically healthy individuals (1084.6 ± 110.2 pg/mL; p<0.01). The lowest levels of adropin were observed in individuals with AH and obesity (704.6 ± 285.9 pg/mL; p<0.01).

It was established that adropin levels significantly correlated with the number of consumed cups of coffee per day (r=-0.353; p<0.05), systolic (r=-0.246; p<0.05), and diastolic BP (r = -0.261; p < 0.05) in all individuals with AH, excess body weight, and obesity. Additionally, adropin levels correlated negatively with WHR in females (r=-0.499; p<0.01).

Patients with AH, excess body weight, and obesity received a comprehensive combined treatment with antihypertensive drugs, among which 42.9% of individuals were administered therapy with HMG-CoA reductase inhibitors (statins) aimed at correcting lipid metabolism and achieving target levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL). In addition to improving lipid profile parameters, including a reduction in total cholesterol (p<0.01), LDL (p<0.01), HDL (p<0.05), and atherogenic index (p<0.01), observed in individuals receiving statin therapy, a significant decrease in systolic blood pressure (p<0.05) was also noted. During the study, it was established that statin intake had a positive effect on adropin levels in serum, as individuals with AH receiving statins during outpatient treatment exhibited a statistically significant increase in adropin levels (997.7 ± 212.4 pg/mL; 631.6 ± 254.3 pg/mL; p<0.01).

Tobacco smoking is a significant modified risk factor for AH. Among patients with AH, excess body weight, and obesity, 32.3% were smokers. It was established that smoking had a negative impact on the course of AH, manifested through endothelial dysfunction characterized by a significant reduction in L-arginine levels (p<0.05) and NO_x (p<0.05), while arginase activity, on the contrary, increased (p<0.05). The H₂S level did not show significant changes when comparing the groups; however, significant correlations were found between its content and total cholesterol level (r=-0.537; p<0.05), LDL (r=-0.485; p<0.05), and the atherogenic index (r=-0.460; p<0.05). It was established that individuals with a history of smoking had a statistically significantly lower level of adropin (Group A – 893.2 ± 236.6 pg/mL; Group B – 671.0 ± 318.8 pg/mL; p<0.01).

Thus, the thesis is aimed at a meticulous analysis and comparison of laboratory indicators in patients with AH, excess body weight, and obesity, with the results of the control group. The emphasis is on biochemical changes and factors that may influence the course of this disease.

The main objective of the study was a detailed examination and analysis of various aspects of AH in patients with the mentioned risk factors using clinical, biochemical, and instrumental methods. Additionally, the potential impact of statins on this pathological condition was investigated.

The actual study of changes in the levels of gasotransmitters, adropin, and vWF enables the diagnosis of endothelial dysfunction at early stages of development, possibly even before the onset of symptoms, thus facilitating earlier detection. Additionally, these investigations allow for the evaluation of the effectiveness of the treatment and the examination of the risk factors that influence the course of AH.

The results obtained in the research enhance the understanding of the course's peculiarities and the impact of risk factors on AH in patients with obesity.

In patients with a comorbid course of AH and obesity, a more severe progression of AH is observed. This includes an enlargement of the LA, concentric myocardial hypertrophy, reduced GFR corresponding to stage 2 chronic kidney disease, and a decrease in EF by 36.3%, indicative of HF progression. The combination of AH and obesity also presents impairments in vasodilatory function, associated with a decrease in NO_x, H₂S, and adropin levels alongside an increase in vWF content.

Tobacco smoking is associated with an increased risk of AH developing, which is accompanied not only by changes in anthropometric indicators but also by endothelial dysfunction. This is evidenced not only by a decrease in NO_x and L-arginine levels alongside an increase in arginase activity but also by a significant reduction in adropin levels.

The use of statins has a positive effect on the course of AH in patients with overweight and obesity, as evidenced by significantly lower systolic BP values, corresponding changes in the lipid profile, and a significant increase in adropin levels.

The conducted research provides a better understanding of the peculiarities of the pathogenesis of AH  in patients with obesity by assessing the parameters of endothelial function. This includes the profile of gasotransmitters, levels of vWF, and adropin content, as well as their changes influenced by treatment and the risk factor of smoking.

The results of the study serve as a theoretical basis for the formulation of scientifically grounded clinical recommendations for managing patients with AH, overweight, and obesity. Additionally, the findings of this research have been integrated into the educational process of the Departments of Therapy № 1, Medical Diagnostics and Hematology and Transfusiology FPGE; Internal Medicine № 2; Propedeutics of Internal Medicine at Danylo Halytsky Lviv National Medical University. Moreover, the research outcomes have been implemented into the medical practice at the Lviv Regional Clinical Cardiology Center, Radekhiv Central District Hospital, Central City Hospital of Chervonohrad City Council, A. Novak Zakarpattia Regional Clinical Hospital of Zakarpattia Regional Council, and Volyn Regional Clinical Hospital.

Publication. 11 scientific works on the topic of the thesis were published including 5 articles and 6 abstracts presented at scientific and practical conferences.

Keywords: arterial hypertension, obesity, excess body weight, adropin, von Willebrand factor, gasotransmitters, L-arginine, arginase, hydrogen sulfide, nitric oxide, statins, smoking, endothelial dysfunction, left ventricular hypertrophy.

 ЕЦП: https://drive.google.com/file/d/19Xa0lvJakwnhGq7Dl_9E4FQZuY32i986/view?usp=sharing