Особливості функціонального стану щитоподібної залози у хворих на цукровий діабет 2 типу з діабетичною хворобою нирок

Верещинська А. П. Особливості функціонального стану щитоподібної залози у хворих на цукровий діабет 2 типу з діабетичною хворобою нирок. – Кваліфікаційна праця на правах рукопису.

         Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань 22 Охорона здоров’я за спеціальністю 222 Медицина. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2025.

Дисертаційна робота присвячена актуальній проблемі сучасної ендокринології – дослідженню особливостей порушень функціонального стану щитоподібної залози (ЩЗ) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (ЦД 2 типу) та діабетичною хворобою нирок (ДХН). Особливий акцент зроблено на вдосконаленні ранньої діагностики та прогнозуванні прогресування ДХН шляхом аналізу специфічних параметрів функціональної здатності нирок у пацієнтів із ЦД 2 типу. Отримані результати поглиблюють розуміння патогенетичних механізмів взаємозв’язку порушення функції нирок та дисфункції ЩЗ у пацієнтів з ЦД 2 типу, що відкриває перспективи для оптимізації підходів до ранньої діагностики, стратифікації ризиків та персоналізованого ведення пацієнтів із коморбідною патологією.

Метою дослідження було дослідити особливості функціонального стану ЩЗ у пацієнтів із ЦД 2 типу та ДХН, а також удосконалити алгоритм ведення дисфункції ЩЗ в цієї категорії хворих.

Для досягнення мети дослідження була поставлена низка завдань: визначити характер функціональних та структурних порушень ЩЗ у хворих на ЦД 2 типу з різним ризиком прогресування ДХН; вивчити зв’язок між рівнем гормонів ЩЗ та показниками функції нирок у осіб із ЦД 2 типу з різним функціональним станом ЩЗ; вивчити особливості вмісту проадреномедуліну (Рro – ADM) у хворих на ЦД 2 типу та різним ризиком прогресування ДХН; дослідити рівень  Рro - ADM у пацієнтів з ЦД 2 типу, залежно від функціонального стану ЩЗ; вдосконалити підходи до ранньої діагностики та лікування дисфункцій ЩЗ у пацієнтів з ЦД 2 типу та ДХН.

Об’єм дослідження: проспективний аналіз 146 пацієнтів, проведений з дотриманням заходів по забезпеченню безпеки здоров’я людини, людської гідності та морально-етичних норм у відповідності до принципів Гельсінської декларації, Конвенції Ради Європи про права людини і біомедицину та відповідних законів України, що було підтверджено Комісією з питань етики при ЛНМУ імені Данила Галицького. Були використані наступні методи дослідження: анамнестичні; клінічні; антропометричні показники оцінювали шляхом вимірювання зросту, маси тіла та розрахунку індексу маси тіла (ІМТ); лабораторні дослідження передбачали визначення рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c), загального холестерину, креатиніну, сечовини, тиреотропного гормону (ТТГ), вільного трийодтироніну (FT3), вільного тироксину (FT4), антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ до ТПО), антитіл до рецептора ТТГ (АТ до рТТГ) та Pro-ADM, було оцінено розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) та визначено альбумін – креатинінове співвідношення (САК). Інструментальне обстеження включало ультразвукове дослідження (УЗД) ЩЗ для оцінки її об’єму, структурних змін паренхіми та ехогенності, а також УЗД нирок для визначення їхнього розміру, форми, структури та характеристик кровотоку.

Для досягнення поставленої мети та виконання завдань відповідно до дизайну дослідження робота виконувалась у декілька етапів. Дисертаційна робота проводилась, як відкрите одноцентрове порівняльне дослідження. На першому етапі було відібрано 146 пацієнтів із встановленим діагнозом ЦД 2 типу, які проходили амбулаторне та стаціонарне лікування у КНП ЛОР «Львівський обласний державний клінічний лікувально-діагностичний ендокринологічний центр» та надали інформовану згоду на участь у дослідженні. До основної групи увійшло 125 пацієнтів, у яких було діагностовано ДХН на основі комплексного обстеження, середній вік 56,49 ± 8,61 років, тривалість ЦД 2 типу 8,89 ± 5,62 років. Групу порівняння становили 21 пацієнт із вперше виявленим ЦД 2 типу з низьким ризиком прогресування ДХН, середній вік 48,35 ± 11,03 років, тривалість ЦД 2 типу менше 1 року.

Наступним етапом дослідження було розподілення пацієнтів основної групи на три підгрупи відповідно до ризику прогресування ДХН. Класифікацію здійснювали згідно з рекомендаціями KDIGO 2020/2022, використовуючи комплексний підхід, що базується на поєднанні рівня рШКФ та категорії альбуміну в сечі, який оцінювали за допомогою САК. Група 2 (n = 76) – з особи ЦД 2 типу та помірно підвищеним ризиком прогресування ДХН; група 3 (n = 33) – учасники з ЦД 2 типу та високим ризиком прогресування ДХН; група 4 (n = 33) –  хворі з ЦД 2 типу та  дуже високим ризиком прогресування ДХН. На цьому етапі всім учасникам дослідження було проведено комплексне обстеження, що включало антропометричні та лабораторні дослідження, а також інструментальну діагностику. На даному етапі дослідження продемонстровано прогресивне погіршення показників функції нирок (підвищення рівня креатиніну, сечовини, САК та зниження рШКФ) у міру прогресування ДХН (всі р < 0,0001), що підтверджує негативний вплив ЦД  2 типу на функцію нирок.

На третьому етапі дослідження було проведено оцінку функціонального стану ЩЗ та її структурних змін відповідно до розподілу груп пацієнтів за категорією KDIGO. Встановлено, що зниження функцій нирок супроводжується зниженням функціонального стану ЩЗ, що проявляється підвищенням рівня ТТГ (у групі 4 його рівень досягнув 4,89 ± 3,214 мкМО/мл, p < 0,0001) та зниженням рівнів FT3 (у групі 4 - 1,18 ± 0,586 пг/мл) і FT4 (у групі 4 - 6,15 ± 3,344 пмоль/л), обидва p < 0,05 відповідно до прогресування ДХН. Рівень АТ до ТПО підвищується відповідно до прогресування ДХН, досягаючи 152,23 ± 117,681 МО/мл у групі 4, p < 0,0001. Об’єм ЩЗ також збільшувався відповідно до погіршення функції нирок у пацієнтів з ЦД 2 типу (у групі 4 20,99 ± 4,02 см³), p < 0,05. Досліджено, що у 63,7% всіх пацієнтів були структурні порушення ЩЗ. З яких у 43,8% було діагностовано вузлові утворення ЩЗ, а 20,5% мали УЗД ознаки, характерні для аутоімунного тиреоїдиту (АІТ). Найвища частота структурних змін паренхіми ЩЗ спостерігалася в пацієнтів групи 4 – 100%. Функціональний стан ЩЗ у пацієнтів з ЦД 2 типу та ДХН демонстрував тенденцію до зниження функції залози відповідно до прогресування ДХН, так у пацієнтів групи 4 – 87,4 % пацієнтів мали гіпотиреоз і жодного пацієнта з гіпертиреозом.

 На четвертому етапі дослідження пацієнтів з ЦД 2 типу та ДХН було розподілено на підгрупи відповідно до функціонального стану ЩЗ згідно з критеріями American Thyroid Association 2014/2016. Групу B (n = 48) склали особи з гіпотиреозом, групу C (n = 47) – учасники з еутиреозом, а групу D (n = 30) – хворі з гіпертиреозом. В наступному етапі було проведено комплексну оцінку функції нирок у пацієнтів із різним функціональним станом ЩЗ. Встановлено, що в пацієнтів з гіпотиреозом спостерігалися найвищі рівні показників функції нирок, а саме рівень креатиніну (110,6 ± 29,05 мкмоль/л), сечовини (7,02 ± 2,98 ммоль/л), САК (123±85,37 мг/г) та найнижчий рівень рШКФ (59,71± 19,07мл/хв/1,73 м), усі р < 0,0001, що свідчить про виражений негативний вплив гіпотиреозу на ниркову функцію. Отримані дані підтверджують, що зниження рівнів тиреоїдних гормонів сприяє зменшенню ниркового кровотоку, вазоконстрикції та прогресуванню порушень гломерулярної фільтрації, що може бути одним із механізмів розвитку ДХН у пацієнтів із супутнім гіпотиреозом.

На шостому етапі дослідження аналізували рівень Pro-ADM у пацієнтів з ЦД 2 типу залежно від стадії ДХН, що дозволило оцінити його роль як потенційного маркера прогресування порушень функції нирок при ЦД 2 типу. Встановлено, що найвищий рівень Pro-ADM у пацієнтів з дуже високим ризиком прогресування ДХН (72,02 ± 11,29 пмоль/) порівняно з пацієнтами з низьким ризиком прогресування ДХН (8,44 ± 4,94 пмоль/л, р < 0,0001), що підтверджує його значущість у механізмах виникнення та пошкодження ниркової паренхіми. Кореляційний аналіз показав, що в групі 1 Pro-ADM мав найвищу кореляцію з ІМТ (r = 0,744, p < 0,05), тоді як у групах із ДХН відзначається посилення зв’язків із показниками функції нирок, а саме у групі 4 встановлено виражену зворотну кореляцію Pro-ADM з рШКФ (r = -0,717, p <  0,01) та  пряму кореляцію із САК (r = 0,368, p < 0,01), що вказує на його тісний зв’язок із ендотеліальною дисфункцією, пошкодженням мікроциркуляторного русла та прогресуванням ДХН.

На сьомому етапі аналізували рівень Pro-ADM у пацієнтів з ЦД 2 типу, ДХН та різним функціональним станом ЩЗ, що дало змогу визначити можливий взаємозв’язок між дисфункцією ЩЗ та рівнем цього біомаркера. Встановлено, що найвищий рівень Pro-ADM спостерігався у групі пацієнтів з гіпотиреозом - 46,64 ± 23,10 пмоль/л, p < 0,0001. Тоді як у групах пацієнтів з еутиреозом та гіпертиреозом рівень цього маркера не мав статистично значущих відмінностей (р > 0,05). Кореляційний аналіз показав, що Pro-ADM продемонстрував слабкі кореляційні зв'язки з показниками функції ЩЗ у всіх групах. Виявлено кореляцію середньої сили між рівнем Pro-ADM та АТ до ТПО у групі пацієнтів з гіпотиреозом (r = 0,525, p < 0,05) та еутиреозом (r = 0,384, p < 0,05). Це вказує на те, що зниження функції ЩЗ може сприяти підвищенню рівня Pro-ADM, що пов’язано з розвитком ендотеліальної дисфункції, вазоконстрикцією, порушенням мікроциркуляції та активацією аутоімунних механізмів

На восьмому етапі дослідження проведено оцінку впливу левотироксину на показники метаболізму та функції нирок у разі пацієнтів із ЦД 2 типу, ДХН та супутнім гіпотиреозом. Після визначення усіх досліджуваних показників пацієнтам із гіпотиреозом, які отримували пероральну цукрознижувальну терапію, було додатково призначено препарати левотироксин в мінімальній дозі. Через три місяці терапії в групі В повторно визначалися основні біохімічні показники. Встановлено, що після лікування спостерігалося зниження рівня : ТТГ на 34,7 % , HbA1c на 9,2 % , загального холестерину на 8,4 % , САК на 16,2 % , рШКФ на 19,16 % .

Отримані результати свідчать, що левотироксин позитивно впливає на функцію нирок у пацієнтів із коморбідністю ЦД 2 типу, ДХН та гіпотиреозом, сприяючи підвищенню рШКФ, зниженню рівня альбумінурії, а також покращенню ендотеліальної функції та ниркового кровотоку. Нормалізація функції ЩЗ зменшує прогресування ДХН, що підтверджує необхідності корекції гіпотиреозу у пацієнтів із ЦД 2 та ДХН для оптимізації функції ЩЗ та покращення прогнозу даних пацієнтів.

Результати, отримані при виконанні даної дисертації, мають важливе теоретичне та практичне значення. Вони покращують наше розуміння патогенетичних механізмів прогресування ДХН; поглиблюють знання про негативний вплив прогресуючого порушення функції нирок на функціональний стан ЩЗ; розширюють уявлення про вплив гормонів ЩЗ на функцію нирок у пацієнтів з ЦД 2 типу; доведено значущість рівня Pro-ADM як маркера мікросудинних порушень, що сприяє прогресуванню ДХН та гіпотиреозу. Продемонстровано ефективність застосування левотироксину не лише для корекції зниженої функції ЩЗ, але й як засобу, що позитивно впливає на функціональний стан нирок, що може мати клінічне значення у веденні пацієнтів із коморбідною патологією.

Результати дисертаційної роботи становлять теоретичні основи для розробки науково обґрунтованих клінічних рекомендацій щодо менеджменту пацієнтів із ЦД 2 типу, ДХН та супутньою дисфункцією ЩЗ, що сприяють оптимізації підходів до діагностики, стратифікації ризиків і лікування цієї категорії хворих.

Ключові слова: Цукровий діабет, ожиріння, хронічна хвороба нирок, діабетична хвороба нирок, швидкість клубочкової фільтрації, альбумінурія, гіпотиреоз, гіпертиреоз, вузли щитоподібної залози, об’єм щитоподібної залози, аутоімунний тиреоїдит, проадреномедулін.

 

 

 

ANNOTATION

Vereshchynska A. P. Features of the Functional State of the Thyroid Gland in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Kidney Disease. – Qualification thesis presented as a manuscript.

Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy in the field of knowledge 22 "Health Care", specialty 222 "Medicine". – Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Lviv, 2025.

The dissertation is devoted to an urgent problem of modern endocrinology – the study of functional disorders of the thyroid gland (TG) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and diabetic kidney disease (DKD). Special attention is given to the improvement of early diagnosis and prediction of DKD progression via the analysis of specific parameters of kidney function in patients with T2DM. The obtained results deepen the understanding of the pathogenetic mechanisms of the interplay between kidney dysfunction and thyroid dysfunction in T2DM patients, opening up prospects for optimizing approaches to early diagnosis, risk stratification, and personalized management of patients with comorbid pathology.

The aim of the study was to investigate the specifics of the functional state of the TG in patients with T2DM and DKD, as well as to improve the management algorithm of thyroid dysfunction in this category of patients.

To achieve the aim of the study, several objectives were set: to determine the nature of functional and structural thyroid disorders in patients with T2DM with varying risks of DKD progression; to investigate the relationship between thyroid hormone levels and renal function parameters in individuals with T2DM and various thyroid states; to study the characteristics of proadrenomedullin (Pro-ADM) content in T2DM patients with varying risk levels of DKD progression; to explore Pro-ADM levels in patients with T2DM depending on the functional state of TG; to improve early diagnosis and treatment of TG dysfunction in patients with T2DM and DKD.

The study included a prospective analysis of 146 patients, conducted with adherence to safety measures for human health, dignity, and moral-ethical standards in accordance with the principles of the Helsinki Declaration, the Council of Europe Convention on Human Rights and Biomedicine, and relevant Ukrainian legislation, as approved by the Ethics Committee at Danylo Halytsky Lviv National Medical University. The following research methods were used: anamnestic, clinical, anthropometric (height, weight, body mass index - BMI); laboratory tests included Glycated Hemoglobin (HbA1c), total cholesterol, creatinine, urea, thyrotropine-stimulating hormone (TSH), free triiodothyronine (fT3), free thyroxine (fT4), thyroid-peroxidase antibodies (ATPO), thyroid-receptors stimulating antibodies (TRAbs), and Pro-ADM; estimated glomerular filtration rate (eGFR) and urine albumin-creatinine ratio (ACR) were estimated. Instrumental examination included ultrasound (US) of the TG to assess its volume, structural changes of the parenchyma, and echogenicity, as well as kidney ultrasound to determine their size, shape, structure, and blood flow characteristics.

To achieve the study's objectives and according to the research design, the work was conducted in several stages. The dissertation was carried out as an open single-center comparative study. At the first stage, 146 patients with a confirmed diagnosis of T2DM were selected, who received outpatient and inpatient treatment at the Lviv Regional State Clinical Endocrinology Diagnostic Center and provided informed consent to participate. The main group included 125 patients diagnosed with DKD based on a comprehensive examination. The average age was 56.49 ± 8.61 years, and the duration of T2DM was 8.89 ± 5.62 years. The comparison group consisted of 21 patients newly diagnosed with T2DM with a low risk of DKD progression, average age 48.35 ± 11.03 years, and T2DM duration less than 1 year.

In the next stage, patients of the main group were divided into three subgroups according to DKD progression risk, classified based on KDIGO 2020/2022 guidelines using an integrated approach combining eGFR and ACR. Group 2 (n = 76) included T2DM patients with a moderately increased risk of DKD progression; group 3 (n = 33) – high risk; group 4 (n = 33) – very high risk. All participants underwent a comprehensive examination including anthropometric, laboratory, and instrumental diagnostics. This stage demonstrated progressive deterioration of renal function indicators (elevated creatinine, urea, ACR and decreased eGFR) with DKD progression (all p < 0.0001), confirming the negative impact of T2DM on kidney function.

In the third stage of the study, an assessment was conducted of the functional state of the TG and its structural changes according to the KDIGO group classification. It was established that a decline in renal function is associated with a decrease in thyroid function, evidenced by elevated TSH levels (group 4: 4.89 ± 3.214 μIU/ml, p < 0.0001), and reduced FT3 (1.18 ± 0.586 pg/ml) and FT4 (6.15 ± 3.344 pmol/l), both p < 0.05 according to DKD progression. ATPO levels increased with DKD progression, reaching 152.23 ± 117.681 IU/ml in group 4 (p < 0.0001). Thyroid volume also increased with worsening kidney function in T2DM patients (group 4: 20.99 ± 4.02 cm³, p < 0.05). Structural thyroid abnormalities were found in 63.7% of all patients, with nodules in 43.8% and ultrasound signs of autoimmune thyroiditis (AIT) in 20.5%. The highest rate of parenchymal structural changes was observed in group 4 (100%). Thyroid function declined with DKD progression: in group 4, 87.4% had hypothyroidism, with no cases of hyperthyroidism.

In the fourth stage, patients with T2DM and DKD were divided into subgroups based on thyroid function according to the American Thyroid Association criteria (2014/2016). Group B (n = 48) included individuals with hypothyroidism, group C (n = 47) with euthyroidism, and group D (n = 30) with hyperthyroidism. A comprehensive renal function evaluation was performed across thyroid function subgroups. It was found that patients with hypothyroidism had the highest levels of renal dysfunction: creatinine (110.6 ± 29.05 µmol/L), urea (7.02 ± 2.98 mmol/L), ACR (123 ± 85.37 mg/g), and the lowest eGFR (59.71 ± 19.07 mL/min/1.73 m²), all p < 0.0001. These findings suggest that hypothyroidism contributes significantly to impaired renal function. The data confirm that reduced thyroid hormone levels promote decreased renal blood flow, vasoconstriction, and impaired glomerular filtration, which may be a mechanism of DKD development in patients with concomitant hypothyroidism.

The obtained data confirm that reduced thyroid hormone levels contribute to decreased renal blood flow, vasoconstriction, and the progression of glomerular filtration disorders, which may be one of the mechanisms of DKD development in patients with coexisting hypothyroidism.

At the sixth stage of the study, Pro-ADM levels were analyzed in patients with T2DM depending on the stage of DKD, which enabled assessment of its role as a potential marker of renal function deterioration. The highest Pro-ADM level was found in patients at very high risk of DKD progression (72.02 ± 11.29 pmol/l), compared to those with low risk (8.44 ± 4.94 pmol/l, p < 0.0001), confirming its significance in mechanisms of renal parenchymal damage. Correlation analysis showed that in group 1 Pro-ADM had the highest correlation with BMI (r = 0.744, p < 0.05), while in groups with DKD there was an increase in the relationship with renal function indicators, namely in group 4 a pronounced inverse correlation of Pro-ADM with eGFR (r = -0.717, p < 0.01) and a direct correlation with ACR (r = 0.368, p < 0.01), indicating its close relationship with endothelial dysfunction, microvascular damage, and progression of DKD.

At the seventh stage, the relationship between Pro-ADM levels and thyroid function was examined. The highest Pro-ADM levels were found in patients with hypothyroidism (46.64 ± 23.10 pmol/l, p < 0.0001), whereas there were no statistically significant differences in groups with euthyroidism and hyperthyroidism. A moderate correlation was found between Pro-ADM and ATPO in both hypothyroid and euthyroid groups, suggesting that thyroid dysfunction may contribute to increased Pro-ADM levels.

At the eighth stage, the effect of levothyroxine on metabolic and renal parameters was evaluated in patients with T2DM, DKD, and coexisting hypothyroidism. After initial assessment, patients receiving oral antidiabetic therapy were additionally prescribed low-dose levothyroxine. After three months, re-evaluation showed improvements: TSH decreased by 34.7%, HbA1c by 9.2%, total cholesterol by 8.4%, ACR by 16.2%, and eGFR increased by 19.16%.

The results indicate that levothyroxine positively affects kidney function in patients with comorbid T2DM, DKD, and hypothyroidism, improving eGFR, reducing albuminuria, and enhancing endothelial function and renal perfusion. Restoring thyroid function slows DKD progression, highlighting the necessity of hypothyroidism correction to optimize thyroid function, and patient outcomes.

The findings have significant theoretical and practical value. They enhance the understanding of DKD progression mechanisms, the adverse effects of declining renal function on thyroid health, and the impact of thyroid hormones on kidney function in T2DM. Pro-ADM is validated as a marker of microvascular damage involved in DKD and hypothyroidism. Levothyroxine shows efficacy not only in correcting thyroid dysfunction but also in improving renal function, with clinical relevance for managing comorbid conditions.

The dissertation results provide a theoretical basis for developing evidence-based clinical guidelines for managing patients with T2DM, DKD, and coexisting thyroid dysfunction, supporting optimization of diagnosis, risk stratification, and treatment strategies.

Keywords: Diabetes mellitus, obesity, chronic kidney disease, diabetic kidney disease, glomerular filtration rate, albuminuria, hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroid nodules, thyroid volume, autoimmune thyroiditis, proadrenomedullin.

 

 https://drive.google.com/file/d/174t_BjLOt07g63bn2CDqTYXoTfLqK8VJ/view?usp=sharing