Ішемічна хвороба серця та цукровий діабет 2 типу на грунті метаболічного синдрому: патогенетичні механізми, клінічні взаємозв’язки, оптимізація лікування

АНОТАЦІЯ
Чмир Н.В. Ішемічна хвороба серця та цукровий діабет 2 типу на грунті метаболічного синдрому: патогенетичні механізми, клінічні взаємозв’язки, оптимізація лікування. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина (22 – Охорона здоров’я) – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023. Мета дослідження - оптимізувати діагностику та ефективність лікування хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) і цукровий діабет (ЦД) 2 типу за наявності метаболічного синдрому (МС) на основі вивчення клінічних проявів синтропічної патології, показників вуглеводного обміну та ліпідного спектру крові, вмісту у крові кортизолу, пролактину, тиреотропного гормону (ТТГ), вільного тироксину (вТ4) та змін ехокардіографічних показників. Завдання дослідження: 1. З’ясувати особливості загальноклінічних показників, параметрів вуглеводного, ліпідного обміну та гормонального спектру, ультрасонографічних показників серця у пацієнтів з метаболічним синдромом. 2. Встановити особливості клінічних проявів, змін параметрів вуглеводного, ліпідного, гормонального обміну, ультрасонографічних показників серця у пацієнтів з ішемічною хворобою серця на грунті метаболічного синдрому та вивчити їх взаємозалежність. 3. З’ясувати особливості загальноклінічних симптомів, величин вуглеводного та ліпідного обміну, гормональних показників та змін ультрасонографічних параметрів у пацієнтів з ЦД 2 типу (компенсованим, декомпенсованим) на грунті МС як синтропічної патології. 4. Оцінити стан клінічних проявів, зміни параметрів вуглеводного та ліпідного метаболізму, гормонального статусу, ультрасонографічних параметрів у пацієнтів з ІХС та ЦД 2 типу (компенсованим, декомпенсованим) на грунті МС та встановити їх взаємозв’язки як синтропічної патології. 5. Оцінити вплив телмісартану на клінічні прояви, зміни показників вуглеводного та ліпідного обмінів, характер гормонального статусу у пацієнтів з ІХС та компенсованим ЦД 2 типу на грунті МС з визначенням критеріїв його ефективності. При виконанні роботи застосовано наступні методи дослідження: загальноклінічні (скарги, анамнез, об’єктивне обстеження), лабораторні (ліпідний спектр крові, показники вуглеводного обміну, гормонального статусу – з визначенням вмісту у крові кортизолу, пролактину, вільного тироксину та ТТГ гіпофізу), інструментальні (ехокардіографія (ЕхоКГ)), статистичні – з використанням програм Microsoft Office Excel 2013 та «Statistica 10.0».  Відповідно до поставлених завдань обстежено 319 осіб з МС, які розподілено у 6 клінічних груп, в залежності від наявності чи відсутності у них ІХС та ЦД 2 типу: першу групу склали 82 пацієнти з МС, другу – 39 хворих з компенсованим ЦД 2 типу на грунті МС, третю – 35 осіб з декомпенсованим ЦД 2 типу на грунті МС, четверту – 44 пацієнти з ІХС, що виникла на грунті МС, п’яту – 44 хворі з ІХС та компенсованим ЦД 2 типу на грунті МС, шосту – 75 пацієнтів з ІХС та декомпенсованим ЦД 2 типу на грунті МС. До контрольної групи увійшли 40 практично здорових осіб. Серед включених у дослідження пацієнтів 30,1% (96 із 319) склали чоловіки і 69,9 % (223 із 319) – жінки, віком від 29 до 60 років. На першому етапі дисертаційної роботи усім пацієнтам проведені наступні дослідження: загальноклінічне; лабораторні (ліпідний спектр – вміст у крові загального холестеролу (ЗХС), холестеролу ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестеролу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), холестеролу ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ), коефіцієнт атерогенності (КА); показники вуглеводного обміну - рівень глюкози капілярної крові натще, інсуліну, глікозильованого гемоглобіну (НbAlc), індекс НОМА; гормональний статус); ЕхоКГ; статистичну обробку отриманих результатів. Для верифікації МС використано критерії Міжнародної федерації діабету (International Diabetes Federation, IDF), з обов’язковою наявністю в пацієнта абдомінального ожиріння (з окружністю талії (ОТ) ≥ 94 см для чоловіків та ОТ ≥ 80 см для жінок) та двох і більше факторів ризику: рівень ТГ > 1,7 ммоль/л і ХС ЛПВЩ < 1,03 ммоль/л у чоловіків та < 1,25 ммоль/л у жінок або застосування антиліпідемічної терапії; рівень артеріального тиску (АТ) > 130/85 мм рт. ст. або наявна антигіпертензивна терапія; глікемія натще > 5,6 ммоль/л. ІХС діагностували згідно клінічних даних відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ESC) і Американської асоціації серця (АНА). У пацієнтів з ІХС були стабільна стенокардія (що підтверджено результатами велоергометрії) І-ІІ ФК (згідно класифікації Канадської асоціації кардіологів) та серцева недостатність І-ІІ ФК (згідно класифікації NYHA), про що свідчили результати проведених раніше обстежень (згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів), наявні у відповідній документації. ЦД 2 типу діагностовано у відповідності до рекомендацій Американської діабетичної асоціації (ADA) та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (EASD), за наявності одного з діагностичних критеріїв ЦД: глікемія натще ≥ 7,0 ммоль/л; або рівень глюкози крові через 2 години після навантаження ≥ 11,1 ммоль/л (за результатами перорального тесту толерантності до глюкози); або наявні симптоми гіперглікемії і випадково діагностоване підвищеного рівня глюкози капілярної крові ≥ 11,1 ммоль/л; або рівень HbAlc > 6,5%. Критерієм діагностики декомпенсованого ЦД 2 типу було значення HbAlc ≥ 7,5 %, згідно рекомендацій IDF. Виявлено, що за наявності лише МС, поряд із зростанням маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ), ОТ, АТ (наявність артеріальної гіпертензії (АГ) І ступеня) та підвищенням концентрації у крові глюкози (р<0,05), спостерігається статистично
значиме підвищення щодо осіб контрольної групи вмісту у крові інсуліну, HbAlc, а також індексу НОМА. Зростають також, у порівнянні з практично здоровими особами, рівні ТГ, ХС ЛПДНЩ та КА (р<0,05); підвищується вміст у крові пролактину у жінок (р<0,05), ТТГ (статистично значимо лише у жінок), кортизолу (р<0,05), що асоціюється з нормальними величинами вT4 (у чоловіків і жінок) та структурними змінами міокарда (збільшенням розмірів лівого передсердя (ЛП) і товщини міжшлуночкової перегородки (МШП), р<0,05) і, очевидно, є передумовою для виникнення ІХС та ЦД. Наявний прямий середньої сили кореляційний зв’язок між кортизолом і пролактином у жінок (r=0,30, р<0,05) та між кортизолом і ТТГ у чоловіків (r=0,33, р<0,05). У пацієнтів з ІХС на грунті МС достовірно вищі, у порівнянні з контролем, рівні глюкози крові натще, HbAlc, інсуліну та індексу НОМА-IR. У цих хворих достовірно вищі щодо практично здорових осіб не лише значення ТГ та ХС ЛПДНЩ, а й рівні ЗХС і ХС ЛПНЩ, а також нижчий (найнижчий серед усіх досліджуваних груп) вміст у крові ХС ЛПВЩ (p<0,05). Наявні також зміни гормонального спектру: у чоловіків підвищений вміст у крові ТТГ (щодо контролю і щодо осіб з МС, р<0,05), нормальні значення пролактину та вТ4 і підвищений (у 2,2 рази, p<0,05) рівень кортизолу; у жінок рівні кортизолу та пролактину не перевищують значень здорових осіб, однак достовірно зростає рівень ТТГ (р<0,05). В осіб цієї групи збільшені, у порівнянні з контролем (р<0,05), не лише товщина МШП і розмір ЛП, а й ТЗС ЛШ та КДР ЛШ. Наявний прямий кореляційний зв'язок між ТТГ і ХС ЛПДНЩ (r=0,36), між ТТГ і ТГ (r=0,35), зворотний – між кортизолом і ХС ЛПВЩ (r=-0,3), р<0,05. У пацієнтів з ЦД 2 типу на грунті МС, у порівнянні з контролем, незалежно від ступеня компенсації, достовірно більші маса тіла, ІМТ, ОТ, підвищені рівні САТ і ДАТ (p < 0,05), а також зростає вміст у крові ЗХС, ТГ та ЛПДНЩ (p < 0,05). Однак наявні достовірні відмінності між показниками вуглеводного обміну, гормонального спектру та даними ЕхоКГ, залежно від ступеня компенсації ЦД. Декомпенсованому ЦД 2 типу на грунті МС властиве більш виражене підвищення рівня глюкози крові натще, HbAlc та індексу НОМА (p<0,05), тоді як лише за наявності компенсованого ЦД спостерігається достовірне збільшення рівня інсуліну (щодо декомпенсованого ЦД та щодо контролю). Виявлено зміни гормонального спектру: зростання (щодо групи контролю) вмісту у крові ТТГ (p=0,02), поряд з нормальними значеннями кортизолу, спостерігали за наявності компенсованого ЦД 2 типу, тоді як підвищений рівень кортизолу (p=0,0002) і вміст у крові ТТГ в межах референтних значень – в осіб з декомпенсованим ЦД. Рівень пролактину у жінок достовірно підвищений щодо рівня здорових осіб, незалежно від ступеня компенсації ЦД (p<0,05). Структурно-функціональні зміни міокарда при компенсованому ЦД 2 типу характеризувались збільшенням розміру (щодо групи контролю) ЛП (p=0,002) і товщини МШП (p<0,05), а при декомпенсованому, поряд із збільшенням вищевказаних параметрів, зростали ТЗС ЛШ та КДР ЛШ (p<0,05). Встановлено прямий середньої сили кореляційний зв'язок між пролактином та кортизолом (r=0,57) за наявності компенсованого ЦД і прямий середньої сили між пролактином і ТТГ (r=0,47) та обернений між кортизолом і ТТГ (r=-0,33) – за наявності декомпенсованого ЦД (p<0,05). Наявність ІХС у пацієнтів з ЦД 2 типу на грунті МС, незалежно від ступеня компенсації ЦД, асоціюється з вираженими змінами антропометричних параметрів, властивих ожирінню ІІІ ступеня, підвищенням рівнів САТ і ДАТ, що відповідає АГ 2 ступеня, та ремоделюванням міокарда, при збереженій ФВ ЛШ. За умови декомпенсації ЦД 2 типу зміни вуглеводного обміну суттєвіші: вищі значення глюкози крові натще та HbAlc (р<0,05), при відсутності зростання рівня інсуліну щодо здорових осіб. Значення індексу НОМА достовірно нижчі у порівнянні з компенсованим ЦД, однак на 57,89% вищі щодо значень здорових осіб (p<0,05). Суттєвіші в таких пацієнтів зміни ліпідного спектру крові: достовірно вищі рівні ЗХС (щодо компенсованого ЦД 2 типу та щодо контрольної групи, ТГ (на 19,26% щодо компенсованого ЦД та у 3,02 рази щодо контрольних величин), ХС ЛПНЩ (на 12,35% щодо параметрів здорових осіб), ХС ЛПДНЩ (у 2,87 рази щодо контролю). В той же час, значення ХС ЛПВЩ однаково знижені щодо контролю в усіх пацієнтів з ЦД (р<0,05). При ІХС у поєднанні з компенсованим ЦД 2 типу на грунті МС, у порівнянні з контролем, спостерігали підвищення рівня ТТГ (р<0,05) та нормальні значення кортизолу, тоді як за наявності декомпенсованого ЦД відмічали нормальний рівень ТТГ та збільшення вмісту у крові кортизолу і пролактину в жінок (р<0,05). Незалежно від компенсації ЦД, значення вТ4 не перевищували параметрів контрольної групи. Наявний прямий середньої сили кореляційний зв'язок між ТТГ і ХС ЛПДНЩ (r=0,61), кортизолом і ХС ЛПНЩ (r=0,68), пролактином у жінок і ТГ (r=0,64) та від’ємний між кортизолом і ХС ЛПВЩ (r=- 0,48) (р<0,05) за наявності компенсованого ЦД та слабкі кореляційні зв'язки між досліджуваними параметрами – у випадку декомпенсованого. Згідно з результатами логістичної регресії, такі чинники як пролактин (у жінок) та ХС ЛПВЩ мають превентивну дію щодо виникнення ІХС – при їхньому збільшенні ризик появи ІХС зменшується. В той же час такі чинники як ЦД, вік, кортизол, ТТГ, ТГ, КА, ІМТ, HbAlc мають провокуючу дію – при їхньому зростанні зростає й ризик ІХС у пацієнтів з наявністю в анамнезі МС (точність моделі складає 79,4%, специфічність – 77,3%, чутливість – 81,9%). На другому етапі дослідження 27 пацієнтам з ІХС та компенсованим ЦД 2 типу на грунті МС (14 жінок, 13 чоловіків) у складі комплексного лікування (амлодипін, розувастатин, ацетилсаліцилова кислота, метформін) упродовж 1 міс призначали телмісартан, 80 мг 1 раз на добу (дослідна група). Групу порівняння склали 24 хворих (12 жінок, 12 чоловіків), які в складі комплексного лікування отримували раміприл в дозі 5 мг на добу. Застосування телмісартану в складі комплексного лікування сприяло, поряд з ефективною корекцією АТ, зниженню вмісту у крові ТТГ (p=0,04) та зростанню вТ4 (p=0,02); зниженню рівня кортизолу (р=0,82) та підвищенню (в межах референтних значень) пролактину у жінок (p=0,007); достовірному зниженню ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, глюкози, індексу НОМА та інсуліну, що свідчить про покращення функціонального стану щитоподібної залози, усунення порушень метаболізму, зменшення проявів атерогенезу та інсулінорезистентності. У разі застосування раміприлу в складі стандартної терапії спостерігали достовірне зниження параметрів АТ, однак позитивна динаміка показників вуглеводного та ліпідного обмінів була достовірно меншою, у порівнянні з такою в осіб дослідної групи, а зміни гормонального спектру були представлені лише тенденцією до зниження вмісту в крові кортизолу. Наукова новизна дослідження. Вперше з’ясовано патогенетичні і клінічні взаємозв'язки між МС, ІХС та ЦД 2 типу та запропоновано маркери син тропічної патології: показники вуглеводного обміну (індекс НОМА, вміст у крові глюкози та інсуліну, HbAlc) та ліпідного спектру крові (ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ, ТГ, КА); значення кортизолу, пролактину, вT4 та ТТГ. Доповнено наукові дані щодо клінічних проявів МС, з появою атерогенної дисліпідемії, інсулінорезистентності, субклінічного гіпотиреозу, а також достовірним підвищенням АТ в межах 1 ступеня АГ. Відмічено прогресування зазначених обмінних порушень за наявності ІХС та ЦД на грунті МС. Вперше встановлено, що в таких пацієнтів антропометричні параметри відповідають ожирінню ІІІ ступеня, рівні АТ - АГ 2 ступеня. Вперше з’ясовано, що за умов декомпенсації ЦД глибші порушення ліпідного обміну, достовірно вищі значення кортизолу, а у жінок – пролактину, що вказує на кращі компенсаторні можливості щодо відновлення порушень метаболізму в осіб жіночої статі. Вперше встановлено, що вміст у крові інсуліну достовірно зростає лише при компенсованому ЦД, що свідчить про збереження адаптивних механізмів у таких пацієнтів. Доповнено наукові дані щодо ефективності терапії телмісартаном у пацієнтів з ІХС та компенсованим ЦД 2 типу на грунті МС. Вперше встановлено, що такі чинники як пролактин (у жінок) та ХС ЛПВЩ мають превентивну дію щодо виникнення ІХС, тоді як ЦД, вік, кортизол, ТТГ, ТГ, КА, ІМТ, HbAlc мають провокуючу дію. Результати дослідження мають практичне значення: запропоновано критерії оцінки перебігу ІХС та ЦД 2 типу на грунті МС та прогностичну модель ризику виникнення ІХС у пацієнтів з МС; обґрунтовано доцільність застосування телмісартану в складі комплексного лікування синтропічної патології. Ключові слова: ішемічна хвороба серця, цукровий діабет 2 типу, метаболічний синдром, ліпідний спектр крові, функція щитоподібної залози, пролактин, кортизол, телмісартан.

ЕЦП: https://drive.google.com/file/d/1Byx2dorYRqiUQCyxSN_WdfvQnoD0n2FI/view?usp=sharing