АНОТАЦІЯ

Прокоса М.І. Обґрунтування ефективності метаболічної терапії при сумісному застосуванні з комбінованими антигіпертензивними засобами у хворих на артеріальну гіпертензію. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина (22 – Охорона здоров’я). – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2023.

Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності діагностики та лікування хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) І-ІІ стадії, 1-3 ступенів на основі вивчення особливостей клінічного перебігу, добового моніторингу артеріального тиску (АТ), оцінки показників ЕхоКГ та Холтер-ЕКГ, маркерів системного запалення та ендотеліальної дисфункції, показників ліпідного спектру крові при застосуванні комбінованих антигіпертензивних засобів в поєднанні з метаболічною терапією - кверцетином.

Захворюваність населення на АГ у світі за прогнозами у 2025 році зросте до 1,5 млрд осіб,серед яких очікується 7,6 млн випадків передчасних смертей (близько 13,5 % від загальної кількості), 54 % інсультів і 47 % ускладнень, які зумовлені ішемічною хворобою серця (ІХС). За даними вітчизняних епідеміологічних досліджень,у кожного пʼятого українця реєструють тяжкий ступінь АГ (АТ > 180/90 мм рт.ст.), у 46,7 % вона поєднана із супутньою IXC, у 17,6 % - з цереброваскулярною патологією [52, 131]. За даними міжнародного дослідження в світі близько 46,5 % людей хворіють на АГ і лише 33 % з них контролюють рівень АТ в межах норми [1].

За даними STEPS, третина населення України (34,8 %, серед опитаних) має підвищений АТ чи гіпертензію або приймає антигіпертензивні препарати. Частка населення з підвищеним АТ різко зростала з віком. У віковій групі 18-29 - приблизно 12,7 %, у віковій групі 60-69 —71,1 % [2, 3].

За даними Європейського товариства кардіологів (ESC) та Європейського товариства гіпертензії (ESH) є постійний взаємозв’язок із частотою серцево-судинних захворювань та підвищенням АТ. Збільшується ризик появи інсультів, інфаркту міокарда, захворювання периферичних артерій, фібриляції передсердь [59, 60].

Високий АТ є основним ризик-фактором пiдвищеної серцево-судинної захворюваностi та смертності, що призводить до значних медичних, соцiальних проблем і істотних економiчних витрат. АГ часто супроводжується iншими кардiоваскулярними ризик-факторами, такими як цукровий дiабет, пiдвищений рiвень холестерину сироватки кровi та палiння. Сукупна дiя цих ризик-факторiв значно пiдвищує можливiсть хронiчних захворювань та кардіоваскулярної смертності [5, 6, 219].

Основним завданням лікування АГ, згідно із сучасними стратегіями і результатами багатоцентрових досліджень, є досягнення цільового рівня АТ, забезпечення протективного впливу антигіпертензивних засобів на органи-мішені, а також максимальне зниження ризику серцево – судинних ускладнень і смертності [7, 15, 16].

Мета дослідження полягала в підвищенні ефективності лікування пацієнтів на АГ І-ІІ стадії на основі вивчення динаміки показників добового моніторування АТ і ЕКГ, ЕхоКГ, ліпідного спектру крові, маркерів системного запалення та ендотеліальної дисфункції на тлі застосування кверцетину упродовж 12 тижнів з комбінованою антигіпертензивною терапією (раміприл з амлодипіном).

Завданнями дослідження було вивчення особливостей динаміки в осіб з АГ добового профілю АТ за показниками ДМАТ, аналіз динаміки показників ЕхоКГ та Холтер-ЕКГ, ліпідного спектру крові, системного запалення та ендотеліальної дисфункції залежно від додаткового застосування кверцетину, встановлення кореляційних зв’язків між цими показниками, визначення предикторів недосягнення цільових значень АТ та ролі кверцетину в предикторному впливі.

Об’єкт дослідження – АГ І-ІІ стадії, 1-2 ступенів.

Предмет дослідження: особливості перебігу АГ І-ІІ стадії, 1-2 ступенів, динаміка показників ДМАТ, ЕхоКГ, Холтер-ЕКГ, ліпідного спектру крові, показників неспецифічного системного запалення: СРП, ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α; молекул адгезії судинного ендотелію (s-VCAM) та молекул міжклітинної адгезії I типу (s-ICAM-1); ЕТ-1.

Відповідно до поставлених завдань обстежено 120 хворих (66 жінок та 54 чоловіків) на АГ І-ІІ стадії, 1-2 ступенів, які після роз’яснення основних етапів діагностики, лікування та підписання інформованої згоди взяли участь в науковому дослідженні.

Під час клінічного дослідження, залежно від методики лікування хворі були розподілені на 2 групи: І група (основна) – 58 хворих, які крім базисної терапії, отримували кверцетин (Корвітин®),середній вік 57,87 ± 13,6 років; ІІ група (порівняння) – 62 хворих, які отримували лише базисну антигіпертензивну терапію, середній вік 59,09 ± 12,47 років.

При виконанні дисертаційної роботи обстеження хворих проводили на основі загальноприйнятих сучасних інформативних методів дослідження, які включали клінічні (скарги, анамнез захворювання та життя, пальпація, перкусія, аускультація), лабораторні (СРП, ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α, рівні молекул адгезії судинного ендотелію (s-VCAM), молекул міжклітинної адгезії I типу (s-ICAM-1), ЕТ-1, ліпідний спектр (загальний холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), тригліцериди (ТГ) та коефіцієнт атерогенності (КА), інструментальні (ДМАТ, ЕКГ, холтер-ЕКГ, ЕхоКГ).

При проведенні статистичного аналізу було використано програму Microsoft Office Excel 2013 та «Statistica 10.0». Оформлення та друкування роботи виконували в текстовому редакторі Microsoft Word 2019.

     Згідно отриманих результатів, додаткове застосування кверцетину до антигіпертензивної терапії (раміприл + амлодипін) в пацієнтів з АГ І-ІІ стадії асоціюється з більш інтенсивним впливом на основні показники добової регуляції АТ (більш суттєве зниження САТдоб., ДАТдоб., ПАТдоб., ІЧ САТ, ІЧ ДАТ, ВСАТдоб., серВДАТдоб., ШРП САТ, ШРП ДАТ та збільшення ДІ САТ, ДІ ДАТ, порівняно з групою без кверцитину, p<0,05), вищим % досягнення цільового рівня впродовж 12 тижнів лікування - серСАТдоб. - у 83,3 % проти 70,9 % і серДАТдоб. - у 72,7 % проти 65,3 % хворих групи порівняння (p<0,001) та трансформації в циркадний профіль “dipper” за рівнем САТ у І групі - 72,4 % хворих, ІІ група- 35,5 %, ДАТ у 58,3 % (І) та лише 27,4 %(ІІ). У хворих на АГ І-ІІ стадії додаткове застосування кверцетину асоціюється з більш суттєвим впливом на показники структурно-функціональний стан серця порівняно з стандартним лікуванням (суттєве зменшення в 2,2 рази середнього значення ІММЛШ; у 3,9 разів - ТМШП у 2,1 разів – розміру ЛП, p < 0,001). Доведено, що додаткове використання кверцетину в пацієнтів з АГ І-ІІ ступеня асоційовано з антиаритмічним ефектом, який проявляється суттєвим зниженням частоти епізодів шлуночкової та надшлуночкової екстрасистолії, пароксизмів фібриляції передсердь за даними ХМ ЕКГ порівняно з стандартною терапією (p < 0,001). Показано, що прийом кверцетину впродовж 12 тижнів забезпечує додатковий гіполіпідемічний ефект, який характеризується достовірним зниженням рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ та збільшенням % осіб з цільовими рівнями цих показників порівняно з стандартною терапією (p < 0,001). Встановлено, що у пацієнтів з АГ І-ІІ стадії додаткове застосування кверцетину впродовж 12 тижнів асоційоване з протизапальною та ендотеліопротекторною дією, що визначається достовірним зменшенням рівнів ІЛ-1,  ІЛ-6, ТНФ-a, СРП, ЕТ-1, NO2, NO3, VCAM, ICAM-1 в плазмі порівняно з групою без кверцитину (р < 0,001). У якості чинників, які зумовлюють відсутність позитивної відповіді на стандартну антигіпертензивну терапію слід розглядати: рівень ІЛ-6 > 7 нг/мл, (OR=9,88 Cl-0,39-12,00), ТНФ-α > 9 пг/мл (OR=7,03 Cl-0,58-8,95), ІЛ-1 > 0,8 нг/мл (OR=3,99 Cl-0,24-4,11), СРП > 5 нг/мл (OR=4,01 Cl-0,17-6,03), VCAM > 1100 нг/мл (OR=4,01 Cl-0,17-6,03), ICAM-1 > 400 нг/мл (OR=3,94 Cl-0,18-4,93), ЕТ-1 > 1,1 пг/мл (OR=3,49 Cl-0,37-3,86) та ЗХС > 4,0 ммоль/л (OR=3,62 Cl-0,13-3,93).

У якості предикторів позитивної антигіпертензивної ефективності додаткового застосування кверцетину в пацієнтів з АГ І-ІІ стадії, слід розглядати: СРП > 5 нг/мл (OR=0,37 Cl-0,03-3,95), ICAM-1 > 400 нг/мл (OR=0,10 Cl-0,07-1,57), ІЛ-1 > 0,8 нг/мл (OR=0,05 Cl-0,01-0,94), ЕТ-1 > 1,1 пг/мл (OR=2,63 Cl-0,16-2,98), ІЛ-6 > 7 нг/мл (OR=2,66 Cl-0,14-3,04), ФНП-α > 9 пг/мл (OR=1,62 Cl-0,21-5,89) та VCAM > 1100 нг/мл (OR=1,53 Cl-0,16-3,14), що демонструє високий антигіпертензивний ефект препарату в разі підвищеної активності системного запалення та ендотеліальної дисфункції.

За результатами наукової роботи доповнено дані та розширено уявлення про ефективність кверцетину, як комплексного ендотеліопротективного лікарського засобу, а також обґрунтовано доцiльнiсть його поєднаного застосування у складі стандартної комбінованої антигіпертензівної терапії з метою покращення контролю АТ, швидшого досягнення цільових значень його основних показників та зниження очікуваного ризику серцево-судинних ускладнень.

Вперше продемонстровано, що 12-тижневе застосування кверцетину в комплексі комбінованої антигіпертензивної терапії сприяє кращому контролю всіх показників регуляції АТ у достовірно більшої частки хворих на АГ за рахунок достовірно інтенсивнішого та швидшого зниження середніх значень САТдоб., ДАТдоб., ПАТдоб. і досягнення їх цільових рівнів, більш істотного зменшення ІЧ САТ та ІЧ ДАТ, варіабельності САТ і ДАТ, ШРП САТ і ДАТ та нормалізації патологічних типів добого профілю АТ.

Вперше доведено, що додаткове застосування кверцетину в схемі лікування АГ супроводжується більш вираженим покращенням структурно-функціонального стану міокарда, свідченням чого є достовірно інтенсивніше зменшення середніх значень ІММЛШ, ТМШП і, як наслідок, - зменшення частоти епізодів шлуночкової, надшлуночкової екстрасистолії та пароксизмів ФП.

Доповнено дані щодо гіполіпідемізуючої здатності кверцетину, застосування якого у хворих на АГ з дисліпідемією призводить до достовірно швидшого та значно інтенсивнішого зниження середніх рівнів проатерогенних фракцій ліпідів (ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ), а також часток осіб з перевищенням цільових або референтних рівнів цих показників.

Вперше доведено, що приймання пацієнтами з АГ впродовж 12 тижнів додатково до базової комбінованої антигіпертензивної терапії кверцетину, супроводжується достовірно більш істотним зниженням середніх рівнів основних показників системного запалення, молекул адгезії та ендотеліальної дисфункції та суттєвішим зменшенням часток осіб з перевищенням їх референтних значень, порівняно з пацієнтами групи базового лікування.

Вперше встановлено предиктори недосягнення цільових значень сер.САТ, побудовано мультиваріантну регресійну модель, що дозволяє прогнозувати ризики недосягнення цільових показників АТ при перевищенні референтних значень окремих показників ДМАТ, маркерів запалення, ендотеліальної дисфункції та ліпідного спектру крові.

ЕЦП: https://drive.google.com/file/d/1yc2iqSINlAeCu71nMYpgaTTwsV64sY7U/view?usp=sharing