НАУКОВО - ПРАКТИЧНІ ПІДХОДИ ДО ОПТИМІЗАЦІЇ ФАРМАЦЕВТИЧНОГО ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ПРИ КОРОНАВІРУСНІЙ ІНФЕКЦІЇ COVID-19

Семенов О.М. Науково-практичні підходи до оптимізації фармацевтичного забезпечення при коронавірусної інфекції COVID-19. Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 226 - Фармація, промислова фармація (22 - Охорона здоров’я). - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, МОЗ України, Львів, 2024.

Дисертаційна робота присвячена обгрунтуванню наукових та методичних підходів, розробці методик до удосконалення фармацевтичної допомоги при коронавірусній хворобі (COVID-19) і постковідному синдромі, з урахуванням даних доказової медицини, фармакоекономічного аналізу.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) коронавірусна хвороба (COVID-19) з березня 2020 року була оголошена пандемією і введено масштабні протиепідемічні, профілактичні заходи (маски, антисептики, обмежувальні вимоги). COVID-19 було визнано найбільшою медико-соціальною проблемою суспільства через його високу поширеність, ризик важких ускладнень та розвиток постковідного синдрому (Post -COVID). За показниками захворюваності коронавірусна хвороба займала перші місця, а також була першою серед причин непрацездатності населення у світі за 2020-2023 роки.

ВООЗ у травні 2023 року скасувала режим пандемії коронавірусної хвороби, хоча COVID-19 надалі є соціально небезпечним, має сезонний характер, і кожна країна встановлює протиепідемічні й карантинні заходи залежно від спалаху.

Для подолання пандемії коронавірусної хвороби (COVID-19) екстрено були розроблені та впроваджені рекомендації, протоколи лікування у країнах світу, враховуючи отримані результати клінічних досліджень, даних доказової медицини про ефективність лікування, профілактики пандемічного захворювання, розвиток побічних явищ при прийомі нових ліків. В Україні з березня 2020 року також були прийняті відповідні протоколи, які постійно оновлювалися.

Протокол «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» вперше був затверджений Наказом МОЗ України від 02.04.2020 року №762, в який систематично вносилися зміни, оновлення, і остання редакція від 17.05.2023 року Наказ МОЗ України № 913. На основі даних доказової медицини до протоколу долучаються нові лікарські засоби (ЛЗ) із доведеною ефективністю,вилучаються малоефективні ліки або з вироаженими побічними явищами. Протокол включає значну кількість ЛЗ, які використовуються для лікування ускладнених і неускладнених форм коронавірусної хвороби (COVID-19). У протокол були внесені нові ефективні противірусні ЛЗ, спрямовані на реплікацію вірусу SARS-CoV-2 – це Паксловід, Ремдесевір, Молнупіравір; моноклональні антитіла, які запобігають «цитокіновому шторму» - це Тоцилізумаб, Сарілумаб; та відомі уже системні кортикостероїди, які усувають гіперзапалення (Дексаметазон); низькомолекулярні гепарини, які запобігають тромбоутворенню (Еноксапарин) та інші.

За даними Міжнародної фармацевтичної федерації (FIP) майже 80% хворих мали мало виражені, помірні симптоми, тому лікувалися амбулаторно. Проте 17- 20% пацієнтів мали важкі ускладнення, такі як пневмонія, тромбоемболія, дихальна, серцева недостатність, вимагали стаціонарного лікування. Доказова база про лікування COVID-19 швидко оновлювалася, і були включені нові ЛЗ доведеною ефективністю, а саме Нірматлервір/ретонавір по 150 мг/100 мг; Ремдесевір д/конц. для р-ну д/інф. по 100 мг; Актемра концентрат для р-ну д/інф. 20 мг/мл), які були необхідні для ускладнених форм захворювання.

Перший розділ дисертації «Дослідження динаміки захворюваності і фармацевтичної допомоги хворим на коронавірусну хворобу (COVID-19) у світі та в Україні» присвячений вивченню показників захворюваності , теорії виникнення, її тенденцій поширення у світі та в Україні. Наведено причини визнання ВООЗ коронавірусної хвороб (COVID-19) як пандемії.

Систематизовано фармацевтичну складову усіх редакцій Протоколу медичної допомоги лікування коронавірусної хвороби COVID-19 та узагальнено контент 13 змін і оновлень, які вносились до Наказів МОЗ України за 2020-2023 роки за результатами клінічних досліджень у світі.

Встановлено тенденції фармацевтичного забезпечення при COVID-19, враховуючи контент наказів МОЗ України про вилучення ЛЗ, які виявили неефективність або мали виражені побічні явища, це три препарати: Гідроксіхлорохін по 200 мг, табл.; Хлорохін по 250 мг, табл.; Фавіпіравір по 20 мг, табл.

Визначено тенденцію включення інноваційних доказово ефективних препаратів – це Нірматлервір/ретонавір 150мг/100 мг, капс.; Ремдесевір по 100 мг, фл.; Молнупіравір по 200 мг, капс.

За даними аналізу джерел наукової літератури у базах Pubmed, Cochrane, Medline було визначено певні відмінності у протоколах надання медичної допомоги хворим з неускладненою формою COVID-19 у порівнянні з лікуванням хворих із ускладненою формою, які виникли внаслідок захворювання, а також рекомендації лікування і профілактики постковідного синдрому.

У розділі проаналізовано фармацевтичну складову амбулаторної та стаціонарної допомоги при коронавірусній хворобі у динаміці, оскільки постійно оновлювалися дані про ефективності нових ЛЗ або їх безпеки, також нових показів, схем прийому, дозування уже відомих препаратів. Досліджено стан нормативної бази фармацевтичної допомоги, а також епідеміологічні показники в світі та в Україні за період пандемії, що дозволило встановити напрями для оптимізації фармацевтичного забезпечення , асортименту ЛЗ в аптеках для лікування і профілактики коронавірусної хвороби (COVID-19).

У другому розділі «Обгрунтування методології дисертаційного дослідження» наведено пріоритетні напрями та подано алгоритм з 5 етапів проведення дисертації залежно від 8 завдань. При виконанні роботи були використані базові методи аналізу: системний, інформаційний, статистичний аналіз; маркетингове дослідження асортименту ЛЗ, включених у протоколи за АТС-групами, аналіз цін на досліджувані ЛЗ та їх наявності в аптеках; методи фармакоекономічного аналізу «мінімізація вартості», «вартість-ефективність»; анкетування, вивчення експертної думки, опитування фахівців фармації, графічний, аналітичний.

Третій розділ «Аналіз фармацевтичного ринку лікарських засобів, які призначаються для лікування хворих з неускладненими формами COVID-19» присвячено вивченню асортименту груп ЛЗ, які відповідно до протоколів
лікування застосовуються для фармакотерапії хворих з неускладненими формами коронавірусної хвороби (COVID-19).

Проведено аналіз асортименту за даними Державного реєстру лікарських засобів (ДРЛЗ) України для груп жарознижуючих, нестероїдних протизапальних ЛЗ у динаміці, які були включені до протоколу лікування за 2020-2023 роки для лікування при неускладнених формах захворювання COVID-19. Показано, що найбільш ефективними за даними доказової медицини при коронавірусній хворобі (COVID-19) були такі препарати: Парацетамол по 500 мг, Ібупрофен по 200 мг. Встановлено структуру виробників цих груп. Так, препарати парацетамолу представлені на ринку України переважно вітчизняними виробниками 53,2%. Виявлено, що препарати ібупрофену лише на 26,3% від сегменту є національними, тому для забезпечення їх доступності для хворих з коронавірусною хворобою, необхідним є проведення імпортозаміщення.

Досліджено асортименту ЛЗ для лікування кашлю, диференційовано за АТС-групами, міжнародними непатентованими найменуваннями (МНН) та їх торговими назвами (ТН). Так, з групи муколітичних ЛЗ прямої дії виявлено, що на ринку України є один МНН Ацетилцистеїн, який наявний у 54 ТН за 2020-2023 рр. З групи ЛЗ непрямої дії є три МНН: Амброксол має 49 ТН, Бромгексин – 5 ТН, Карбоцистеїн – 11 ТН. Показано, що з групи ненаркотичних протикашлевих ЛЗ наявні 4 МНН, а саме Бутамірат – 11ТН, Глауцин – 4ТН, Окселадин – 1ТН, Преноксдіазин – 1ТН, вітчизняні ЛЗ становлять 41,2%, а імпортні– 58,8%.

Досліджено їх структуру за лікарськими формами (ЛФ) та виявлено, що лише 7,4% ТН є для парентерального введення в розчинах для ін’єкцій, які потрібні для пацієнтів у стаціонарі, особливо при кисневій терапії або штучній вентиляції легень (ШВЛ), тому необхідні фармацевтичні розробки таких ЛФ.

Проведено маркетингове дослідження АТС- групи вітамінних ЛЗ та їх аналогів, які включені у протоколи для профілактики й лікування коронавірусної хвороби та постковідного синдрому,їх наявності на фармацевтичному ринку та в аптеках України . Виявлено, що на ринку з групи вітаміну D 3 ( холекальциферол) наявні 22 монопрепарати; для вітаміну C (аскорбінова кислота) – 16 монопрепаратів. Серед полівітамінних ЛЗ, до складу
яких входить холекальциферол наявні 23 ТН,а з вітаміном С лише 8 ТН, тому перспективним є впровадження таких ЛЗ. За даними доказової медицини ЛЗ з мікроелементом Цинк (Zn) показали доведену ефективність при лікуванні COVID-19 та постковідного синдрому, тому було проведено аналіз сегменту ЛЗ, до складу яких входить цинк. Встановлено, що ЛЗ у формі монопрепаратів Цинку є відсутні на ринку УКраїни за 2020-2023 рр., а наявні лише у вигляді дієтичних добавок (ДД) та входять у склад багатокомпонентних полівітамінних ЛЗ, які представлені 17 ТН. Тому є актуальним і необхідним фармацевтична розробка й впровадження саме ЛЗ з елементарним Цинком (Zn) для фармакотерапії хворих з COVID-19.

Проведено узагальнення даних у базах Pubmed, Cochrane про результати клінічних протоколів медичної допомоги, узагальнено підходи до лікування неускладнених форм COVID-19 та визначено основні АТС- групи для фармакокорекції симптомів – жарознижуючі, нестероїдні протизапальні, муколітичні та протикашлеві, вітаміни, препарати Zn та ін.

У четвертому розділі «Фармацевтична допомога хворим з ускладненими формами COVID-19 та при постковідному синдромі» проведено маркетингове дослідження групи антикоагулянтів, які за даними доказової медицини є ефективними. При аналізі порівнювали Державний формуляр лікарських засобів (ДФЛЗ) України (15 випуск, 2022) та Британський національний формуляр (БНФ, 83 випуск, 2022) . Виявлено, що асортимент антикоагулянтів у ДРЛЗ налічує 4 МНН та їх 19 ТН, а саме Еноксапарин натрію – 11 ТН, Надропарин кальцію –2 ТН, Далтепарин натрію – 2 ТН, Беміпарин натрію – 4 ТН. Порівняльний аналіз цієї групи з переліком ЛЗ антикоагулянтної дії, які включені у БНФ, показав, що наявні 4 МНН, а саме Еноксапарин натрію, Далтепарин натрію, Беміпарин натрію, які є аналогічно у ДФЛЗ України, проте один МНН Тинзапарин натрію, не є представленим у вітчизняному формулярі. Встановлено,що у БНФ включено лише 4 оригінальні ЛЗ – Клексан, Фрагмін, Зібор та Інногеп (Тинзапарину натрію). Було обґрунтовано та розроблено методику фармакоекономічного аналізу (ФЕА) методом «мінімізація вартості» для ЛЗ антикоагулянтів, які є на ринку України. Визначено, що найнижчі витрати на курс лікування забезпечує препарат вітчизняного виробництва Еноксапарин-Фармекс 4000 анти-Ха МО (40 мг; 0,4 мл). У цьому розділі проведено вивчення фармацевтичної складової допомоги населенню з постковідним синдромом, узагальнено асортимент ЛЗ, яrі мають доведену ефективність при постковідному синдромі. Для удосконалення інформаційного забезпечення фармацевтів аптек та навчальних технологій для їх післядипломної освіти було видано і впроваджено інформаційний лист на тему «Інформаційне забезпечення фармацевтів, які надають соціальну та фармацевтичну опіку хворим з постковідним синдромом (Long COVID)», що містить результати систематизації даних доказової медицини про ЛЗ для лікування і профілактики постковідних розладів. Вказаний інформаційний лист був впроваджений у практику діяльності аптек Львівської обласної аптечної корпорації та інших мережевих аптек низки областей України. Також використовується у науковій роботі та навчальному процесі кафедр Запорізького державного медико-фармацевтичного університету, Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика
(Київ).
П’ятий розділ «Вивчення поінформованості фармацевтичних працівників щодо COVID-19 та розширення їх функцій у час пандемії» присвячено дослідженню поінформованості фармацевтичних працівників з таких питань: карантинні заходи в аптеках під час пандемії; симптоматика, лікування і профілактику COVID-19; також оцінка доцільності прийому антибактеріальних ЛЗ відповідно до протоколів лікування. Було розроблено три анкети з Google forms за цими темами досліджень, отримано заповнених 1506 анкет від завідувачів аптек, фармацевтів аптек, також інтернів з 8 областей України: Волинської, Закарпатської, Івано-Франківської, Львівської, Рівненської, Тернопільської, Хмельницької та Чернівецької за 2020-2023 роки.
Результати анкетування цих фармацевтичних працівників із Західного регіону України щодо протиепідемічних заходів, які спрямовані на запобігання поширенню коронавірусної інфекції, показали, що найбільшу ефективність мають такі карантинні заходи: носіння захисної маски (99,0%), миття рук та використання дезінфекційних засобів (97,0%), дотримання соцдистанції (94,5%), обробка поверхонь аптеки дезрозчинами (91,0%), провітрювання приміщень (89,5%).

Вивчення знань фармацевтів шляхом анкетування 725 експертів показало високий рівень їх обізнаності щодо патогенезу, лікування та профілактики неускладнених форм COVID-19 за вимогами протоколів. Виявлено, що необхідним є покращення поінформованості фармацевтів про призначення антибактеріальних і противірусних (АБ і ПВ ЛЗ) при COVID-19. Виявлено, що 80,1% фармацевтів вважали доцільним запровадження е-рецептів,їх відпуску з аптек АБ і ПВ ЛЗ для належної фармацевтичної допомоги пацієнтам.

Було опрацьовано методику ФЕА «мінімізація вартості» для антибіотиків, які включені у протоколи при ускладненій формі COVID-19 . Встановлено, що найнижчі витрати на курс перорально забезпечує препарат Азимед по 500 мг. При необхідності парентерального введення витрати на курс препаратом Тазпен є в 15,1 разів вищими, ніж при пероральному прийомі.

Також було вивчено склад дезінфекційних розчинів екстемпорального виготволення в 5 аптеках, та порівняння їх із готовими розчинами. Встановлено, що склад готових розчинів не відповідає пропису, рекомендованого ВООЗ для дезінфекції рук та поверхонь , і екстемпоральні є дешевшими.

Було узагальнено дані літератури та опитування експертів про нові ролі фармацевтів при відпуску ліків з аптек при пандемії COVID-19, та визначено 8 їх ролей. У сукупності результати дисертаційних досліджень становлять основу для оптимізації комплексу фармацевтичної допомоги при (COVID-19).

Новизна роботи полягає тому, що вперше в Україні нами проведено комплексне дослідження науково-методичних підходів до удосконалення фармацевтичного забезпчення при коронавірусній хворобі (COVID-19), з
урахуванням даних доказової медицини та результатів фармакоекономічного аналізу, розширення ролі і функцій фармацевтів в час пандемії з опрацюванням комплексу навчальних матеріалів для післядипломної освіти фармацевтів.

Практичне значення одержаних результатів полягає в тому, що були видані 1 методичні рекомендації, 1 інформаційний лист, які впроваджені у роботу багатьох аптек , мереж та у навчальний процес закладів вищої освіти медичного і фармацевтичного профілю.