УДК: 616.12-008.331.1:615.225.22+615.27)-079.4

Прокоса Мар'яна Ігорівна. Обгрунтування ефективності метаболічної терапії при сумісному застосуванні з комбінованими антигіпертензивними засобами у хворих на артеріальну гіпертензію : дис. ... д-ра філософії : [ спец.] 222, 22 / М. І. Прокоса - Львів, 2023 - 183 с. - Бібліогр.: с. 142-170 (261 назва).

Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності діагностики та лікування хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) І-ІІ стадії, 1-3 ступенів на основі вивчення особливостей клінічного перебігу, добового моніторингу артеріального тиску (АТ), оцінки показників ЕхоКГ та Холтер-ЕКГ, маркерів системного запалення та ендотеліальної дисфункції, показників ліпідного спектру крові при застосуванні комбінованих антигіпертензивних засобів в поєднанні з метаболічною терапією - кверцетином.

Мета дослідження полягала в підвищенні ефективності лікування пацієнтів на АГ І-ІІ стадії на основі вивчення динаміки показників добового моніторування АТ і ЕКГ, ЕхоКГ, ліпідного спектру крові, маркерів системного запалення та ендотеліальної дисфункції на тлі застосування кверцетину упродовж 12 тижнів з комбінованою антигіпертензивною терапією (раміприл з амлодипіном).

Завданнями дослідження було вивчення особливостей динаміки в осіб з АГ добового профілю АТ за показниками ДМАТ, аналіз динаміки показників ЕхоКГ та Холтер-ЕКГ, ліпідного спектру крові, системного запалення та ендотеліальної дисфункції залежно від додаткового застосування кверцетину, встановлення кореляційних зв’язків між цими показниками, визначення предикторів недосягнення цільових значень АТ та ролі кверцетину в предикторному впливі.

Об’єкт дослідження – АГ І-ІІ стадії, 1-2 ступенів.

Предмет дослідження: особливості перебігу АГ І-ІІ стадії, 1-2 ступенів, динаміка показників ДМАТ, ЕхоКГ, Холтер-ЕКГ, ліпідного спектру крові, показників неспецифічного системного запалення: СРП, ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α; молекул адгезії судинного ендотелію (s-VCAM) та молекул міжклітинної адгезії I типу (s-ICAM-1); ЕТ-1.

Відповідно до поставлених завдань обстежено 120 хворих (66 жінок та 54 чоловіків) на АГ І-ІІ стадії, 1-2 ступенів, які після роз’яснення основних етапів діагностики, лікування та підписання інформованої згоди взяли участь в науковому дослідженні.

Під час клінічного дослідження, залежно від методики лікування хворі були розподілені на 2 групи: І група (основна) – 58 хворих, які крім базисної терапії, отримували кверцетин (Корвітин®),середній вік 57,87 ± 13,6 років; ІІ група (порівняння) – 62 хворих, які отримували лише базисну антигіпертензивну терапію, середній вік 59,09 ± 12,47 років.

При виконанні дисертаційної роботи обстеження хворих проводили на основі загальноприйнятих сучасних інформативних методів дослідження, які включали клінічні (скарги, анамнез захворювання та життя, пальпація, перкусія, аускультація), лабораторні (СРП, ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α, рівні молекул адгезії судинного ендотелію (s-VCAM), молекул міжклітинної адгезії I типу (s-ICAM-1), ЕТ-1, ліпідний спектр (загальний холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), тригліцериди (ТГ) та коефіцієнт атерогенності (КА), інструментальні (ДМАТ, ЕКГ, холтер-ЕКГ, ЕхоКГ).

     Згідно отриманих результатів, додаткове застосування кверцетину до антигіпертензивної терапії (раміприл + амлодипін) в пацієнтів з АГ І-ІІ стадії асоціюється з більш інтенсивним впливом на основні показники добової регуляції АТ (більш суттєве зниження САТдоб., ДАТдоб., ПАТдоб., ІЧ САТ, ІЧ ДАТ, ВСАТдоб., серВДАТдоб., ШРП САТ, ШРП ДАТ та збільшення ДІ САТ, ДІ ДАТ, порівняно з групою без кверцитину, p<0,05), вищим % досягнення цільового рівня впродовж 12 тижнів лікування - серСАТдоб. - у 83,3 % проти 70,9 % і серДАТдоб. - у 72,7 % проти 65,3 % хворих групи порівняння (p<0,001) та трансформації в циркадний профіль “dipper” за рівнем САТ у І групі - 72,4 % хворих, ІІ група- 35,5 %, ДАТ у 58,3 % (І) та лише 27,4 %(ІІ). У хворих на АГ І-ІІ стадії додаткове застосування кверцетину асоціюється з більш суттєвим впливом на показники структурно-функціональний стан серця порівняно з стандартним лікуванням (суттєве зменшення в 2,2 рази середнього значення ІММЛШ; у 3,9 разів - ТМШП у 2,1 разів – розміру ЛП, p < 0,001). Доведено, що додаткове використання кверцетину в пацієнтів з АГ І-ІІ ступеня асоційовано з антиаритмічним ефектом, який проявляється суттєвим зниженням частоти епізодів шлуночкової та надшлуночкової екстрасистолії, пароксизмів фібриляції передсердь за даними ХМ ЕКГ порівняно з стандартною терапією (p < 0,001). Показано, що прийом кверцетину впродовж 12 тижнів забезпечує додатковий гіполіпідемічний ефект, який характеризується достовірним зниженням рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ та збільшенням % осіб з цільовими рівнями цих показників порівняно з стандартною терапією (p < 0,001). Встановлено, що у пацієнтів з АГ І-ІІ стадії додаткове застосування кверцетину впродовж 12 тижнів асоційоване з протизапальною та ендотеліопротекторною дією, що визначається достовірним зменшенням рівнів ІЛ-1,  ІЛ-6, ТНФ-a, СРП, ЕТ-1, NO2, NO3, VCAM, ICAM-1 в плазмі порівняно з групою без кверцитину (р < 0,001). У якості чинників, які зумовлюють відсутність позитивної відповіді на стандартну антигіпертензивну терапію слід розглядати: рівень ІЛ-6 > 7 нг/мл, (OR=9,88 Cl-0,39-12,00), ТНФ-α > 9 пг/мл (OR=7,03 Cl-0,58-8,95), ІЛ-1 > 0,8 нг/мл (OR=3,99 Cl-0,24-4,11), СРП > 5 нг/мл (OR=4,01 Cl-0,17-6,03), VCAM > 1100 нг/мл (OR=4,01 Cl-0,17-6,03), ICAM-1 > 400 нг/мл (OR=3,94 Cl-0,18-4,93), ЕТ-1 > 1,1 пг/мл (OR=3,49 Cl-0,37-3,86) та ЗХС > 4,0 ммоль/л (OR=3,62 Cl-0,13-3,93).

У якості предикторів позитивної антигіпертензивної ефективності додаткового застосування кверцетину в пацієнтів з АГ І-ІІ стадії, слід розглядати: СРП > 5 нг/мл (OR=0,37 Cl-0,03-3,95), ICAM-1 > 400 нг/мл (OR=0,10 Cl-0,07-1,57), ІЛ-1 > 0,8 нг/мл (OR=0,05 Cl-0,01-0,94), ЕТ-1 > 1,1 пг/мл (OR=2,63 Cl-0,16-2,98), ІЛ-6 > 7 нг/мл (OR=2,66 Cl-0,14-3,04), ФНП-α > 9 пг/мл (OR=1,62 Cl-0,21-5,89) та VCAM > 1100 нг/мл (OR=1,53 Cl-0,16-3,14), що демонструє високий антигіпертензивний ефект препарату в разі підвищеної активності системного запалення та ендотеліальної дисфункції.

За результатами наукової роботи доповнено дані та розширено уявлення про ефективність кверцетину, як комплексного ендотеліопротективного лікарського засобу, а також обґрунтовано доцiльнiсть його поєднаного застосування у складі стандартної комбінованої антигіпертензівної терапії з метою покращення контролю АТ, швидшого досягнення цільових значень його основних показників та зниження очікуваного ризику серцево-судинних ускладнень.

Вперше продемонстровано, що 12-тижневе застосування кверцетину в комплексі комбінованої антигіпертензивної терапії сприяє кращому контролю всіх показників регуляції АТ у достовірно більшої частки хворих на АГ за рахунок достовірно інтенсивнішого та швидшого зниження середніх значень САТдоб., ДАТдоб., ПАТдоб. і досягнення їх цільових рівнів, більш істотного зменшення ІЧ САТ та ІЧ ДАТ, варіабельності САТ і ДАТ, ШРП САТ і ДАТ та нормалізації патологічних типів добого профілю АТ.

Вперше доведено, що додаткове застосування кверцетину в схемі лікування АГ супроводжується більш вираженим покращенням структурно-функціонального стану міокарда, свідченням чого є достовірно інтенсивніше зменшення середніх значень ІММЛШ, ТМШП і, як наслідок, - зменшення частоти епізодів шлуночкової, надшлуночкової екстрасистолії та пароксизмів ФП.

Доповнено дані щодо гіполіпідемізуючої здатності кверцетину, застосування якого у хворих на АГ з дисліпідемією призводить до достовірно швидшого та значно інтенсивнішого зниження середніх рівнів проатерогенних фракцій ліпідів (ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ), а також часток осіб з перевищенням цільових або референтних рівнів цих показників.

Вперше доведено, що приймання пацієнтами з АГ впродовж 12 тижнів додатково до базової комбінованої антигіпертензивної терапії кверцетину, супроводжується достовірно більш істотним зниженням середніх рівнів основних показників системного запалення, молекул адгезії та ендотеліальної дисфункції та суттєвішим зменшенням часток осіб з перевищенням їх референтних значень, порівняно з пацієнтами групи базового лікування.

Вперше встановлено предиктори недосягнення цільових значень сер.САТ, побудовано мультиваріантну регресійну модель, що дозволяє прогнозувати ризики недосягнення цільових показників АТ при перевищенні референтних значень окремих показників ДМАТ, маркерів запалення, ендотеліальної дисфункції та ліпідного спектру крові.

У дисертаційній роботі представлено уточнені та доповнені наукові дані про поширеність та структуру захворювань пародонта у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС). Вивчено особливості клінічного перебігу хронічного генералізованого пародонтиту (ХГП) на тлі ІХС, враховуючи гендерні характеристики та ступінь тяжкості ХГП. Доповнено дані досліджень порушення мікробіоти пародонтальних кишень (ПК) у хворих на ХГП та ІХС, а також встановлено найбільш поширені пародонтопатогенні культури асоційовані із ІХС. Детально описано ультраструктурні зміни слизової оболонки ясен у хворих на ХГП та ІХС, зокрема порушення мікроциркуляторного русла пародонта на тлі ІХС. Проведено аналіз взаємозв’язку показників ліпідного обміну із ступенем тяжкості ХГП у хворих на ІХС. Із метою підвищення ефективності комплексного лікування та профілактики ХГП у хворих на ІХС вперше розпрацьовано та оцінено терапевтичну дію гелевої композиції на основі аторвастатину. 
Для проведення наукового дослідження було включено 130 хворих на ІХС, які знаходились на стаціонарному лікуванні з приводу ІХС у кардіологічному відділенні та 35 осіб із діагнозом ХГП без соматичних захворювань. 
За результатами проведеного обстеження захворювання  пародонта були виявлені у 93,08±2,23% обстежених. Найчастіше діагностували ХГП (87,69±2,88%), (р<0,05).
Встановлено, що 50,00±6,93% осіб із ХГП початкового-І ступеня, знаходились на лікуванні з приводу стенокардії функціонального класу (ФК) ІІ (р<0,05). При ХГП ІІ та ІІІ ступеня тяжкості спостерігали більш тяжкі клінічні форми ІХС − стенокардію ФК ІІ-IІІ та кардіосклероз. Більшість хворих із ХГП ІІІ ступеня тяжкості (45,00±11,12%) мали стенокардію ФК ІІ-ІІІ та дифузний кардіосклероз (р<0,05). 
Встановлено, що гіпертонічну хворобу (ГХ) спостерігали у 81,58±3,63% хворих на ХГП та ІХС. Частіше ГХ була в анамнезі у хворих на ХГП ІІ та ІІІ ступеня та достовірно рідше при ХГП початкового-І ступеня (р<0,05). 
При проведенні пародонтологічного зондування, встановлено, що середнє значення глибини ПК у хворих на ХГП та ІХС було вищим у порівнянні із обстеженими групи порівняння (4,43±0,15 мм проти 3,53±0,18 мм; р<0,001). Рівень втрати епітелійного прикріплення у пацієнтів основної групи характеризувався більшим значенням, ніж у групі порівняння (4,01±0,18 мм проти 2,71±0,25 мм; р<0,001). Значення рівня рецесії ясен у хворих на ХГП та ІХС становило 2,01±0,10 мм, що є більшим показником ніж у групі порівняння − 1,57±0,15 мм (р<0,05). 
Аналіз показників індексів РМА, РВІ та PSR показав, що у хворих на ХГП на тлі ІХС був більш виражений ступінь запальних змін у тканинах пародонта, ніж у осіб із ХГП без ІХС (р<0,05). Результати визначення стану гігієни порожнини рота, показали незадовільний рівень гігієни у групах порівняння (p>0,05). 
Встановлено, що пародонтопатогени Agg. Actinomycetemcomitans, P. Intermedia та Fusobacterium spp. є достовірно асоційовані з ІХС (р<0,05). 
Проведений статистичний аналіз демонструє вищі значення загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності та тригліцеридів у хворих на ІХС та ХГП, ніж у хворих із ІХС та клінічно здоровим пародонтом. Було встановлено, що ЗХС, ХС ЛПНЩ та коефіцієнт атерогенності достовірно збільшуються із ступенем тяжкості ХГП (р<0,05). 
Вивчення патологічного процесу у тканинах пародонта на тлі ІХС на ультраструктурному рівні дало можливість простежити зміни слизової оболонки ясен у всіх її верствах, які здебільшого характерні для гіпоксії. Порушення гемомікроциркуляторного русла, що представлені звуженням або дилатацією гемокапілярів, вказує на зміни локального кровообігу тканин пародонта, пов’язаного із патологією серцево-судинної системи. 
З метою оптимізації лікування та профілактики ХГП у хворих на ІХС було розпрацьовано схему лікувально-профілактичних заходів, в яку включено застосування гелевої композиції на основі статину. 
При проведенні пародонтологічного зондування після лікування у пацієнтів із ХГП та ІХС, які застосовували гелеву композицію, рівень глибини ПК був достовірно менший, ніж у пацієнтів, яким призначали стандартні антисептичні засоби (р<0,05). Простежено вищий показник редукції значення індексів РМА та РВІ після проведеного лікування в основній групі пацієнтів порівняно із групами порівняння (р<0,05).
Результати оцінки лікувальних та профілактичних заходів у віддалені терміни свідчили про стабілізацію стану тканин пародонта у хворих на ХГП та ІХС, у яких повторно застосовували гелеву композицію (р<0,05). 
Доведена терапевтична ефективність розпрацьованої гелевої композиції на основі аторвастатину дозволяє рекомендувати її як додатковий місцевий медикаментозний засіб у комплексному лікуванні та профілактиці запальних та дистрофічно-запальних захворювань пародонта у хворих на ІХС.