Прогнозування перебігу нестабільної стенокардії у пацієнтів з постковідним синдромом, залежно від фактору куріння

АНОТАЦІЯ

Хамуляк Х.М. Прогнозування перебігу нестабільної стенокардії у пацієнтів з постковідним синдромом, залежно від фактору куріння.

Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 222 – Медицина (22 – Охорона здоров’я). – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, м. Львів, 2026.

Метою дослідження було оптимізувати прогнозування клінічного перебігу нестабільної стенокардії (НС) у пацієнтів залежно від постковідного синдрому (PACS) та фактора куріння на підставі комплексного аналізу клініко-анамнестичних даних, лабораторних показників, інтегральних лейкоцитарних індексів запалення, показників метаболічного профілю, параметрів добового моніторингу артеріального тиску (ДМАТ) і структурно-функціонального стану серця.

Дисертаційна робота виконана як відкрите контрольоване порівняльне дослідження у паралельних групах, у яке було включено 147 пацієнтів із НС віком від 18 до 80 років, які перебували на стаціонарному лікуванні упродовж 2022–2026 років. Усіх хворих було розподілено на дві групи залежно від наявності PACS: І групу склали 88 (59,86%) пацієнтів із PACS, ІІ групу – 59 (40,14%) осіб без нього. Додатково кожну групу було поділено на підгрупи залежно від фактора куріння: ІА (курці з PACS, n=36), ІБ (некурці з PACS, n=52), ІІА (курці без PACS, n=28), ІІБ (некурці без PACS, n=31). Середній вік пацієнтів достовірно не відрізнявся між групами (p>0,05).

Програма обстеження включала загальноклінічні, лабораторні, інструментальні та статистичні методи дослідження. Оцінювали показники загального аналізу крові, ліпідного спектра, глікемії, глікованого гемоглобіну (HbA1c), рівень С-реактивного білка (СРБ), N-кінцевого фрагменту мозкового натрійуретичного пропептиду (NT-proBNP), а також інтегральні запальні лейкоцитарні маркери: нейтрофільно-лімфоцитарне співвідношення (NLR), моноцитарно-лімфоцитарне співвідношення (MLR), тромбоцитарно-лімфоцитарне співвідношення (PLR), системний імунозапальний індекс (SII), системний індекс запальної відповіді (SIRI), сукупний індекс системного запалення (AISI). Проводили електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію (ЕхоКГ), ДМАТ. Статистичний аналіз включав параметричні та непараметричні методи, кореляційний, регресійний аналіз, оцінку відношення шансів та ROC-аналіз (receiver operating characteristic analysis).

Пацієнти обох груп були порівнюваними за основними клініко-демографічними характеристиками. У структурі обстежених переважали особи віком понад 60 років (понад 60%) та чоловічої статі (понад 80%). Серед супутньої патології найчастіше реєструвалися артеріальна гіпертензія (100%), надмірна маса тіла та ожиріння (понад 70%), а також цукровий діабет (30–33%), без достовірних міжгрупових відмінностей.

При оцінці запальних лейкоцитарних маркерів виявлено, що у пацієнтів із НС наявність PACS асоціюється з більш вираженою активацією системного запалення. Зокрема, у підгрупі ІА (курці з PACS) медіанне значення співвідношення нейтрофілів до лімфоцитів (NLR) становило 2,43 (1,73–3,25) проти 1,64 (1,15–2,21) у підгрупі ІІБ, співвідношення моноцитів до лімфоцитів  (MLR) – 0,24 (0,17–0,33) проти 0,19 (0,10–0,23), індекс системного імунного запалення (SII) – 654,18 (407,5–809,16) проти 392,89 (220,68–480,74), індекс системної реакції запалення (SIRI) – 1,27 (0,77–1,92) проти 0,64 (0,41–0,98), сукупний індекс системного запалення (AISI) – 307,21 (194,43–489,38) проти 127,92 (63,65–251,98) (p<0,05). При міжпідгруповому аналізі показники лейкоцитарних індексів системного запалення достовірно відрізнялися, у підгрупі ІА значення NLR було вищим на 48,2% порівняно з ІБ (2,43 проти 1,64; p<0,05) та на 32,1% порівняно з ІІА, що свідчить про додатковий внесок PACS у формування запальної відповіді.

Аналогічна тенденція спостерігалася для SII, який у підгрупі ІА перевищував показники ІБ на 27,5% та ІІА – на 18,3% (p<0,05), що підтверджує синергічний вплив куріння та PACS. Водночас у підгрупі ІБ значення SIRI та AISI залишалися достовірно вищими, ніж у підгрупі ІІБ (на 22–35%), що свідчить про самостійний внесок PACS у підтримання хронічного запалення.

Виявлено, що підвищення інтегральних індексів запалення супроводжувалося достовірним зростанням рівнів лейкоцитів (8,33 проти 7,30×10⁹/л), нейтрофілів (5,31 проти 4,10×10⁹/л) та тромбоцитів (237 проти 219×10⁹/л). При цьому навіть у некурців із PACS показники системного запалення були достовірно вищими, ніж у некурців без PACS, що свідчить про самостійний вплив PACS. Таким чином, встановлено, що рівні запальних лейкоцитарних маркерів запалення (NLR, SII, SIRI, AISI) формують чіткий градієнт змін залежно від поєднання PACS та фактора куріння, при якому найменш виражені зміни реєструються у підгрупі ІІБ (некурці без PACS), проміжні – у підгрупах ІІА та ІБ, та максимально виражені – у підгрупі ІА, при цьому відносне підвищення показників у підгрупі ІА становить від 1,5 до 2,4 разів порівняно з підгрупою ІІБ, що свідчить про кумулятивний ефект факторів. Аналогічна закономірність відзначається і для показників метаболічного профілю, де найвищі значення HbA1c, тригліцеридів (ТГ) та індексу атерогенності (Інд.А) реєструються у пацієнтів із поєднанням PACS і куріння.

У пацієнтів із НС наявність PACS отримано результати з більш вираженими порушеннями метаболічного профілю, насамперед за рахунок змін ліпідного та вуглеводного обміну . Зокрема, у пацієнтів із PACS рівень загального холестерину (ЗХС) був вищим на 10,0% (4,4 ммоль/л проти 4,0 ммоль/л; p<0,05), а рівень ТГ – на 12,9% (1,75 ммоль/л проти 1,55 ммоль/л; p<0,05), що свідчить про більш виражену дисліпідемію (ДЛП). Встановлено, що найбільш несприятливі зміни метаболічного профілю реєструються у курців із PACS (підгрупа ІА), у яких визначаються найвищі значення ЗХС (4,6 ммоль/л), ТГ (2,08 ммоль/л), Інд.А (3,71 од.), HbA1c (7,1%) та СРБ (8,2 мг/л), що супроводжується зниженням рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності(ХС ЛПВЩ) на 13,0% порівняно з некурцями (p<0,01). Міжпідгруповий аналіз підтвердив поглиблення метаболічних порушень при поєднанні PACS і куріння: у ІА підгрупі Інд.А перевищував відповідні показники у підгрупі ІБ на 39,5% (3,71 проти 2,66; p<0,01), а рівень HbA1c – на 12,7% (7,1% проти 6,3%; p<0,05), що свідчить про суттєве поглиблення порушень вуглеводного обміну при поєднанні PACS і куріння. Одночасно рівень СРБ у підгрупі ІА перевищував показники ІБ більш ніж у 2,7 раза (8,2 мг/л проти 3,02 мг/л; p<0,001), що вказує на виражену активацію системного запалення.

Виявлено, що фактор куріння має самостійний негативний вплив на показники ліпідного обміну незалежно від наявності PACS. Зокрема, у підгрупі курців без PACS (ІІА) рівень ЗХС перевищував показники некурців (ІІБ) на 28,3% (4,4 ммоль/л проти 3,43 ммоль/л; p<0,01), а рівень холестерину ЛПНЩ – на 22,1% (2,32 ммоль/л проти 1,9 ммоль/л; p<0,05), що підтверджує проатерогенний вплив куріння. Встановлено, що наявність PACS у курців асоціюється з додатковим поглибленням порушень вуглеводного обміну. Так, при порівнянні підгруп ІА та ІІА рівень глюкози був вищим на 7,3% (5,9 ммоль/л проти 5,5 ммоль/л; p<0,05), а рівень HbA1c – на 6,8% (7,1% проти 6,65%; p<0,05), що свідчить про модифікуючий вплив PACS на глікемічний контроль.

Проведений кореляційний аналіз встановив наявність достовірних зв’язків між характеристиками куріння та метаболічними показниками. Зокрема, у курців із PACS стаж куріння прямо корелював із рівнем СРБ (ρ=0,57; p<0,01) та фібриногену (ФГ) (ρ=0,39; p<0,05), а інтенсивність куріння (пачко-роки) – із рівнем СРБ (ρ=0,57; p<0,01). У курців без PACS встановлено зворотні кореляційні зв’язки між інтенсивністю куріння та рівнем ХС ЛПВЩ (ρ до −0,69; p<0,001), що підтверджує негативний вплив куріння на антиатерогенний компонент ліпідного профілю .

Таким чином, встановлено, що найбільш несприятливий кардіометаболічний профіль формується у пацієнтів із поєднанням PACS та куріння і характеризується ДЛП, порушенням вуглеводного обміну та активацією системного запалення, що свідчить про їх взаємопосилюючий вплив на метаболічні процеси.

При аналізі показників ДМАТ встановлено, що вони були достовірно гіршими у пацієнтів із PACS. Виявлено, що зміни цих показників також мають градієнтний характер: у підгрупі ІА середньодобовий САТ перевищує значення ІІБ більш ніж на 12 мм рт.ст., що супроводжується зростанням індексів часу (ІЧ) гіпертензії  у 2–2,5 раза та значним збільшенням частки патологічних циркадних профілів. При цьому у підгрупах ІБ та ІІА зазначені зміни мають проміжний характер, що підтверджує незалежний внесок кожного з факторів.

Зокрема, при порівнянні пацієнтів із PACS та без нього встановлено, що середньодобовий САТ був вищим на 4,36 мм рт.ст. (124,19±14,61 проти 119,83±16,15 мм рт.ст.; p=0,03), нічний САТ – на 7,02 мм рт.ст., нічний ДАТ – на 2,84 мм рт.ст. (p<0,05). Крім того, встановлено підвищення пульсового артеріального тиску (ПАТ) на 2,4–4,2 мм рт.ст. та збільшення ІЧ нічної гіпертензії на 15,04%. Добовий індекс (ДІ) САТ у пацієнтів із PACS був знижений удвічі (2,87% проти 5,96%; p<0,01), що супроводжувалося зростанням частки патологічних циркадних профілів. Зокрема, частка фенотипу «night-peaker» становила 42,05% у пацієнтів із PACS проти 20,34% без нього (p<0,01).

Виявлено, що куріння додатково погіршує показники ДМАТ. При міжпідгруповому аналізі встановлено, що у підгрупі ІА середньодобовий САТ перевищував відповідний показник у ІБ на 5,1 мм рт.ст., у ІІА – на 3,8 мм рт.ст. (p<0,01). ІЧ нічної гіпертензії у підгрупі ІА був у 1,9 раза вищим порівняно з ІБ та у 2,3 раза – порівняно з ІІБ (p<0,01). Частка пацієнтів із профілем «night-peaker» у підгрупі ІА перевищувала аналогічний показник у ІБ на 18,4% та у ІІБ – більш ніж удвічі, що підкреслює найбільш виражене порушення циркадного ритму саме при поєднанні досліджуваних факторів.

Встановлено, що частка пацієнтів із перевищенням цільових рівнів артеріального тиску (АТ) за даними ДМАТ була достовірно більшою у пацієнтів із PACS. Зокрема, перевищення цільових значень нічного САТ реєструвалося у 44,83% пацієнтів із PACS проти 25,00% без нього (p<0,05), а нічного ДАТ – у 18,39% проти 6,67% відповідно (p<0,05), що свідчить про значне порушення нічної регуляції АТ. Показано, що частка пацієнтів із перевищенням цільових рівнів АТ була максимальною у підгрупі ІА. Зокрема, частка перевищення САТдоб становила 47,22% проти 23,52% у ІБ (p<0,02), САТн – 61,61% проти 33,33% (p=0,01), а ДАТн – 27,78% проти 11,76% відповідно (p<0,05). У підгрупі ІІА аналогічні показники також перевищували значення ІІБ, зокрема частка САТн була вдвічі більшою (35,71% проти 15,63%; p<0,05).

Порушення циркадного ритму АТ були найбільш вираженими при поєднанні PACS і куріння: частка осіб із профілем «night-peaker» у підгрупі ІА була у 1,9 раза вищою порівняно з ІБ (41,18% проти 21,57%; p<0,05) та перевищувала показники підгрупи ІІА, тоді як фізіологічний профіль «dipper» найчастіше реєструвався у некурців без PACS.

У пацієнтів із НС наявність PACS асоціюється з більш вираженими порушеннями структурно-функціонального стану міокарда, що проявляється ознаками патологічного ремоделювання серця. Зокрема, у пацієнтів із PACS визначено достовірне зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) до 50,48±9,11% порівняно з 53,15±9,14% у пацієнтів без PACS (p<0,05), а також збільшення розмірів лівого передсердя (ЛП) (4,09±0,42 см проти 3,93±0,48 см; p<0,05), що свідчить про порушення діастолічної функції та підвищення тиску наповнення лівого шлуночка (ЛШ).

Виявлено, що найбільш виражені зміни реєструються у підгрупі курців із PACS (ІА), у яких значення ФВ ЛШ були найнижчими серед усіх досліджуваних підгруп і становили 47,14±10,54%. При порівнянні підгруп встановлено, що ФВ ЛШ у підгрупі ІА була на 6,2% нижчою порівняно з ІБ та на 11,3% нижчою порівняно з ІІБ (p<0,05). Індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) у підгрупі ІА був найбільшим (126,36±25,15 г/м²) порівняно з 120,88±27,42 г/м² у некурців із PACS (ІБ), та перевищував відповідні показники у ІБ на 4,5% та у ІІБ – на 9,2%, що вказує на додатковий негативний вплив куріння на процеси гіпертрофії та ремоделювання міокарда.

Оцінка рівня NT-proBNP продемонструвала його достовірне підвищення у пацієнтів із PACS (621,8 проти 254,9 нг/мл; p<0,005), з максимальними значеннями у підгрупі ІА (830,0 нг/мл), що перевищувало показники ІБ на 34,1% та ІІБ – більш ніж у 3 рази (p<0,01). Виявлено, що рівень NT-proBNP у підгрупі ІА перевищував показники ІІБ більш ніж у 3 рази (p<0,01),що свідчить про більш виражену нейрогуморальну активацію.

Встановлено, що розподіл пацієнтів за типами геометрії ЛШ суттєво відрізнявся залежно від наявності PACS. Частка осіб із нормальною геометрією ЛШ у групі PACS становила лише 15,91% проти 28,81% у групі без PACS (p<0,05), тоді як патологічні типи ремоделювання (концентрична та ексцентрична гіпертрофія) переважали. Зокрема, у підгрупі ІА частка ексцентричної гіпертрофії становила 36,11%, що у 1,4 раза перевищувало аналогічний показник у некурців без PACS (25,00%; p<0,05).

Показано, що формування патологічного ремоделювання міокарда тісно пов’язане із активацією системного запалення та нейрогуморальних механізмів, що підтверджується наявністю достовірних кореляцій між лейкоцитарними індексами запалення, рівнем NT-proBNP та ехокардіографічними показниками, а також результатами канонічного та регресійного аналізів.

Проведений кореляційний аналіз встановив наявність достовірних взаємозв’язків між показниками ремоделювання міокарда, інтенсивністю куріння та запальними індексами. Зокрема, у курців (ІА, ІІА) інтенсивність куріння (пачко-роки) прямо корелювала з рівнем NT-proBNP (ρ=0,46–0,58; p<0,05), а також з ІММЛШ (ρ=0,45; p<0,01) та товщиною міжшлуночкової перегородки (ТМШП) (ρ=0,48; p<0,01).

Крім того, встановлено прямі кореляційні зв’язки між лейкоцитарними індексами запалення (NLR, SIRI, SII, AISI) та ехокардіографічними показниками (кінцево-діастолічним розміром (КДР) ЛШ, ТМШП, ПШ) (ρ=0,38–0,53; p<0,05), що свідчить про участь системного запалення у формуванні структурних змін міокарда. Проведений канонічний кореляційний аналіз у групі пацієнтів із PACS продемонстрував статистично значущий взаємозв’язок між біомаркерами та ехокардіографічними показниками (Rc=0,58; p=0,003), що пояснює 33,7% спільної варіації. Найбільший внесок серед біомаркерів мав рівень NT-proBNP (r=−0,95), а серед ехокардіографічних показників – ФВ ЛШ (r=0,82), що підкреслює ключову роль нейрогуморальної активації у формуванні функціональних змін міокарда. У групі без PACS канонічний зв’язок був менш вираженим (Rc=0,56; p=0,059) і формувався переважно за рахунок поєднання запального компоненту, а саме ФГ, та структурних змін (ІММЛШ), що свідчить про різні механізми ремоделювання у цих групах.

Множинний регресійний аналіз показав, що у пацієнтів без PACS рівні NT-proBNP та ФГ є незалежними предикторами підвищення ІММЛШ (R²=0,41; p<0,001), тоді як у пацієнтів із PACS рівень NT-proBNP достовірно асоціюється з ризиком зниження ФВ ЛШ (OR=1,61; p=0,05). Проведений ROC-аналіз продемонстрував, що NT-proBNP має помірну прогностичну здатність щодо зниження систолічної функції міокарда (AUC=0,66), з оптимальним пороговим значенням 731,6 нг/мл (чутливість 62,5%, специфічність 75,8%), що підтверджує його клінічну значущість як маркера ремоделювання міокарда.

Зазначені патофізіологічні зміни реалізуються у вигляді зростання частоти та тяжкості госпітальних серцево-судинних ускладнень. Так, найвища частота госпітальних ускладнень спостерігається у пацієнтів із поєднанням PACS та куріння. Зокрема, у підгрупі ІА рецидив больового синдрому виникав у 41,7% пацієнтів порівняно з 9,7% у підгрупі ІІБ, дестабілізація контролю АТ – у 50,0% проти 9,7%, гостра серцева недостатність (ГСН) – у 41,7% проти 12,9%, подовження термінів госпіталізації (більше 12 діб) – у 41,7% проти 16,1% (p<0,05). Частота дестабілізації контролю АТ у підгрупі ІА була у 2,2 раза вищою порівняно з ІБ та у 5,2 раза – порівняно з ІІБ (p<0,001).

Аналіз відношення шансів показав, що ризик розвитку рецидиву больового синдрому у підгрупі ІА був у 6,94 раза вищим (OR=6,94; p=0,005), дестабілізації контролю АТ – у 8,33 раза (p<0,001), ГСН – у 4,71 раза (p=0,01), подовження госпіталізації – у 3,75 раза (p=0,03) порівняно з підгрупою ІІБ.  При міжпідгруповому аналізі встановлено, що частота рецидиву больового синдрому у підгрупі ІА перевищувала аналогічний показник у ІБ на 12,9%, у ІІА – на 9,6% та у ІІБ – більш ніж у 4 рази (p<0,01). Показано, що навіть у підгрупі ІІА (курці без PACS) ризик ускладнень перевищував показники підгрупи ІІБ у 1,7–2,1 раза, що свідчить про самостійний негативний вплив куріння.

Сумарний ризик розвитку будь-якого ускладнення у підгрупі ІА становив 75,0% проти 22,6% у ІІБ підгрупі, при цьому відношення шансів дорівнювало 9,85 (p=0,0002). Встановлено, що ризик розвитку будь-якого ускладнення у підгрупі ІА був у 2,3 раза вищим порівняно з ІБ та у 4,3 раза – порівняно з ІІА, що підкреслює провідну роль комбінації факторів.

Показано, що навіть за відсутності PACS, фактор куріння супроводжується підвищенням ризику розвитку госпітальних ускладнень у 1,7–2,1 раза, тоді як при його поєднанні з PACS цей ефект значно посилюється. За результатами мультифакторного логістичного регресійного аналізу встановлено, що незалежними предикторами розвитку ускладнень є наявність PACS (OR=2,85; p=0,03), статус куріння (OR=8,22; p=0,008), інтенсивність куріння (OR=1,96; p=0,02) та рівень NT-proBNP (OR=1,22; p=0,04), при цьому виявлено виражену взаємодію між PACS та курінням (OR=41,44; p=0,03), що свідчить про їх синергічний несприятливий вплив на перебіг захворювання.

Встановлено, що включення до прогностичних моделей клінічних (PACS, статус куріння, інтенсивність) та біохімічних (рівень NT-proBNP) показників дозволяє досягти помірної точності прогнозування розвитку госпітальних ускладнень (AUC=0,594–0,780), при цьому найвищу прогностичну здатність продемонстровано для рецидиву больового синдрому (AUC=0,780), що підтверджує підтверджує їх клінічну значущість та доцільність використання для прогнозування ризику розвитку госпітальних ускладнень.

У роботі розширено наукові уявлення про особливості метаболічного профілю, активності системного та клітинного запалення, регуляції АТ і структурно-функціонального стану міокарда у пацієнтів із НС залежно від наявності PACS та фактора куріння. Вперше доведено, що їх поєднання асоціюється з найбільш вираженими проатерогенними метаболічними порушеннями, активацією інтегральних лейкоцитарних індексів запалення, поглибленням порушень добового профілю АТ та несприятливим ремоделюванням міокарда із зниженням ФВ ЛШ та підвищенням рівня NT-proBNP. Встановлено прямі кореляційні зв’язки між інтенсивністю куріння та показниками структурно-функціональних змін серця, а також доведено роль запальних і нейрогуморальних механізмів у їх формуванні. Обґрунтовано, що поєднання PACS і куріння має синергічний вплив на прогресування НС та ризик розвитку її ускладнень.

Встановлені у роботі результати істотно розширюють наукові уявлення щодо патогенетичного значення поєднання PACS і фактору куріння у прогресуванні проатерогенних порушень метаболічного профілю, активації системного і клітинного запалення, поглибленні  розладів добової регуляції АТ і структурно-функціонального стану міокарда, збільшенні ризику госпітальних серцево-судинних ускладнень НС. Встановлені в ході наукової роботи незалежні предиктори ризику розвитку госпітальних ускладнень НС (наявність PACS, статус куріння, інтенсивність куріння та рівень NT-proBNP) повинні враховуватись при виборі стратегії лікування і заходів вторинної профілактики гострої ІХС. Отримані результати вказують на важливість детального збору анамнезу для виявлення ознак PACS і фактору куріння з оцінкою його інтенсивності (пачко-роки) у всіх хворих на ІХС з метою проведення активних заходів з негайної відмови пацієнтів від куріння.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, COVID-19, коронавірусна хвороба, запалення,прозапальні маркери, дисглікемія, артеріальна гіпертензія, добове моніторування артеріального тиску, ендотеліальна дисфункція, ремоделювання міокарда, структурно-функціональний стан міокарда, біомаркери, NT-proBNP, фактори ризику.

 

 

 

ANNOTATION

Khamuliak Kh.M. Prediction of the clinical course of unstable angina in patients with post-COVID-19 syndrome depending on smoking status.

Thesis for obtaining the degree of Doctor of Philosophy in specialty 222 – Medicine (22 – Healthcare). – Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, 2026.

The aim of the study was to optimize the prediction of the clinical course of unstable angina (UA) in patients depending on the presence of post-COVID-19 syndrome (PACS) and the smoking factor based on a comprehensive analysis of clinical-anamnestic data, laboratory parameters, integral inflammatory leukocyte markers, parameters of the metabolic profile, indicators of ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), structural and functional state of the heart.

The dissertation was designed as an open-label controlled comparative study in parallel groups, which included 147 patients with unstable angina aged 18 to 80 years who were hospitalized during 2022–2026. All patients were divided into two groups depending on the presence of PACS: Group I included 88 (59.86%) patients with PACS, and Group II included 59 (40.14%) patients without PACS. Additionally, each group was subdivided according to smoking status: IA (smokers with PACS, n=36), IB (non-smokers with PACS, n=52), IIA (smokers without PACS, n=28), and IIB (non-smokers without PACS, n=31). The mean age of patients did not differ significantly between the groups (p>0.05).

The examination program included clinical, laboratory, instrumental, and statistical methods. The following parameters were assessed: complete blood count, lipid profile, glycemia, glycated hemoglobin (HbA1c), C-reactive protein (CRP), N-terminal fragment of brain natriuretic propeptide (NT-proBNP), as well as integral inflammatory leukocyte markers: neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), monocyte-lymphocyte ratio (MLR), platelet-lymphocyte ratio (PLR), systemic immune-inflammatory index (SII), systemic inflammation response index (SIRI), aggregate index of systemic inflammation (AISI). Electrocardiography, echocardiography, and ABPM were performed. Electrocardiography (ECG), echocardiography (EchoCG), and ABPM were performed. Statistical analysis included parametric and non-parametric methods, correlation, regression analysis, estimation of odds ratio and ROC-analysis (receiver operating characteristic analysis).

It was found that patients in both groups were comparable in terms of basic clinical and demographic characteristics. The study population was predominantly represented by older individuals (over 60 years – more than 60%) and males (over 80%). Among comorbid conditions, arterial hypertension (AH) (100%), overweight and obesity (over 70%), and diabetes mellitus (30–33%) were most frequently observed, with no significant intergroup differences.

When assessing inflammatory leukocyte markers, it was found that in patients with UA the presence of PACS is associated with a more pronounced activation of systemic inflammation. In particular, in subgroup IA (smokers with PACS), the median value of NLR was 2.43 (1.73–3.25) versus 1.64 (1.15–2.21) in subgroup IIB, MLR – 0.24 (0.17–0.33) versus 0.19 (0.10–0.23), SII – 654.18 (407.5–809.16) versus 392.89 (220.68–480.74), SIRI – 1.27 (0.77–1.92) versus 0.64 (0.41–0.98), AISI – 307.21 (194.43–489.38) versus 127.92 (63.65–251.98) (p<0.05).

In the intersubgroup analysis, the indicators of leukocyte indices of systemic inflammation differed significantly: in subgroup IA, the NLR value was higher by 48.2% compared to subgroup IB (2.43 vs 1.64; p<0.05) and by 32.1% compared to subgroup IIA, which indicates an additional contribution of PACS to the formation of the inflammatory response.

A similar tendency was observed for SII, which in subgroup IA exceeded the indicators of subgroup IB by 27.5% and subgroup IIA by 18.3% (p<0.05), which confirms the synergistic effect of smoking and PACS. At the same time, in subgroup IB, the values of SIRI and AISI remained significantly higher than in subgroup IIB (by 22–35%), which indicates an independent contribution of PACS to the maintenance of chronic inflammation.

It was found that the increase of integral inflammatory indices was accompanied by a significant rise in the levels of leukocytes (8.33 vs 7.30×10⁹/L), neutrophils (5.31 vs 4.10×10⁹/L), and platelets (237 vs 219×10⁹/L). At the same time, even in non-smokers with PACS, the indicators of systemic inflammation were significantly higher than in non-smokers without PACS, which indicates an independent effect of PACS.

Thus, it was established that the levels of inflammatory leukocyte markers (NLR, SII, SIRI, AISI) form a clear gradient of changes depending on the combination of PACS and the smoking factor, in which the least pronounced changes are registered in subgroup IIB (non-smokers without PACS), intermediate changes – in subgroups IIA and IB, and the most pronounced – in subgroup IA, while the relative increase of indicators in subgroup IA ranges from 1.5 to 2.4 times compared to subgroup IIB, which indicates a cumulative effect of the factors. A similar pattern is also observed for metabolic profile indicators, where the highest values of HbA1c, triglycerides (TG), and atherogenic index (AI) are registered in patients with the combination of PACS and smoking.

In patients with UA, the presence of PACS resulted in more pronounced disturbances of the metabolic profile, primarily due to changes in lipid and carbohydrate metabolism. In particular, in patients with PACS, the level of total cholesterol (TC) was higher by 10.0% (4.4 mmol/L vs 4.0 mmol/L; p<0.05), and the level of TG – by 12.9% (1.75 mmol/L vs 1.55 mmol/L; p<0.05), which indicates more pronounced dyslipidemia.

It was established that the most unfavorable changes in the metabolic profile are registered in smokers with PACS (subgroup IA), in whom the highest values of total cholesterol (TC) (4.6 mmol/L), triglycerides (TG) (2.08 mmol/L), atherogenic index (AI) (3.71), HbA1c (7.1%) and C-reactive protein (CRP) (8.2 mg/L) are determined, which is accompanied by a decrease in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) by 13.0% compared to non-smokers (p<0.01).

Intersubgroup analysis confirmed the deepening of metabolic disturbances in the combination of PACS and smoking: in subgroup IA, the atherogenic index exceeded the corresponding indicators in subgroup IB by 39.5% (3.71 vs 2.66; p<0.01), and HbA1c level – by 12.7% (7.1% vs 6.3%; p<0.05), which indicates a significant worsening of carbohydrate metabolism disorders in the combination of PACS and smoking. At the same time, the CRP level in subgroup IA exceeded that in subgroup IB by more than 2.7 times (8.2 mg/L vs 3.02 mg/L; p<0.001), which indicates pronounced activation of systemic inflammation.

It was found that the smoking factor has an independent negative effect on lipid metabolism parameters regardless of the presence of PACS. In particular, in the subgroup of smokers without PACS (IIA), the level of TC exceeded that of non-smokers (IIB) by 28.3% (4.4 mmol/L vs 3.43 mmol/L; p<0.01), and the level of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) – by 22.1% (2.32 mmol/L vs 1.9 mmol/L; p<0.05), which confirms the proatherogenic effect of smoking.

It was established that the presence of PACS in smokers is associated with an additional worsening of carbohydrate metabolism disturbances. Thus, when comparing subgroups IA and IIA, the glucose level was higher by 7.3% (5.9 mmol/L vs 5.5 mmol/L; p<0.05), and the HbA1c level – by 6.8% (7.1% vs 6.65%; p<0.05), which indicates a modifying effect of PACS on glycemic control.

The conducted correlation analysis established the presence of significant relationships between smoking characteristics and metabolic indicators. In particular, in smokers with PACS, smoking duration directly correlated with CRP level (ρ=0.57; p<0.01) and fibrinogen (FG) level (ρ=0.39; p<0.05), and smoking intensity (pack-years) – with CRP level (ρ=0.57; p<0.01). In smokers without PACS, inverse correlations were found between smoking intensity and HDL-C level (ρ up to −0.69; p<0.001), which confirms the negative effect of smoking on the antiatherogenic component of the lipid profile.

Thus, it was established that the most unfavorable cardiometabolic profile is formed in patients with the combination of PACS and smoking and is characterized by dyslipidemia, disturbances of carbohydrate metabolism, and activation of systemic inflammation, which indicates their mutually aggravating effect on metabolic processes.

In the analysis of ABPM parameters, it was established that they were significantly worse in patients with PACS. It was found that the changes in these parameters also have a gradient character: in subgroup IA, the mean daily systolic blood pressure (SBP) exceeds the value of subgroup IIB by more than 12 mmHg, which is accompanied by an increase in the time index (TI) of hypertension by 2–2.5 times and a significant increase in the proportion of pathological circadian profiles. At the same time, in subgroups IB and IIA these changes are of an intermediate character, which confirms the independent contribution of each factor.

In particular, when comparing patients with PACS and without it, it was established that the mean daily SBP was higher by 4.36 mmHg (124.19±14.61 vs 119.83±16.15 mmHg; p=0.03), night SBP – by 7.02 mmHg, and night diastolic blood pressure (DBP) – by 2.84 mmHg (p<0.05). In addition, an increase in pulse arterial pressure (PP) by 2.4–4.2 mmHg and an increase in the TI of night hypertension by 15.04% were established. The daily index (DI) of SBP in patients with PACS was reduced by half (2.87% vs 5.96%; p<0.01), which was accompanied by an increase in the proportion of pathological circadian profiles. In particular, the proportion of the “night-peaker” phenotype was 42.05% in patients with PACS versus 20.34% without it (p<0.01).

It was found that smoking additionally worsens ABPM parameters. In the intergroup analysis, it was established that in subgroup IA the mean daily SBP exceeded the corresponding value in subgroup IB by 5.1 mmHg and in subgroup IIA by 3.8 mmHg (p<0.01). The TI of night hypertension in subgroup IA was 1.9 times higher compared to IB and 2.3 times higher compared to IIB (p<0.01). The proportion of patients with the “night-peaker” profile in subgroup IA exceeded the corresponding indicator in IB by 18.4% and in IIB by more than twice, which emphasizes the most pronounced disturbance of circadian rhythm precisely in the combination of the studied factors.

It was established that the proportion of patients with exceeding target blood pressure (BP) levels according to ABPM was significantly higher in patients with PACS. In particular, exceeding target values of night SBP was registered in 44.83% of patients with PACS versus 25.00% without it (p<0.05), and night DBP – in 18.39% versus 6.67%, respectively (p<0.05), which indicates a significant disturbance of night BP regulation. It was shown that the proportion of patients with exceeding target BP levels was maximal in subgroup IA. In particular, the proportion of exceeding mean daily SBP was 47.22% versus 23.52% in IB (p<0.02), night SBP – 61.61% versus 33.33% (p=0.01), and night DBP – 27.78% versus 11.76% (p<0.05). In subgroup IIA, similar indicators also exceeded those of IIB, in particular, the proportion of night SBP was twice as high (35.71% vs 15.63%; p<0.05).

Disturbances of circadian BP rhythm were most pronounced in the combination of PACS and smoking: the proportion of individuals with the “night-peaker” profile in subgroup IA was 1.9 times higher compared to IB (41.18% vs 21.57%; p<0.05) and exceeded the indicators of subgroup IIA, whereas the physiological “dipper” profile was most frequently registered in non-smokers without PACS.

In patients with UA, the presence of PACS is associated with more pronounced disturbances of the structural and functional state of the myocardium, which is manifested by signs of pathological cardiac remodeling. In particular, in patients with PACS, a significant decrease in left ventricular ejection fraction (LVEF) to 50.48±9.11% compared to 53.15±9.14% in patients without PACS (p<0.05), as well as an increase in left atrial (LA) size (4.09±0.42 cm vs 3.93±0.48 cm; p<0.05) were determined, which indicates impaired diastolic function and increased left ventricular (LV) filling pressure. It was found that the most pronounced changes are registered in the subgroup of smokers with PACS (IA), in whom LVEF values were the lowest among all studied subgroups and amounted to 47.14±10.54%. When comparing subgroups, it was established that LVEF in subgroup IA was 6.2% lower compared to IB and 11.3% lower compared to IIB (p<0.05). The left ventricular mass index (LVMI) in subgroup IA was the highest (126.36±25.15 g/m²) compared to 120.88±27.42 g/m² in non-smokers with PACS (IB), and exceeded the corresponding indicators in IB by 4.5% and in IIB by 9.2%, which indicates an additional negative effect of smoking on the processes of myocardial hypertrophy and remodeling.

Assessment of NT-proBNP level demonstrated its significant increase in patients with PACS (621.8 vs 254.9 ng/mL; p<0.005), with the highest values in subgroup IA (830.0 ng/mL), which exceeded the indicators of IB by 34.1% and IIB by more than 3 times (p<0.01). It was found that the NT-proBNP level in subgroup IA exceeded the indicators of IIB by more than 3 times (p<0.01), which indicates more pronounced neurohumoral activation.

It was established that the distribution of patients by types of LV geometry differed significantly depending on the presence of PACS. The proportion of individuals with normal LV geometry in the PACS group was only 15.91% versus 28.81% in the group without PACS (p<0.05), while pathological types of remodeling (concentric and eccentric hypertrophy) predominated. In particular, in subgroup IA, the proportion of eccentric hypertrophy was 36.11%, which was 1.4 times higher than the corresponding indicator in non-smokers without PACS (25.00%; p<0.05).

It was shown that the formation of pathological myocardial remodeling is closely associated with activation of systemic inflammation and neurohumoral mechanisms, which is confirmed by the presence of significant correlations between leukocyte indices of inflammation, NT-proBNP level and echocardiographic parameters, as well as the results of canonical and regression analyses.

The conducted correlation analysis established the presence of significant relationships between indicators of myocardial remodeling, smoking intensity and inflammatory indices. In particular, in smokers (IA, IIA), smoking intensity (pack-years) directly correlated with NT-proBNP level (ρ=0.46–0.58; p<0.05), as well as with LVMI (ρ=0.45; p<0.01) and interventricular septum thickness (IVST) (ρ=0.48; p<0.01). In addition, direct correlations were established between leukocyte indices of inflammation (NLR, SIRI, SII, AISI) and echocardiographic parameters (left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), IVST, right ventricle (RV)) (ρ=0.38–0.53; p<0.05), which indicates the involvement of systemic inflammation in the formation of structural myocardial changes. The conducted canonical correlation analysis in the group of patients with PACS demonstrated a statistically significant relationship between biomarkers and echocardiographic parameters (Rc=0.58; p=0.003), which explains 33.7% of the shared variance. The greatest contribution among biomarkers was made by NT-proBNP level (r=−0.95), and among echocardiographic parameters – LVEF (r=0.82), which emphasizes the key role of neurohumoral activation in the formation of functional myocardial changes. In the group without PACS, the canonical relationship was less pronounced (Rc=0.56; p=0.059) and was formed mainly due to the combination of the inflammatory component, namely fibrinogen (FG), and structural changes (LVMI), which indicates different mechanisms of remodeling in these groups.

Multiple regression analysis showed that in patients without PACS, NT-proBNP and FG levels are independent predictors of LVMI increase (R²=0.41; p<0.001), whereas in patients with PACS, NT-proBNP level is significantly associated with the risk of LVEF reduction (OR=1.61; p=0.05). ROC analysis demonstrated that NT-proBNP has moderate prognostic ability for reduced systolic myocardial function (AUC=0.66), with an optimal cut-off value of 731.6 ng/mL (sensitivity 62.5%, specificity 75.8%), which confirms its clinical significance as a marker of myocardial remodeling.

These pathophysiological changes are realized in the form of an increase in the frequency and severity of in-hospital cardiovascular complications. Thus, the highest frequency of in-hospital complications is observed in patients with the combination of PACS and smoking. In particular, in subgroup IA, recurrence of pain syndrome occurred in 41.7% of patients compared to 9.7% in subgroup IIB, hypertensive crises – in 50.0% versus 9.7%, acute heart failure (AHF) – in 41.7% versus 12.9%, prolonged hospitalization (more than 12 days) – in 41.7% versus 16.1% (p<0.05). The frequency of hypertensive crises in subgroup IA was 2.2 times higher compared to IB and 5.2 times higher compared to IIB (p<0.001).

Odds ratio analysis showed that the risk of recurrence of pain syndrome in subgroup IA was 6.94 times higher (OR=6.94; p=0.005), hypertensive crisis – 8.33 times (p<0.001), AHF – 4.71 times (p=0.01), prolonged hospitalization – 3.75 times (p=0.03) compared to subgroup IIB. In the intergroup analysis, it was established that the frequency of recurrence of pain syndrome in subgroup IA exceeded the corresponding indicator in IB by 12.9%, in IIA by 9.6%, and in IIB by more than 4 times (p<0.01). It was shown that even in subgroup IIA (smokers without PACS), the risk of complications exceeded that of subgroup IIB by 1.7–2.1 times, which indicates an independent negative effect of smoking.

The overall risk of developing any complication in subgroup IA was 75.0% versus 22.6% in subgroup IIB, while the odds ratio was 9.85 (p=0.0002). It was established that the risk of developing any complication in subgroup IA was 2.3 times higher compared to IB and 4.3 times higher compared to IIA, which emphasizes the leading role of the combination of factors.

It was shown that even in the absence of PACS, the smoking factor is associated with an increased risk of developing in-hospital complications by 1.7–2.1 times, whereas in combination with PACS this effect is significantly enhanced. According to the results of multivariate logistic regression analysis, it was established that independent predictors of complications are the presence of PACS (OR=2.85; p=0.03), smoking status (OR=8.22; p=0.008), smoking intensity (OR=1.96; p=0.02) and NT-proBNP level (OR=1.22; p=0.04), while a pronounced interaction between PACS and smoking was revealed (OR=41.44; p=0.03), which indicates their synergistic adverse effect on the course of the disease.

It was established that inclusion of clinical (PACS, smoking status, smoking intensity) and biochemical (NT-proBNP level) parameters into prognostic models allows achieving moderate accuracy in predicting the development of in-hospital complications (AUC=0.594–0.780), with the highest prognostic ability demonstrated for recurrence of pain syndrome (AUC=0.780), which confirms their clinical significance and feasibility of use for predicting the risk of in-hospital complications.

The study expands scientific understanding of the features of the metabolic profile, activity of systemic and cellular inflammation, regulation of blood pressure, and the structural and functional state of the myocardium in patients with UA depending on the presence of PACS and the smoking factor. It has been established for the first time that their combination is associated with the most pronounced proatherogenic metabolic disturbances, activation of integral leukocyte indices of inflammation, aggravation of disorders of the circadian blood pressure profile, and adverse myocardial remodeling with a decrease in left ventricular ejection fraction and an increase in NT-proBNP levels. Direct correlations between smoking intensity and indicators of structural and functional changes of the heart have been identified, and the role of inflammatory and neurohumoral mechanisms in their formation has been proven. It has been substantiated that the combination of PACS and smoking has a synergistic effect on the progression of UA and the risk of its complications.

The results obtained in the study significantly expand scientific understanding of the pathogenetic role of the combination of PACS and the smoking factor in the progression of proatherogenic metabolic disturbances, activation of systemic and cellular inflammation, worsening of disorders of circadian blood pressure regulation and the structural and functional state of the myocardium, and an increased risk of in-hospital cardiovascular complications of unstable angina. The independent predictors of the risk of in-hospital complications of unstable angina identified in the course of the study (PACS, smoking status, smoking intensity, and NT-proBNP level) should be taken into account when choosing treatment strategies and measures of secondary prevention of acute coronary syndrome. The obtained results indicate the importance of a detailed medical history assessment to identify signs of PACS and the smoking factor with evaluation of its intensity (pack-years) in all patients with ischemic heart disease in order to implement active measures for immediate smoking cessation.

Keywords: ischemic heart disease, COVID-19, coronavirus disease, inflammation, proinflammatory markers, dysglycemia, arterial hypertension, ambulatory blood pressure monitoring, endothelial dysfunction, myocardial remodeling, myocardial structure and function, biomarkers, NT-proBNP, risk factors.

 

https://drive.google.com/file/d/1-j6v5NG2NQrombEwApEAgRzL-WxQjpIA/view?usp=sharing