УДК: 615.214:615.015.4:547.789.4:612.84:612.592:616-092

Коваль А. Я. Пошук та вивчення речовин з анальгетичною, протизапальною та фригопротекторною дією серед нових похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину : ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / А. Я. Коваль. - Львів, 2025. - 213 с. - Бібліогр.: с. 150-192. (320 назв).

ВИСНОВКИ

1. Для нових сполук похідних 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину на основі он-лайн сервісу вірутального скринінгу SwissTargetPrediction передбачено імовірність знеболювальної активності та/чи протизапальної дії шляхом впливу на аденозинові рецептори A1 і A2A, фосфодіестеразу типу 10A і 5А, метаботропний глутаматний рецептор 5 та канабіноїдні рецептори. Це обгрунтовує та окреслює напрямки досліжень зазначеного нового класу гетероциклічних сполук.
2. Вперше показано, що 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини виявляють виразну антиноцицептивну на моделях “гарячої пластини” та оцтовокислих “корчів”. Це дозволило обрати для поглиблених досліджень сполук-лідери IFT_247 (1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон), IFT_180 (5,7-дибутироніл-3-метил-6-(4-ізопропілфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4] тіадіазин) та IFT_251 (5,7-диацетил-3-метил-6-(4-метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин), які не поступаються чи переважають кеторолак на досліджуваних фармакологічних моделях.
3. Для похідних триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинів експериментально встановлено протизапальний (антиексудативний) ефект, що має зворотну кореляцію з анальгетичною дією. Найбільш активні анальгетики не виявили антиексудативного ефекту, а малоактивні виявили його на рівні, що наближається до такого в диклофенаку натрію.
4. На основі молекулярного докінгу показано, що нові похідні 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину можуть виявляти протизапальний вплив переважно через вплив на 5-ліпоксигеназо активуючий протеїн та меншою мірою через 5-ліпоксигеназу. Афінітет до циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2 є меншим у порівнянні з референтними лікарськими засобами, однак ця взаємодія потенційно може збільшувати сумарний протизапальний ефект досліджуваних речовин.
5. Нові похідні 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини за одноразового внутрішньошлункового введення мишам є малотоксичними за класифікацією Нoge та Sterner (IV класу токсичності, 500 мг/кг < ЛД₅₀ < 5000 мг/кг), а також не виявляють суттєвої цитотоксичності для трансформованих клітин нирки ембріона людини лінії HEK293T і макрофагів миші лінії J774.2.
6. Вперше встановлено суттєву фригопротекторну активність сполуки-лідера IFT_247, що статистично значуще збільшує час життя мишей із моделлю гострого загального охолодження. Це дозволяє розглядати зазначену сполуку як потенційний фригопротекторний засіб і є підставою для поглиблених досліджень.
7. Встановлено, що 1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)-етанон (IFT_247) чинить дозозалежний знеболювальний ефект на моделі соматичного болю (тест «Гаряча пластина») за введення у шлунок у діапазоні доз 5-35 мг/кг, а максимально ефективною є доза 25 мг/кг. Механізму аналгетичної дії зазначеної сполуки не притаманний опіоїдергічний вплив, що доводиться відсутністю змін знеболювального ефекту на тлі дії налоксону (на відміну від метамізолу натрію, аналгетичний ефект якого налоксон зменшує).
8. Сполука-лідер IFT_247 (18 мг/кг) статистично значуще зменшує ступінь гіпотермії у щурів за двогодинної експозиції за –18°С. У найгострішому періоді холодової травми в щурів запобігає розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання та тромбозу, зменшуючи вміст D-димеру та фібриногену в сироватці крові та нормалізуючи підвищений тромбіновий час, а також пригнічує розвиток системної запальної реакції: запобігає збільшенню вмісту лейкотриєнів (В4 та тотальних), поступаючись за цією властивістю диклофенаку (7 мг/кг); подібно до диклофенаку зменшує до субнормального рівня рівень інтерлекіну 1β та до нормального – фактора некрозу пухлин α без впливу на інтерлейкін 6 та на зменшений вміст протизапальних інтерлейкінів 4 та 10, нормалізує збільшене співвідношення про- та протизапальних цитокінів. Під впливом сполуки-лідера IFT_247 рівень синтази оксиду азоту у печінці в щурів групи контрольної патології зменшується в 1,5 разу щодо інтактного контролю, що вказує на зменшення продукції оксиду азоту та може віддзеркалювати адаптивну реакцію на загальне охолодження – вазоконстрикцію задля зменшення втрат тепла. Під впливом диклофенаку натрію та досліджуваної сполуки рівень синтази оксиду азоту залишається на рівні інтактного контролю.
9. (1-(5-Ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон) за результатами доклініних досліджень є перспективною насамперед як неопіоїдний анальгетик та фригопротектор, меншою мірою як протизапальний засіб.

УДК: 616.12-008.331.1-092:612.015.11:796.015.6]-073.97

Галій-Луцька Вікторія Віталіївна. Роль порушень метаболічних та імунних процесів у патогенезі формування експериментального алергічного альвеоліту і іммобілізаційного стресу та їх фармакологічна корекція :  дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / В. В. Галій-Луцька. - Львів, 2024. - 199 с. - Бібліогр.: с. 156-191 (325 назв).

Дисертаційна робота присвячена визначенню зрушень імунної, прооксидантно-антиоксидантної і системи оксиду азоту при експериментальному алергічному альвеоліті (ЕАА) в умовах іммобілізаційного стресу (ІС), встановленню ефективності корекції корвітином і тіотриазоліном. Було використано 118 самців морських свинок, що знаходились у віварії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького у типовій обстановці, масою фіксованою в межах 180-210 г,. Відповідно до мети дослідження, використано п’ять
груп піддослідних тварин: перша (контроль) – інтактні тварини (10); друга група – морські свинки з ЕАА, складалася з трьох підгруп, декапітованих на 1-у, 14-у і 24-у доби (30); третя група – тварини з ІС, що налічувала три підгрупи, декапітовані у вищезазначені терміни (30); четверта група – морські свинки з ЕАА та ІС, що нараховувала три підгрупи, кожну з яких було декапітовано у вказані раніше доби (30); п’ята група — піддослідні тварини з ЕАА та ІС (18), декапітовані на 24-у добу після лікування, що включала дві підгрупи: в одній щодня впродовж 11 днів (з 14-ї по 24-у доби) внутрішньом&#39;язово застосовували у дозі 50 мг/кг тіотриазолін (виробництва ПАТ «Галичфарм») і внутрішньоочеревинно корвітин у дозі 40 мг/кг (виробництво «Борщагівський хіміко -фармацевтичний завод»), у другій — лише корвітин у відповідній дозі і термінах.

УДК: 612.017.1:616.12-005.4:616-008.9+616-056.5+616.379-008.64+616.12-008.331.1

Щурко Марія Мойсеївна. Патогенез імунної дисфункції на тлі метаболічного синдрому при ішемічній хворобі серця : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / М. М. Щурко. - Львів, 2022. - 154 с. - Бібліогр.: с. 131-147 (157 назв).

 Дисертація присвячена дослідженню патогенезу ішемічної хвороби серця на тлі метаболічного синдрому та виявлення патогенетичної ролі імунної системи при ішемічній хворобі серця на тлі метаболічного синдрому. Завданнями дослідження було: визначити показники гормонального, ліпідного, вуглеводного спектру сироватки крові, показники клітинного та гуморального імунітету, маркерів запалення та вивчити цитокінову дисфункцію, кореляційні зв’язки досліджуваних показників при ішемічній хворобі серця на тлі метаболічного синдрому.