УДК: 615.214:615.015.4:547.789.4:612.84:612.592:616-092

Коваль А. Я. Пошук та вивчення речовин з анальгетичною, протизапальною та фригопротекторною дією серед нових похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину : ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / А. Я. Коваль. - Львів, 2025. - 213 с. - Бібліогр.: с. 150-192. (320 назв).

ВИСНОВКИ

1. Для нових сполук похідних 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину на основі он-лайн сервісу вірутального скринінгу SwissTargetPrediction передбачено імовірність знеболювальної активності та/чи протизапальної дії шляхом впливу на аденозинові рецептори A1 і A2A, фосфодіестеразу типу 10A і 5А, метаботропний глутаматний рецептор 5 та канабіноїдні рецептори. Це обгрунтовує та окреслює напрямки досліжень зазначеного нового класу гетероциклічних сполук.
2. Вперше показано, що 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини виявляють виразну антиноцицептивну на моделях “гарячої пластини” та оцтовокислих “корчів”. Це дозволило обрати для поглиблених досліджень сполук-лідери IFT_247 (1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон), IFT_180 (5,7-дибутироніл-3-метил-6-(4-ізопропілфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4] тіадіазин) та IFT_251 (5,7-диацетил-3-метил-6-(4-метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин), які не поступаються чи переважають кеторолак на досліджуваних фармакологічних моделях.
3. Для похідних триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинів експериментально встановлено протизапальний (антиексудативний) ефект, що має зворотну кореляцію з анальгетичною дією. Найбільш активні анальгетики не виявили антиексудативного ефекту, а малоактивні виявили його на рівні, що наближається до такого в диклофенаку натрію.
4. На основі молекулярного докінгу показано, що нові похідні 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину можуть виявляти протизапальний вплив переважно через вплив на 5-ліпоксигеназо активуючий протеїн та меншою мірою через 5-ліпоксигеназу. Афінітет до циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2 є меншим у порівнянні з референтними лікарськими засобами, однак ця взаємодія потенційно може збільшувати сумарний протизапальний ефект досліджуваних речовин.
5. Нові похідні 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини за одноразового внутрішньошлункового введення мишам є малотоксичними за класифікацією Нoge та Sterner (IV класу токсичності, 500 мг/кг < ЛД₅₀ < 5000 мг/кг), а також не виявляють суттєвої цитотоксичності для трансформованих клітин нирки ембріона людини лінії HEK293T і макрофагів миші лінії J774.2.
6. Вперше встановлено суттєву фригопротекторну активність сполуки-лідера IFT_247, що статистично значуще збільшує час життя мишей із моделлю гострого загального охолодження. Це дозволяє розглядати зазначену сполуку як потенційний фригопротекторний засіб і є підставою для поглиблених досліджень.
7. Встановлено, що 1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)-етанон (IFT_247) чинить дозозалежний знеболювальний ефект на моделі соматичного болю (тест «Гаряча пластина») за введення у шлунок у діапазоні доз 5-35 мг/кг, а максимально ефективною є доза 25 мг/кг. Механізму аналгетичної дії зазначеної сполуки не притаманний опіоїдергічний вплив, що доводиться відсутністю змін знеболювального ефекту на тлі дії налоксону (на відміну від метамізолу натрію, аналгетичний ефект якого налоксон зменшує).
8. Сполука-лідер IFT_247 (18 мг/кг) статистично значуще зменшує ступінь гіпотермії у щурів за двогодинної експозиції за –18°С. У найгострішому періоді холодової травми в щурів запобігає розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання та тромбозу, зменшуючи вміст D-димеру та фібриногену в сироватці крові та нормалізуючи підвищений тромбіновий час, а також пригнічує розвиток системної запальної реакції: запобігає збільшенню вмісту лейкотриєнів (В4 та тотальних), поступаючись за цією властивістю диклофенаку (7 мг/кг); подібно до диклофенаку зменшує до субнормального рівня рівень інтерлекіну 1β та до нормального – фактора некрозу пухлин α без впливу на інтерлейкін 6 та на зменшений вміст протизапальних інтерлейкінів 4 та 10, нормалізує збільшене співвідношення про- та протизапальних цитокінів. Під впливом сполуки-лідера IFT_247 рівень синтази оксиду азоту у печінці в щурів групи контрольної патології зменшується в 1,5 разу щодо інтактного контролю, що вказує на зменшення продукції оксиду азоту та може віддзеркалювати адаптивну реакцію на загальне охолодження – вазоконстрикцію задля зменшення втрат тепла. Під впливом диклофенаку натрію та досліджуваної сполуки рівень синтази оксиду азоту залишається на рівні інтактного контролю.
9. (1-(5-Ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон) за результатами доклініних досліджень є перспективною насамперед як неопіоїдний анальгетик та фригопротектор, меншою мірою як протизапальний засіб.

УДК: 616.12-008.331.1-092:612.015.11:796.015.6]-073.97

Галій-Луцька Вікторія Віталіївна. Роль порушень метаболічних та імунних процесів у патогенезі формування експериментального алергічного альвеоліту і іммобілізаційного стресу та їх фармакологічна корекція :  дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / В. В. Галій-Луцька. - Львів, 2024. - 199 с. - Бібліогр.: с. 156-191 (325 назв).

Дисертаційна робота присвячена визначенню зрушень імунної, прооксидантно-антиоксидантної і системи оксиду азоту при експериментальному алергічному альвеоліті (ЕАА) в умовах іммобілізаційного стресу (ІС), встановленню ефективності корекції корвітином і тіотриазоліном. Було використано 118 самців морських свинок, що знаходились у віварії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького у типовій обстановці, масою фіксованою в межах 180-210 г,. Відповідно до мети дослідження, використано п’ять
груп піддослідних тварин: перша (контроль) – інтактні тварини (10); друга група – морські свинки з ЕАА, складалася з трьох підгруп, декапітованих на 1-у, 14-у і 24-у доби (30); третя група – тварини з ІС, що налічувала три підгрупи, декапітовані у вищезазначені терміни (30); четверта група – морські свинки з ЕАА та ІС, що нараховувала три підгрупи, кожну з яких було декапітовано у вказані раніше доби (30); п’ята група — піддослідні тварини з ЕАА та ІС (18), декапітовані на 24-у добу після лікування, що включала дві підгрупи: в одній щодня впродовж 11 днів (з 14-ї по 24-у доби) внутрішньом&#39;язово застосовували у дозі 50 мг/кг тіотриазолін (виробництва ПАТ «Галичфарм») і внутрішньоочеревинно корвітин у дозі 40 мг/кг (виробництво «Борщагівський хіміко -фармацевтичний завод»), у другій — лише корвітин у відповідній дозі і термінах.

УДК: 616.24-002.5-085.2/.3-07:615.015.8]-036-08-084-053.2

Сахелашвілі-Біль Ольга Іванівна. Клінічні та імунологічні прояви множинного лікарсько-стійкого туберкульозу легень у дітей і підлітків з контакту: лікування і профілактика : дис. ... д-ра філософії : [ спец.] 222, 22 / О. І. Сахелашвілі-Біль - Львів, 2023 - 264 с. - Бібліогр.: с. 210-250 (347 назв).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення науково-практичного завдання фтизіатрії – підвищення ефективності лікування і профілактики туберкульозу легень у дітей і підлітків, хворих на множинний лікарсько-стійкий туберкульоз легень на підставі вивчення епідеміологічних, клініко-імунологічних, мікробіологічних його особливостей та застосування як у в комплексній терапії, так і в якості неспецифічної імунопрофілактики імуномодулятора BI-V.

1. В осередках МЛС-ТБІ (ОМЛС-ТБІ) 23,8 % дітей хворіють у віці до одного року (23,8 % ), а до 4 років − більше половини (59,6 %), разом з тим, серед хворих підлітків переважають особи у віці 17 років.
2. У дітей , хворих на МЛС/РИФ-ТБ з контакту, порівняно з хворими підлітками, в 3,5 рази частіше констатується резистентність до комбінації препаратів HRS, в 2,7 рази − до HR, в 1,8 рази − до HRE, а також в 2,7 рази рідше − до HRESZ і в 1,6 рази − до HRES майже з повним збігом профілю стійкості МБТ з джерелом інфекції. У підлітків найчастіше резистентність МБТ констатується до HRSE (66,1%), HRESZ (13,6%) на відміну від дорослих і дітей.
3. У дітей, хворих на МЛС/РИФ-ТБ, поряд з класичними формами туберкульозу (первинний туберкульозний комплекс – 14,9 % і туберкульоз внутрішньогрудних лімфатичних вузлів – 14,9 %) діагностуються: міліарний ТБ (11,9 %), ТБ легень і ЦНС (5,9 %), казеозна пневмонія (8,9 %) і фіброзно-кавернозний ТБЛ (4,5 %); у підлітків вірогідно частіше ‒ інфільтративний (29,4 %) та дисемінований ТБЛ легень (35,9%). При цьому, деструктивні зміни в 1,6 рази частіше спостерігаються у підлітків, хворих на МЛС-ТБ, ніж у дітей (70,5 % проти 43,3 %, р<0,05).
4. При МЛС/РИФ-ТБЛ, порівняно з ЧТБЛ, констатується зменшення в 1,2 рази у дітей та 1,3 рази у підлітків кількості фагоцитоз-активних нейтрофілів (р_1, р₂<0,05), зниження у 1,3 рази у обох вікових групах їх поглинальної здатності (р_1, р₂<0,01), зменшення у 1,2 та у 1,3 рази, відповідно, вмісту неферментативних катіонних лізосомальних білків гранулоцитів (р_1, р₂<0,05) та посилення в 1,2 рази загальної окисно-відновної активності нейтрофілів (р_1, р₂<0,01).
5. У пацієнтів з МЛС/РИФ-ТБЛ обох вікових категорій, у порівнянні з контролем, зростає в 1,3 рази у дітей та в 1,2 рази у підлітків чисельність популяції Т-супресорів, зменшується в 1,2 рази кількість Т-хелперів; знижується в 1,7 та 1,4 рази, відповідно, показник імунорегуляторного індексу.
6. Продукція та вивільнення прозапальних цитокінів TNF-α, IL-6 та зміщення рівноваги у бік прозапальних медіаторів більш виражені у підлітків, ніж у дітей. Вміст у крові TNF-α у підлітків контрольної та основної груп у 7,8 та 8,0 разів вищі, ніж у дітей, р₁,р₂<0,001; IL-6 – у 2,2 рази, р₁,р₂<0,01; цитокінові індекси: IL-6/IL-10 ‒ у 2,2 рази, р₁<0,001, р₂<0,01; TNF-α/IL-10 – у 7,8 та 8,6 разів, відповідно, р₁, р₂<0,001. Разом з тим, у дітей, хворих на МЛС/ШЛС-ТБЛ, у порівнянні з підлітками, виявляли збільшення в 1,3 рази кількості СD16/56+8+ (р<0,05), зменшення відносно здорових чисельності пулу некомітованих Т-хелперів СD4+45RA+ (р<0,05). У підлітків фракція СD4+45RA+, навпаки, зростала (р<0,05).
7. Когортний аналіз показав, що у 29 (72,5 %) хворих, які отримували схему лікування з Bdg і Dlm, результат лікування було розцінено, як «виліковано» і у 11 (27,5 %) – «завершений» (р<0,05), в той же час, у групі хворих, яким не призначали нові ПТП, вірогідно частіше констатовано лікування «завершене», ніж «виліковано» (51,8 % проти 33,4 %, р<0,05). При завершені курсу лікування «вилікування» констатовано
   у 21 (84,0 %) дитини і у 11 (66,7 %) підлітків. Лікування було розцінено як завершене у 2 рази частіше у підлітків, ніж у дітей.
8. Застосування BI-V на тлі індивідуалізованих режимів АМБТ у дітей та підлітків, хворих на МЛС/РИФ-ТБЛ легень, підвищує ефективність лікування на (15,0 ± 0,7) %, сприяє зникненню симптомів інтоксикації, розсмоктуванню вогнищ інфільтрації та загоєнню порожнин розпаду у (95,0± 0,9 )%, усуває порушення в системі імунного захисту у (80,0±5,7)%, сприяє скороченню курсу лікування в середньому на (2,5 ± 0,5 міс) при збереженні високої терапевтичної результативності («виліковано» ‒
   92,8 %) та формуванню у більшості (89,3 %) малих залишкових змін у легенях.
9. Призначення з профілактичною метою імуномодулятора ВІ-V інфікованим дітям/підліткам з ОМЛС-ТБІ зменшує у 2,0 рази частоту ГРВІ та загострень неспецифічних бронхо-легеневих захворювань, у 2,6 разів переростання латентної туберкульозної інфекції у активний процес, покращує апетит, пам'ять, успішність в навчанні, фізичну активність.
10. У дітей, які отримували BI-V, латентна туберкульозна інфекція в 2,6 рази рідше переходила в активний процес, ніж у інфікованих, яким не призначали BI-V .Результати 4-х річного спостереження за дітьми із ОМЛС-ТБІ, свідчать, що діти/підлітки, які приймали профілактичний курс ВІ-V, захворювали на різні форми первинного туберкульозу легень в три рази рідше, ніж ті, яким ВІ-V не призначали.