УДК 618.193-006.04-091.8:576.52

Рак грудної залози (РГЗ) є найбільш часто діагностованим раком у жінок і займає друге місце серед причин смерті від цієї злоякісної патології. За даними ВООЗ головною метою боротьби з раком грудної залози є зниження глобальної смертності від новоутвору на 2,5% на рік, запобігаючи тим самим 2,5 мільйонам смертей від раку грудної залози в усьому світі в період між 2020 і 2040 роками. Зменшення глобальної смертності від раку грудної залози на 2,5% на рік дозволить уникнути 25% смертей до 2030 року і 40% до 2040 року серед жінок віком до 70 років. Для досягнення цих цілей, на думку експертів, необхідне сприяння
здоров’ю для раннього виявлення, своєчасна діагностика і комплексне лікування раку грудної залози.
РГЗ сьогодні визначається як група захворювань з варіабельною морфологією, молекулярними особливостями, поведінкою та відповіддю на терапію. Зі збільшенням можливостей лікування в епоху прецизійної медицини традиційні клініко-патологічні прогностичні змінні і встановлені молекулярні прогностичні маркери здаються недостатніми для відображення такого ступеня гетерогенності. Необхідні додаткові молекулярні маркери
для персоналізованого підходу до терапії, а для вдосконалення лікування раку необхідні прогностичні біомаркери.

УДК :618.193-006.6-033.2-036-018-074/-078.73-037

Дудаш Андрій Петрович. Інфільтративний протоковий рак грудної залози: клініко-морфологічні та імуногістохімічні особливості різних молекулярних підтипів і прогнозування перебігу : [ спец.] 222, 22 / А. П. Дудаш - Львів, 2023 - 289 с. - Бібліогр.: с. 234-269 (274 назв).

Дисертація присвячена визначенню клініко-морфологічних, ультраструктурних та імуногістохімічних особливостей молекулярних підтипів інфільтративного протокового раку грудної для встановлення їх зв’язку з відомими прогностичними чинниками перебігу захворювання. Рак грудної залози (РГЗ) є одним з найчастіше діагностованих онкологічних захворювань та основною причиною смерті від раку серед жінок у всьому світі, визначається як група захворювань з варіабельною морфологією, молекулярними особливостями, поведінкою та відповіддю на терапію. Зі збільшенням можливостей лікування в епоху прецизійної медицини традиційні клініко-патологічні прогностичні змінні і встановлені молекулярні прогностичні маркери здаються недостатніми для відображення такого ступеня гетерогенності. Необхідні додаткові молекулярні маркери для персоналізованого підходу до терапії, а для вдосконалення лікування раку необхідні прогностичні біомаркери. У зв’язку з цим, на головне місце в прогнозуванні виживаності виходить молекулярна морфопатологія. Відмінності в експресії таких маркерів, як епітеліальний кадгерин (Е- кадгерин), що відіграє важливу роль у процесі клітинної адгезії, є потужним супресором інвазії та метастазування, циклооксигеназа-2 (COX-2) і її важлива роль у пухлинній трансформації, проліферації клітин і неоваскуляризації, розподіл інфільтруючих пухлину лімфоцитів, щільність та інтенсивність їх експресії, зможуть пояснити, чому порівнювані за поширеністю і гістологічною структурою пухлини відрізняються за перебігом
захворювання. Вирішення поставленої мети було досягнуто завдяки застосуванню сучасних методів дослідження інфільтративного протокового РГЗ: гістологічних, імуногістохімічних, електронно- мікроскопічних, морфометричних і статистичної обробки цифрових даних. Наукова новизна отриманих результатів. Вперше показано, що інфільтративна протокова карцинома грудної залози демонструє гетерогенність морфологічної
будови та ультраструктури інвазивного компоненту залежно від молекулярно підтипу. Показано, що люмінальні раки грудної залози різноманітні за морфологічною будовою інвазивного компонента, а достовірне переважання морфологічних структур одного типу визначено в потрійному негативному раку грудної залози в 1,9 разу порівняно з Her-2/neu+, у 5 разів – порівняно з люмінальним А підтипом, в 4,4 разу – порівняно з люмінальним В підтипом (р<0,05). Отримано додаткові дані про ультраструктуру клітинної поверхні інфільтративного протокового раку грудної залози. Встановлено, що зменшення або відсутність асиметричних мікроворсинок на клітинній поверхні діагностувалося при ступенях злоякісності G2 і G3. Визначено рівні експресії Е-кадгерину, СОХ- 2, CD31, лімфоїдної запальної інфільтрації в молекулярних підтипах інфільтративного протокового раку грудної залози і їх зв’язок з відомими прогностичними чинниками. Уточнено наукові дані про морфологію мікросудин в інвазивному компоненті потрійного негативного і Her2/neu+ молекулярних підтипів – наявність множинних атипових дилатованих капілярів і структур з частковою ендотеліальною вистилкою в інтратуморальній стромі. Вперше встановлено особливості лімфоїдного мікрооточення та оцінено розподіл інфільтруючих пухлину Т-і В- лімфоцитів та NK-клітин в різних молекулярних підтипах, свідченням чого є достовірне переважання щільності Т- і В-лімфоцитів внутрішньопухлинно і біля інвазивного краю в нелюмінальних підтипах в порівнянні з люмінальними А і В; щільність внутрішньопухлинних Т- лімфоцитів була найвищою в потрійному негативному раку і значно достовірно переважала за щільність в люмінальному підтипі А (p<0,01). Досліджено кореляційні та поєднані взаємозв’язки між експресією маркерів, що характеризують інвазивні властивості пухлини, і відомими прогностичними чинниками перебігу захворювання. Вперше на моделі прогнозування рівнів пухлино-інфільтруючих лімфоцитів встановлений вплив незалежних клініко- патогістологічних факторних ознак на рівень лімфоцитів (внутрішньопухлинних та на інвазивному краї) в люмінальних і нелюмінальних карциномах грудної залози.

УДК 618.193-006.04:612.015.1]-079

Метою дослідження було визначити роль СОХ-2 у розвитку та прогресуванні молекулярних підтипів інвазивного протокового раку грудної залози шляхом порівняння ступеня експресії СОХ-2 при різних клініко-патологічних прогностичних параметрах.
Матеріали та методи. Проведене комплексне морфологічне, в тому числі імуногістохімічне дослідження 193 випадків інвазивного протокового раку грудної залози. Загальногістологічна обробка зразків виконувалася відповідно до стандартної методики. Імуногістохімічні дослідження для COX-2, ER, PR, c-erbB2, Ki-67 проводилися відповідно до протоколу виробника з необхідними контролями. Ступінь злоякісності визначався
за модифікованою схемою P. Scarff, H. Bloom і W. Richardson. Експресію COX-2 оцінювали напівкількісно за допомогою системи підрахунку Histoscore у 86 випадків. Імунореактивний показник визначали як добуток позитивних клітин та інтенсивності забарвлення зі значенням від 0 до 12. Розподіл пухлин зі слабкою або сильною експресією COX-2 визначався на рівні граничного показника 6. Порівняння ступеня експресії COX-2 при різних клініко-патологічних параметрах оцінювали за допомогою критерію Пірсона χ2. Для всіх видів аналізу відмінності вважали достовірними при р<0,05.
Результати. Імуногістохімічне дослідження показало надмірну експресію пухлинними клітинами COX-2 у 53,49 [42,95-63,87] % випадків інвазивного протокового раку грудної залози, переважно у пацієнток пременопаузального віку. Підвищена експресія СОХ-2 визначалася в пухлинах з метастазами в реґіонарні лімфатичні вузли (53,66 66 [38,46-68,52] % - 63,64 [34,52-88,13] %), великим розміром (73,81 [59,63-85,82] % - 85,71 [52,74-99,97] %), запущеною клінічною стадією (65,12 [54,78-74,78] %), з низьким ступенем диференціації G3 (80,95 [61,88-94,45] %), негативним статусом ER та надмірною експресією HER-2/neu. Надмірна експресія COX-2 переважала у віці до 50 років (69,23 [54,04-82,54] %), у хворих з потрійно-негативним фенотипом карциноми (75,00 [54,26-91,01] %) та Her2/neu+ фенотипом інвазивного протокового раку грудної залози (73,68 [52,19-90,47] %).
Висновки. Надекспресія СОХ-2 була пов’язана з такими чинниками несприятливого прогнозу, як молодий вік пацієнток, метастатичне ураження лімфатичних вузлів, великі розміри пухлини, низький ступінь диференціації G3, негативний статус ER та гіперекспресія HER-2/neu, і асоціюється зі збільшенням ризику виникнення рецидивів хвороби, прогресуванням пухлинного процесу, збільшенням ризику смерті. Надмірна експресія COX-2 може бути ознакою агресивного фенотипу з метастатичним потенціалом, залежати від гормонального статусу і бути корисною як прогностичний біомаркер інвазивного протокового раку грудної залози.
Ключові слова: інвазивний протоковий рак грудної залози, експресія COX-2, чинники прогнозу.