УДК 616.62 – 007.27 – 085.277.3 - 059

Шеремета Данило Романович. Застосуваня мітоміцину С у комплексному протирецидивному лікуванні стриктур сечівника : [спец.] 222, 22 / Д. Р. Шеремета. - Львів, 2025. - 151 с. - Бібліогр.: с. 120 -142. (209 назв).

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирiшення актуального медико-соціального завдання – оптимізації діагностичної оцінки та використання для лікування непротяжних стриктур уретри
оптичної уретротомії та мітоміцину С і впливу мітоміцину С на регуляторні системи клітини, що має суттєве значення для охорони здоров’я.
1. Виявлено, що найчастішими етіологічними чинниками виникнення стриктури уретри є ятрогненний (54%), зокрема обумовлений трансуретральними операціями на нижніх і верхніх сечових шляхах (38%) і катетеризацією уретри (16%), а також посттравматичний (23,9 %), постінфекційний (11,5 %) та ідіопатичний (10,6 %).
2. Закономірними особливостями клінічних проявів стриктур уретри у чоловіків є висока частота виявлення у віці понад 60 років (58 %). Аналіз локалізації стриктури висячої уретри виявив, що у 9 % пацієнтів вона
знаходиться в човноподібній ямці, у 31,1 % пацієнтів - у пенільному відділі уретри. Стриктура мембранозної уретри виявлена у 40,2 % пацієнтів, а стриктура у двох і більше пошкоджених відділах уретри – у
19,7 %. Протяжність стриктури уретри до 5 мм виявлена у 32 % пацієнтів, 6-15 мм – у 48,4 %, а понад 15 мм – у 19,6 % пацієнтів.
3. Середня ефективність введення мітоміцину С при оптичній уретротомії за даними анкет IPSS складає 76 %, а за даними максимальної швидкості сечовипускання – 17 %. Середня ефективність введення мітоміцину С
при оптичній уретротомії нерецедивних стриктур через 12 міс складає 38,2 %, а рецедивних – 43,3 %. Ефективність лікування мембранозної уретри з використанням мітоміцину С становвить 38,2 %, висячої – 39,9
%, а 2 і більше відділів – 19,3 %.
4. Методика підслизового введення мітоміцину С при виконанні оптичної уретротомії, порівняно з оптичною уретротоміяю як монотерапевтичної методики, дозволила досягти безрецидивний 12-місячний період у 38,2%
більше пацієнтів зі стриктурами мембранозної уретри (р<0,05), у 39,9% більше пацієнтів зі стриктурами висячої уретри (р<0,05), у 19,3% більше 117 пацієнтів зі стриктурами кількох відділів уретри, у 38,2% більше пацієнтів з нерецидивними стриктурами, у 43,3% більше пацієнтів з рецидивними стриктурами (р<0,05), у 15,6% більше пацієнтів з ідіопатичними стриктурами, у 41,2% більше пацієнтів з посттравматичними стриктурами (р<0,05), у 35,7% більше пацієнтів з ятрогенними стриктурами (р<0,05), у 48,6% більше пацієнтів з постінфекційними стриктурами (р<0,05), у 42,2% більше пацієнтів зі стриктурами протяжністю 1-5 мм (р<0,05), у 36,9% більше пацієнтів зі стриктурами протяжністю 6-15 мм, у 41,6% більше пацієнтів зі
стриктурами протяжністю >15 мм.

5. Виявлено, що антибіотик мітоміцин С суттєво впливає на про-/антиоксидантний статус клітин: активує пероксидацію ліпідів і модулює активність ензиматичної та неензиматичної ланки глутатіонової
антиоксидантної системи. Дозозалежно (10-6…..10-3 М) активує глутатіонпероксидазу; у низьких концентраціях (10-6….. 10-5 М) достовірно не впливає на концентрацію відновленого глутатіону, а при високих (10-3 М) – до
його зниження; при всіх досліджуваних концентраціях мітоміцин С інгібує глутатіон-S-трансферазну активність. При дiї мітоміцину С в концентрації 10-5 М глутатіонредуктазна активність достовірно зростала в 1,6 раза. При вищих концентраціях мітоміцину - 10-3 М, активність ензиму знижувалась в 5,1 рада щодо
контрольних значень.
6. Мітоміцин С у концентраціях 10-6…. 10-3 М дозозалежно призводить до зростання аргіназної активністі в лімфоцитах периферичної крові. При 10-6 М концентрації препарату – в 1,2 раза, а при 10-3 М концентрації в 1,5 раза щодо контролю (р<0,05).
7. Виявлені вiдповідні зміни в активності конститутивної ізоформи NO- синтази. Показано, що за дії мітоміцину С в концентрації 10-6 М активність сNOS знижувалась в 1,4 раза щодо контрольних значень
(р<0,05), а активність іNOS практично не детектується. Для індукування активності iNOS використовували оксидативний стрес, преінкубуючи 118 лімоцити з Н2О2. Преінкубація лімфоцитів із 0,2 мМ Н2О2 призводить до зростання активності iNOS в 22,4 раза. На фоні активації iNOS гідрогeн пероксидом, мітоміцин С в концентрації 10-6 М призводить до інгібування активності ензиму в 1,4 раза (р˂0,05).
8. За дії різних концентрацій мітоміцину С в діапазоні 10-5…10-3 М величина Na+,K+-АТФазної активності дозозалежно зростала і найвищою була при 10-3 М концентрації, зростала в 2,6 раза щодо контрольних значень (р<0,05).
9. При дії різних концентрацій мітоміцину С величина Ca2+,Mg2+-АТФазноїактивності плазматичної мембрани дозозалежно зростала і була найвищою при 10-3 М концентрації - в 1,36 раза щодо контрольних значень (р˂0,05).Ca2+,Mg2+-АТФазна активність ендоплазматичного ретикулуму зі збільшенням концентрації мітоміцину C в середовищі інкубації зростала в 1,35 раза щодо контролю (р˂0,05).
10.Отримані нами результати щодо дії мітоміцину С, який застосовується при лікуванні стриктури уретри та запобіганні утворення рецидивних стриктур, вказують на додатковий його вплив на регуляторні системи
клітини, зокрема, пов’язані з про-/антиоксидантною, аргіназо-NO- синтазною системами та системою підтримання гомеостазу йонів Сa2+ і Na+. Зростання Na+,K+- та Сa2+,Mg2+-ATФазних активностей клітин за дії мітоміцину С свідчить, що вони можуть запобігати перевантаженню цитозолю відповідними йонами і, таким чином, інгібувати проліферативні процеси та утворення стриктур.
11. Загальна ефективність лікування стриктур уретри з використанням оптичної уретротомії та мітоміцину С за 12 міс спостереження зростає складає 37,5 %.Судячи із отримапних нами даних щодо впливу мітоміцину С
на регуляторні системи клітини, можна зробити висновок, що його антипроліфереративна дія не обмежується тільки зшивками ДНК-ДНК тощо, а є набагато складнішою із залученням про-/антиоксидантної,
аргіназо-NO-синтазної та йон-транспортувальних систем.

УДК: 616.65-006-073.756.8-079.4

Кобільник Ю.С. Значення мультипараметричної та біпараметричної МРТ в диференційній діагностиці раку мередміхурової залози : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / Ю. С. Кобільник - Львів, 2023. - 218 с. - Бібліогр.: с. 170-191 (178 назв). 

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і практичне вирішення актуального наукового завдання, спрямованого на покращення результатів діагностики та лікування хворих на рак передміхурової залози, шляхом використання маркерів на основі мультипараметричної та біпараметричної МРТ.

1. Доведено, що за умови біопсії простати при PI-RADS≥3 чутливість та специфічність мпМРТ і біМРТ як у виявленні усіх ступенів РПЗ за ISUP, так і при виявленні лише кзРПЗ, були еквівалентними, бпМРТ порівняно з мпМРТ дозволяла зменшити на 5,4% виявлення кнРПЗ та збільшити на 15,2% виявлення кзРПЗ. Водночас, за умови біопсії при PI-RADS≥4, чутливість мпМРТ як у виявленні усіх ступенів РПЗ за ISUP, так і кзРПЗ, перевищувала цей показник бпМРТ і складала 85% проти 71% та 96% проти 82% відповідно (p<0,001); бпМРТ у порівнянні із мпМРТ виявляла на 2,1% менше кнРПЗ, проте, остання дозволяла виявити на 6,5% більше кзРПЗ. Такі дані виправдовують використання протоколу бпМРТ у хворих із низьким ризиком клінічно значимого РПЗ (ISUP>1).
2. Отримано статистично достовірну різницю між середніми значеннями ВКД у хворих із РПЗ порівняно із ДГПЗ, ХП та нормальною тканиною передміхурової залози. Застосування ВКД дифузійно-зважених зображень МРТ для диференціації РПЗ будь-якого ступеню за ISUP від не раку простати, при граничній величині відсікання 1,01×10⁻³ мм²/с продемонструвало чутливість та специфічність 97% та 92% відповідно (AUC=0,968; p<0,001), а для виявлення кзРПЗ при граничній величині 0,76×10⁻³ мм²/с – 96% та 96% відповідно (AUC=0,976; p<0,001). Крім цього, між значенням ВКД та категорією РПЗ за ISUP спостерігався сильний зворотній кореляційний зв'язок (r=-0,761; p<0,001), що дозволяє використовувати цей показник у якості діагностичного променевого маркеру раку простати, у якості неінвазійної «променевої біопсії».
3. Виявлено статистично достовірну різницю між середнім значенням ВКД дифузійно-зважених зображень МРТ N+ та N- лімфовузлів у хворих на РПЗ: 0,74±0,09×10^-3 мм²/с проти 1,05±0,23×10^-3 мм²/с (p<0,001, t=5,950), що дозволило проводити їх розрізнення із чутливістю та специфічністю 87% та 75% відповідно, при граничній величині відсікання 0,87×10⁻³ мм²/с (AUC=0,933; p<0,001).
4. Продемонстровано залежність виявлення ознак РПЗ за даними МРТ від гістологічного патерну утворення: пухлини, які не візуалізувались на МР-зображеннях (PI-RADS 1-2) у 100% випадків характеризувались розсіяним розташуванням залоз; для пухлин, які класифікувались як сумнівний результат (PI-RADS 3), були найбільш притаманними розсіяний варіант розташування залоз – 52-68%, малі крибриформні структури – 16,0-40% та проміжний варіант розташування залоз – 8,0-16,0%.
5. Отримано статистично достовірно вище середнє значення ВКД тканин простати у хворих на ДГПЗ, які не отримували лікування фінастеридом порівняно з тими, які його отримували: 1,16±0,16 та 0,84±0,12×10⁻³ мм²/с відповідно (<0,001). Спостерігалась сильна обернена кореляція між тривалістю застосування фінастериду та значенням ВКД підозрілої ділянки простати (r=0,721; p<0,05). Не виявлено відмінностей у середньому значенні ВКД в підгрупі хворих із ДГПЗ які отримували фінастерид порівняно з підгрупою хворих на РПЗ які не отримували даний препарат, та пацієнтів із кнРПЗ, які приймали таке лікування з приводу СНСШ (p>0,05), що має вплив на оцінку за системою PI-RADS і є фактором хибної інтерпретації МР-зображень на користь РПЗ.
6. Серед вивчених нами маркерів на основі ПСА найвищі показники чутливості та специфічності при виявленні РПЗ та лише кзРПЗ у пацієнтів із негативним чи сумнівним результатом мпМРТ (PI-RADS≤3) отримано при застосуванні щПСАпх, які знаходились у межах 93-100% та 89-92% відповідно (p<0,01). Отримані дані свідчать про високу діагностичну цінність щПСАпх, зокрема, для більш точної стратифікації хворих при визначенні показів до біопсії простати.
7. Розроблений на основі отриманих даних алгоритм, який включає променеві маркери МРТ-зображень із встановленими граничними величинами відсікання значення ВКД та молекулярних маркерів, спрямований на підвищення ефективності діагностики, диференціювання та лікування хворих на рак передміхурової залози.