Клініко-генетична характеристика пацієнтів з прогресуючим перебігом розсіяного склерозу. Clinical and Genetic Characteristics of Patients with Progressive Multiple Sclerosis

Лафаренко М.Я. Клініко-генетична характеристика пацієнтів з прогресуючим перебігом розсіяного склерозу. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії в галузі знань 22 охорона здоров’я за спеціальністю 222 медицина. – ДНТ «Львівський національний медичний університет імені Короля Данила», Львів, 2026.
Дисертаційна робота присвячена удосконаленню діагностики розсіяного склерозу (РС) шляхом вивчення його механізмів розвитку та розробці прогностичних критеріїв перебігу захворювання, що базується на комплексному клініко-неврологічному та генетичному дослідженні. Розсіяний склероз (РС) є імунозалежним захворюванням, при якому імунна система атакує мієлінову оболонку нервових волокон у центральній
нервовій системі (ЦНС), що призводить до запалення та поступового пошкодження нейрональних структур із різноманітними клінічними проявами. РС залишається найпоширенішим демієлінізуючим захворюванням серед осіб молодого віку. На відміну від моногенних патологій, РС має складну багатофакторну етіологію, що поєднує генетичні та негенетичні чинники. Частота РС серед родичів хворих перевищує показники в загальній популяції, однак це не свідчить про класичний тип успадкування. Початок і перебіг захворювання характеризуються значною варіабельністю та можуть залежати від взаємодії генетичної схильності з чинниками навколишнього середовища. Особливе значення мають гени, залучені до регуляції імунної відповіді, запальних процесів і метаболічного гомеостазу. Водночас внесок окремих генетичних варіантів у формування клінічного фенотипу та темпів прогресування РС залишається предметом подальших досліджень.
Дисертаційна робота виконана на кафедрі неврології ДНТ «Львівський національний медичний університет імені Короля Данила» та у Львівському обласному центрі з вивчення проблем розсіяного склерозу та інших
демієлінізуючих захворювань, що знаходиться на базі неврологічного відділення Університетської лікарні ДНТ «Львівський національний медичний університет імені Короля Данила». Генетичні дослідження сироватки крові були виконані на базі Державного закладу «Референс-центр з молекулярної діагностики міністерства охорони здоров’я України» (ДЗ «РЦМД МОЗ України») під керівництвом директора експертно-аналітичного медичного центру молекулярної генетики НУОЗ України імені П.Л. Шупика к.мед.н. З.І. Россохи згідно підписаного договору про співпрацю. Дослідження проводилось у чотири етапи. На першому етапі проведено оцінку клінічного та психоемоційного стану 103 пацієнтів із розсіяним склерозом із визначенням особливостей перебігу захворювання, рівня тривоги, депресії та якості життя за допомогою шкали тривоги і депресії HADS, опитувальника Бека, анкети PHQ-9, опитувальника SF-36 та анкети «Ваше здоров’я і благополуччя». На другому етапі виконано молекулярно-генетичне дослідження поліморфізмів генів фолатного обміну та ендотеліальної дисфункції MTHFR (C677T, A1298C), RFC1 (G80A), NOS3 (4a/4b, G894T) у 113 хворих на РС та 70 осіб контрольної групи. Досліджено асоціації окремих генотипів і алелів із
ризиком розвитку РС. На третьому етапі дослідження визначали рівні вітаміну D, вітаміну B12, фолієвої кислоти, гомоцистеїну та оксиду азоту у сироватці крові 36 хворих на РС для оцінки метаболічних порушень та їх взаємозв’язку із клінічним перебігом, активністю та прогресуванням захворювання, а також проведено
аналіз міжгенних взаємодій як предикторів прогресування РС. На четвертому етапі, з урахуванням отриманих клініко-демографічних, психоемоційних, генетичних та біохімічних даних, розроблено структуру комплексного прогностичного алгоритму ризику прогресування розсіяного склерозу. Дослідження дозволило виявити клініко-анамнестичні особливості розсіяного склерозу залежно від віку, статі та спадкової обтяженості. У
обстеженій нами когорті переважали жінки (66,02%) із медіанним віком 39 років (у чоловіків – 35 років), які частіше мали позитивний сімейний анамнезРС (25% проти 8,57%; p=0,046). Чоловіки частіше характеризувалися легким перебігом захворювання, тоді як у жінок переважав середній ступінь тяжкості
(p=0,04). Більшість хворих належала до вікової групи 25–44 роки (61,17%). У пацієнтів юного віку перебіг був переважно легким, тоді як у віці 45–65 років частіше спостерігався середній ступінь тяжкості. Частота тяжких форм не мала суттєвих вікових відмінностей. Хворі були розподілені на групи залежно від сімейного анамнезу РС. У групі з сімейною обтяженістю переважали жінки (p=0,046) та спостерігалася тенденція до більш раннього дебюту захворювання (медіана 36 проти 39 років), тоді як ступінь інвалідизації за шкалою EDSS суттєво не відрізнявся. Найчастішим джерелом спадкової схильності була мати. Стратифікація за тяжкістю РС показала, що молодший вік асоціюється з легшим перебігом, тоді як із віком відзначається тенденція до зростання неврологічного дефіциту (p<0,05). Водночас, отримані дані відрізняються від
результатів опублікованих досліджень. Можливим поясненням цього може бути невеликий розмір та характеристика нашої вибірки. Встановлено, що ступінь тяжкості РС суттєво впливає на суб’єктивне
сприйняття здоров’я та психоемоційний стан. Більшість хворих оцінювали свій стан як середній, при цьому значна частка пацієнтів відзначала його погіршення протягом року, що підкреслює необхідність комплексного медичного та психологічного супроводу. За результатами психоемоційної оцінки із застосуванням валідованих опитувальників встановлено, що у хворих похилого віку спостерігається найвища частота психоемоційних порушень: усі хворі відзначали щоденний пригнічений настрій або втрату інтересу до звичних справ, а понад половина – негативні думки про себе. У групі 18–24 років ці симптоми реєструвалися
значно рідше. Субклінічна тривога найчастіше виявлялася у хворих із середнім ступенем тяжкості, тоді як клінічно виражена депресія переважала при тяжкому перебігу РС. Порівняльний аналіз за статтю показав, що жінки характеризуються вищою емоційною стійкістю та рідше повідомляли про суїцидальні думки(p=0,04), тоді як чоловіки загалом демонстрували більшу психоемоційну вразливість. Вікові відмінності проявлялися також у суб’єктивному сприйнятті стану здоров’я: хворі молодого віку частіше оцінюють його як добрий, тоді як у старших вікових групах переважають негативні оцінки та відзначається тенденція до його погіршення з часом. Хворі із сімейним анамнезом РС рідше відзначали пригнічений настрій (p=0,03), однак у них частіше реєструвалися випадки тяжкої депресії. Дані шкал HADS та BDI підтвердили подібну частоту тривожних і депресивних розладів у досліджуваних групах із незначною перевагою клінічних форм у пацієнтів із
сімейною обтяженістю. Встановлено тісний зв’язок між вираженістю депресивних проявів і тяжкістю перебігу РС: при тяжких формах захворювання достовірно частіше спостерігаються щоденні симптоми депресії та значне погіршення самопочуття (p<0,05), тоді як при легкому перебігу ці прояви є менш вираженими.
Субклінічна тривога частіше виявляється у хворих із середнім ступенем тяжкості. Результати генотипування хворих на РС свідчать про значущу роль поліморфізмів генів MTHFR та RFC1 як потенційних предикторів ризику розвитку захворювання та особливостей його клінічного перебігу. Поліморфізми C677T (rs1801133) та A1298C (rs1801131) гена MTHFR знижують ефективність метилювання, сприяють гіпергомоцистеїнемії та оксидативному стресу, що асоціюється з нейродегенеративними процесами. У нашому дослідженні варіант A1298C підвищував ризик розвитку РС (OR = 1,61). Поліморфізм гена RFC1 (rs1051266), що кодує транспортер 5- метилтетрагідрофолату, також продемонстрував значущу асоціацію з РС. Носії генотипу 80GA мали підвищений ризик захворювання (OR = 2,01). Поєднання поліморфізмів 1298AC (MTHFR) та 80GA (RFC1) частіше зустрічалося у хворих із рецидивуючим перебігом РС (p < 0,01; OR = 3,56), що вказує на
можливий синергізм у порушенні фолатного метаболізму. Водночас, виявлено протективний ефект генотипу 80GA (RFC1) щодо темпів інвалідизації. Його носії мали нижчі показники EDSS при тривалому перебігу захворювання, що може бути пов’язано із збереженням часткової функціональної активності транспортного білка. Додатково встановлено асоціацію поліморфізму 4a/b гена NOS3 з ризиком розвитку РС. Алель 4a зустрічалася частіше у пацієнтів порівняно з контрольною групою (p = 0,001; OR = 2,68). Генотип 4bb асоціювався з тяжчим перебігом захворювання та частіше виявлявся у хворих із надмірною масою
тіла (p < 0,05), що свідчить про його можливий вплив на клінічну тяжкість РС і метаболічні особливості хворих осіб. Статистично значущих відмінностей між варіантами поліморфізму NOS3 щодо типу перебігу, віку дебюту чи тривалості захворювання не виявлено, однак спостерігалася тенденція до більш раннього дебюту серед носіїв алеля 4a. Отримані результати дозволяють розглядати поліморфізм NOS3 як модифікуючий фактор, що впливає на клінічні прояви РС у взаємодії з іншими генетичними та екзогенними чинниками.
Встановлено підвищення рівня гомоцистеїну (медіана 13,67 мкмоль/л), що перевищує референтні значення та свідчить про гіпергомоцистеїнемію у хворих на РС. Рівень вітаміну B₁₂ залишався в межах норми, хоча у частини пацієнтів наближався до її нижньої межі. Показники фолієвої кислоти відповідали референтним значенням, однак підвищений гомоцистеїн може вказувати на функціональні порушення фолатного метаболізму. Найбільш вираженим порушенням було зниження рівня вітаміну D (медіана 26,68 нг/мл),
що свідчить про його дефіцит у більшості хворих. Кореляційний аналіз виявив статистично значущу негативну асоціацію між рівнями гомоцистеїну та фолієвої кислоти (rs = –0,40; p = 0,047), а також
позитивний зв’язок між гомоцистеїном і ступенем інвалідизації за EDSS (rs = 0,41; p = 0,037). Водночас, встановлено негативну кореляцію між рівнем вітаміну D та EDSS (rs = –0,44; p = 0,008), що підкреслює його роль у перебігу РС. Також виявлено зворотний зв’язок між рівнем вітаміну B₁₂ та тютюнопалінням (rs = –0,42; p = 0,038), а також між фолієвою кислотою та генотипом MTHFR C677T (rs = –0,40; p = 0,034). Отримані дані свідчать про можливий внесок нутрієнтного статусу, генетичних особливостей, психоемоційних та поведінкових факторів у формування клінічних характеристик і перебігу РС та можуть бути підгрунтям
для подальшого вивчення доцільності їх урахування під час оцінки ризику несприятливого перебігу захворювання. На основі проведених досліджень розроблено прогностичну модель ризику прогресування РС для стратифікації пацієнтів за рівнем ризику наростання інвалідизації за шкалою EDSS ). Модель інтегрує три групи маркерів: Клініко-демографічні – базовий рівень EDSS, вік, наявність психоемоційних порушень, що враховують індивідуальні особливості клінічного стану та психологічного профілю пацієнтів. Генетичні – варіанти генів MTHFR, RFC1 та NOS3 асоційовані з особливостями метаболічних процесів та клінічного перебігу РС у досліджуваній когорті.  Біохімічні – гомоцистеїн, фолати, вітаміни B12 та D характеризують
окремі аспекти метаболічного та нутрієнтного статусу, асоційовані з особливостями перебігу РС.
Сумарний бал обчислюється за формулою S = ∑C + ∑G + ∑B, де C, G та B – бали за відповідні групи маркерів. Отримане значення використовується для стратифікації пацієнтів на групи низького, помірного та високого ризику подальшого наростання інвалідизації. Такий підхід дає можливість здійснювати інтегровану оцінку сукупності потенційно значущих факторів та може бути використаний як додатковий інструмент для диференційованого динамічного спостереження, оцінки метаболічного і психоемоційного стану та визначення доцільності їх корекції відповідно до клінічної ситуації. Практичне значення запропонованої моделі полягає у інтегрованій інтерпретації результатів обстеження пацієнтів з РС, стратифікованих до групи
високого ризику. У таких пацієнтів результати оцінювання можуть бути підставою для більш детальної клінічної оцінки перебігу захворювання та перегляду факторів, що потенційно впливають на ризик подальшого наростання інвалідизації. Теоретичні положення дисертаційної роботи впроваджуються у
навчальний процес кафедри неврології ДНТ «Львівський національний медичний університет імені Короля Данила», кафедри неврології Тернопільського національного медичного університету імені І. Я.
Горбачевського, кафедри неврології та нейрохірургії Івано-Франківського національного медичного університету, а також кафедри неврології та нейрохірургії Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова. Використання результатів дослідження у навчальному процесі сприяє підвищенню рівня підготовки студентів та лікарів щодо сучасних підходів до персоналізованого ведення хворих на розсіяний склероз із урахуванням генетичних та біохімічних особливостей захворювання. Результати дисертаційного дослідження впроваджено у практичну діяльність відділення кардіоневрології Інституту серця МОЗ України, ТОВ «Оксфоррд Медікал Захід» та медичного центру «Норімед», де вони використовуються для вдосконалення діагностичних та лікувальних підходів у пацієнтів із неврологічною патологією. Публікації. За темою дисертаційного дослідження опубліковано 10 наукових робіт: 5 статей у журналах, включених до наукометричних баз даних Scopus, 1 стаття у виданні, що входить до переліку наукових фахових видань
України, 4 тез доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій.

Ключові слова: розсіяний склероз, прогресуючий перебіг, психоемоційний стан, депресія, тривога, EDSS, MTHFR (C677T, A1298C), RFC1 (80G>A), NOS3, фолієвий цикл, гомоцистеїн, вітамін B12, вітамін D.

ABSTRACT

Lafarenko M.Ya. Clinical and Genetic Characteristics of Patients with Progressive Multiple Sclerosis. – Qualification Scientific Manuscript. Dissertation for the degree of Doctor of Philosophy in the field of knowledge 22 – Health Care, specialty 222 – Medicine. – King Danylo Lviv National Medical University, Lviv, 2026. The dissertation is devoted to improving the diagnosis of multiple sclerosis (MS) through the investigation of its underlying pathogenic mechanisms and the development of prognostic criteria for disease progression based on a comprehensive clinical, neurological, and genetic assessment. Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated disease in which the immune system attacks the myelin sheath of nerve fibers within the central nervous system
(CNS), leading to inflammation and progressive damage to neuronal structures with diverse clinical manifestations. MS remains the most common demyelinating disease among young adults. Unlike monogenic disorders, MS has a complex multifactorial etiology involving both genetic and non-genetic factors. The frequency of MS among
relatives of affected individuals exceeds that observed in the general population; however, this does not indicate a classical pattern of inheritance. Disease onset and course are highly variable and may depend on the interaction between genetic susceptibility and environmental factors. Particular importance is attributed to genes
involved in the regulation of immune responses, inflammatory processes, and metabolic homeostasis. At the same time, the contribution of individual genetic variants to the clinical phenotype and the rate of MS progression remains an area of ongoing investigation. The dissertation research was conducted at the Department of Neurology of the King Danylo Lviv National Medical University and at the Lviv Regional Center for the Study of Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases, which is based at the Neurology Department of the University Hospital of the King Danylo Lviv National Medical University. Genetic analyses of blood serum samples were performed at the State Institution “Reference Center for Molecular Diagnostics of the Ministry of Health of Ukraine” (SI “RCMD MOH of Ukraine”) under the supervision of Dr. Z. I. Rossokha, MD, PhD, Director of the Expert Analytical Medical Center of Molecular Genetics at the P. L. Shupyk National University of Health Care of
Ukraine, in accordance with a signed cooperation agreement. The study was conducted in four stages. At the first stage, the clinical and psycho-emotional status of 103 patients with MS was assessed, with particular attention to the characteristics of the disease course, levels of anxiety and depression, and quality of life. Assessment was performed using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), the Beck Depression Inventory, the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), the SF-36 Health Survey, and the “Your Health and Well- Being” questionnaire.
At the second stage, a molecular genetic analysis of polymorphisms in genes involved in folate metabolism and endothelial dysfunction – MTHFR (C677T, A1298C), RFC1 (G80A), and NOS3 (4a/4b, G894T) – was performed in 113 patients with MS and 70 individuals in the control group. Associations of individual genotypes and alleles with the risk of developing MS were evaluated. At the third stage, serum levels of vitamin D, vitamin B12, folic acid,
homocysteine, and nitric oxide were measured in 36 patients with MS to assess metabolic abnormalities and their relationships with the clinical course, disease activity, and progression. In addition, gene–gene interactions were analyzed as potential predictors of MS progression. At the fourth stage, based on the obtained clinical and demographic, psychoemotional, genetic, and biochemical data, the structure of a comprehensive prognostic
algorithm for assessing the risk of multiple sclerosis progression was developed. The study identified clinical and anamnestic characteristics of multiple sclerosis (MS) according to age, sex, and family history. In the cohort examined, women predominated (66.02%), with a median age of 39 years compared with 35 years in men, and were more likely to have a positive family history of MS (25% vs 8.57%; p=0.046). Men more frequently had a mild disease course, whereas women more commonly demonstrated moderate disease severity (p=0.04). Most patients
belonged to the 25-44-year age group (61.17%). Among younger patients, the disease course was predominantly mild, whereas patients aged 45-65 years more frequently had moderate disease severity. The frequency of severe forms did not differ significantly across age groups. Patients were divided into groups according to the presence or absence of a family history of MS. Women predominated in the group with a positive family history (p=0.046), and there was a tendency toward an earlier disease onset (median age, 36 vs 39 years), whereas the degree of disability assessed using the Expanded Disability Status Scale (EDSS) did not differ significantly. The mother was the most common affected relative contributing to the familial predisposition. Stratification by MS severity showed that younger age was associated with a milder disease course, whereas increasing age was associated with a tendency toward greater neurological impairment (p < 0.05). At the same time, our findings partially differ from those reported in published studies. These discrepancies may be explained by the relatively small sample size and the specific clinical and demographic characteristics of the study cohort. The severity of MS was found to have a significant impact on patients’ subjective perception of their health and psycho-emotional status. Most patients rated their health status as moderate, while a substantial proportion reported deterioration over the preceding year, highlighting the need for comprehensive medical and psychological support. According to the results of the psycho-emotional assessment using validated questionnaires, the highest frequency of psycho-emotional disturbances was observed among elderly patients: all patients reported daily depressed mood or loss of interest in usual activities, while more than half reported negative thoughts about themselves. In the 18–24-year age group, these symptoms were recorded significantly less frequently. Subclinical anxiety was most commonly identified in patients with moderate disease severity, whereas clinically significant depression predominated among patients with severe MS. Comparative analysis by sex showed that women demonstrated greater emotional resilience and reported suicidal thoughts less frequently (p=0.04), whereas men generally exhibited greater psycho-emotional vulnerability. Age-related differences were also observed in the subjective perception of health status: younger patients more frequently rated their health as good, whereas negative self-assessments predominated in older age groups, with a tendency toward deterioration over time. Patients with a family history of MS reported depressed mood less frequently (p = 0.03); however, severe depression was recorded more often in this group. HADS and Beck Depression Inventory (BDI) scores demonstrated a similar frequency of anxiety and depressive disorders across the study groups, with a slight predominance of clinically significant forms among patients with a positive family history of MS. A close association was identified between the severity of depressive symptoms and the severity of the MS course: in patients with severe disease, daily depressive symptoms and a marked deterioration in subjective well-being were observed significantly more often (p < 0.05), whereas these manifestations were less pronounced in patients with a mild disease course. Subclinical anxiety was more
frequently detected in patients with moderate disease severity. The genotyping results in patients with multiple sclerosis (MS) indicate a significant role of MTHFR and RFC1 gene polymorphisms as potential predictors of
disease susceptibility and characteristics of its clinical course. The C677T (rs1801133) and A1298C (rs1801131) polymorphisms of the MTHFR gene reduce methylation efficiency, promote hyperhomocysteinemia and oxidative stress, and are associated with neurodegenerative processes. In our study, the A1298C variant was
associated with an increased risk of MS (OR = 1.61). The RFC1 gene polymorphism (rs1051266), which encodes a transporter involved in 5-methyltetrahydrofolate transport, also demonstrated a significant association with MS. Carriers of the 80GA genotype had an increased risk of developing the disease (OR = 2.01). The combination of the 1298AC (MTHFR) and 80GA (RFC1) polymorphisms was observed more frequently in patients with a relapsing course of MS (p < 0.01; OR = 3.56), suggesting a possible synergistic effect on impaired folate metabolism.
At the same time, a protective effect of the RFC1 80GA genotype with respect to the rate of disability progression was identified. Carriers of this genotype had lower EDSS scores despite a prolonged disease duration, which may be related to preservation of partial functional activity of the transporter protein. In addition, an association was identified between the NOS3 4a/4b polymorphism and the risk of developing MS. The 4a allele was more frequent among patients than in the control group (p = 0.001; OR = 2.68). The 4bb genotype was associated with a more severe disease course and was more frequently observed in overweight patients (p < 0.05), suggesting a potential influence on the clinical severity of MS and the metabolic characteristics of affected individuals.
No statistically significant differences among NOS3 polymorphic variants were identified with respect to the type of disease course, age at onset, or disease duration. However, a tendency toward earlier disease onset was observed among carriers of the 4a allele. These findings support consideration of the NOS3 polymorphism as a
modifying factor that may influence the clinical manifestations of MS through interactions with other genetic and exogenous factors. An elevated homocysteine level was identified (median, 13.67 µmol/L), exceeding the reference range and indicating hyperhomocysteinemia in patients with multiple sclerosis (MS). Vitamin B₁₂ levels remained within the normal range, although in some patients they approached the lower limit of normal. Folate levels
were within the reference range; however, elevated homocysteine may indicate functional impairment of folate metabolism. The most pronounced abnormality was a reduced vitamin D level (median, 26.68 ng/mL), indicating vitamin D deficiency in the majority of patients. Correlation analysis revealed a statistically significant negative association between homocysteine and folate levels (rₛ = –0.40; p = 0.047), as well as a positive correlation between homocysteine levels and disability severity assessed using the Expanded Disability Status Scale (EDSS) (rₛ = 0.41; p = 0.037). At the same time, a negative correlation was identified between vitamin D levels and EDSS scores (rₛ =–0.44; p = 0.008), highlighting the potential role of vitamin D in the clinical course of MS. An inverse association was also found between vitamin B₁₂ levels and smoking (rₛ = –0.42; p = 0.038), as well as between folate levels and the MTHFR C677T genotype (rₛ = –0.40; p = 0.034). The obtained findings suggest a potential contribution of nutritional status, genetic characteristics, psycho-emotional factors, and behavioral factors to the clinical characteristics and course of MS. These results may provide a basis for further investigation of the potential value of incorporating these factors into the assessment of the risk of an unfavorable disease course. Based on the results of the present study, a prognostic model for the risk of MS progression was developed to stratify patients according to the risk of further disability progression as assessed by the Expanded Disability Status Scale (EDSS).
The model integrates three groups of markers:  Clinical and demographic markers – baseline EDSS score, age, and the presence of psycho-emotional disturbances, reflecting individual characteristics of patients’ clinical status and psychological profile. Genetic markers – variants of the MTHFR, RFC1, and NOS3 genes associated with specific features of metabolic processes and the clinical course of MS in the studied cohort. Biochemical markers – homocysteine, folate, vitamin B12, and vitamin D, which characterize selected aspects of metabolic and nutritional status and are associated with features of the MS course. The cumulative score is calculated using the formula S = ∑C + ∑G + ∑B, where C, G, and B represent the scores assigned to the respective groups of markers. The resulting value is used to stratify patients into low-, moderate-, and high-risk groups for further disability progression. This approach enables integrated assessment of a set of potentially relevant factors and may be used as an additional tool for differentiated longitudinal monitoring, assessment of metabolic and psycho- emotional status, and evaluation of the need for their correction according to the clinical situation. The practical significance of the proposed model lies in the integrated interpretation of examination findings in patients with MS who are stratified into the high-risk group. In these patients, the assessment results may provide a basis for a more detailed clinical evaluation of the disease course and for reassessment of factors that may potentially contribute to the risk of further disability progression. The theoretical principles and findings of this dissertation have been incorporated into the educational programs of the Department of Neurology at King Danylo Lviv National Medical University, the Department of Neurology at I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, the Department of Neurology and Neurosurgery at Ivano-Frankivsk National Medical University, and the Department of Neurology and Neurosurgery at M. I. Pyrogov Vinnytsia National Medical University. The integration of the study findings into the educational process contributes to improving the training of medical students and physicians in contemporary personalized approaches to the management of patients with multiple sclerosis, taking into account the genetic and biochemical characteristics of the disease. The findings of this dissertation have also been implemented in the clinical practice of the Cardioneurology Department of the Heart Institute of the Ministry of Health of Ukraine, Oxford Medical West LLC and the Norimed Medical Center, where they are used to improve diagnostic and therapeutic approaches for patients with neurological disorders.

Publications. 10 scientific works have been published on the topic of the dissertation: 5 articles in journals indexed in Scopus, 1 article in a Ukrainian professional scientific journal, and 4 conference abstracts in proceedings of scientific- practical conferences.

Keywords: multiple sclerosis, progressive course, psycho-emotional state, depression, anxiety, EDSS, MTHFR (C677T, A1298C), RFC1 (80G>A), NOS3, folate cycle, homocysteine, vitamins B12, vitamin D.