Цукровий діабет (ЦД) представляє собою хронічне метаболічне захворювання, основною ознакою якого є порушення вуглеводного обміну зі стійкою гіперглікемією, що є наслідком абсолютної або відносної інсулінової недостатності [1]. Станом на 2019 рік світова поширеність ЦД становила 463 млн. осіб (9,3%), при цьому очікується її зріст до 578 млн. (10,2%) у 2030 році та подальше зростання до 700 млн. (10,9%) до 2045 року [2].

Відомо, що якість життя осіб з ЦД суттєво погіршує розвиток судинних ускладнень, серед яких у 26-35% пацієнтів виявляється діабетична ретинопатія (ДР) [1]. Її основними механізмами вважають порушення метаболічних шляхів глюкози, включаючи поліоловий шлях, прогресивне накопичення кінцевих продуктів глікації (AGEs), шлях протеїнкінази C (PKC) і шлях гексозаміну, що призводе до розвитку мікроваскулопатії [3]. Крім того, має значення хронічне запалення низького ступеня, лейкостаз, нейродегенерація і реактивний гліоз клітин Мюллера, апоптоз перицитів і мітохондріальна дисфункція [3, 4].

Значна роль у ініціації цих процесів при ДР належить чисельним факторам росту, які регулюють клітинну міграцію, проліферацію та диференціювання [5]. Наприклад, трансформуючий фактор росту-β (TGF-β), фактор росту фібробластів та інсуліноподібний фактор росту регулюють товщину склери та впливають на виникнення та розвиток короткозорості. Неадекватна передача сигналу TGF-β була пов’язана з патологічним ангіогенезом, функцією судинного бар’єру, несприятливими запальними реакціями та фіброзом тканин [6].

Таким чином, при ДР порушення сигналінгу трансформуючого фактору росту β1 (TGF-β1) супроводжується патологічним ангіогенезом, порушенням гематоофтальмічного бар’єру, активацією запалення і фіброзу тканин.

Мета дослідження – шляхом нейромережевого моделювання встановити зв'язок вмісту TGF-β1 у сироватці крові та внутрішньоочній рідині (ВОР) з прогресуванням ДР при цукровому діабеті 2 типу (ЦД2).

Матеріали та методи. У дослідження було включено результати обстеження 102 осіб з ЦД2, яких за стадіями ДР розділили на 3 групи: 1 -а – з непроліферативною ДР (НПДР, 35 осіб), 2-а – з препроліферативною (ППДР, 34 особи) і 3-я – з проліферативною (ПДР, 33 особи). Контрольну групу склала 61 особа. У пацієнтів проводили стандартні офтальмологічні обстеження. Визначення TGF-β1 у сироватці крові і внутрішньоочній рідині (ВОР) проводили методом імуноферментного аналізу (Invitrogen Thermo Fisher Sci., США). Статистичний аналіз результатів проводили за допомогою пакета програм MedCalc (MedCalc SoftWare bvba, 1993-2013) та нейромережевій двошаровій моделі з лінійною PSP (PostSynaptic potential function).

Результати. Методом генетичного алгоритму відбору було виділено 3 ознаки, що були пов’язані з ДР: компенсація діабету та вміст Т GF-β1 в крові і ВОР. ЦД2 був компенсованим у 38 (37,3%) пацієнтів, тоді як у 65 (63,7%) некомпенсованим. Доля останнього була більшою при ПДР, ніж при НПДР і ППДР (p<0,05). При ПДР вміст ТGF-β1 у ВОР був суттєво більшим, ніж при НПДР і ППДР (p<0,05). На виділених ознаках було створено трифакторну модель класифікації, яка включала систему рівнянь, яка з точністю 100% прогнозувала ПДР. Загальна точність прогнозування моделі склала 88,2% (95% ВІ 80,4%-93,8%).

Висновок. У даному досліджені методом нейромережевого моделювання було показано значення для прогресування ДР до ПДР таких показників, як компенсація діабету та вміст ТGF-β1 у сироватці крові і ВОР.

Ключові слова: проліферативна діабетична ретинопатія; компенсація діабету; ТGF-β1; внутрішньоочна рідина; нейромережеве моделювання

Ключові слова: діабетична ретинопатія, цукровий діабет 2 типу, TGF-β1, rs1800470, TGFB1

Актуальність. Наявність зв’язку трансформуючого фактора росту бета 1 (TGF-β1) з розвитком та прогресуванням діабетичної ретинопатії (ДР) зумовила спробу створення відповідної математичної моделі прогнозу ДР. Мета: встановити можливість прогнозування стадії ДР на підставі визначення вмісту TGF-β1 у крові та внутрішньоочній рідині (ВОР), а також генотипу поліморфізму rs1800470 гена TGFB1. Матеріали та методи. Обстежено 102 особи з цукровим діабетом 2-го типу, яких за стадіями ДР розділили на 3 групи: 1-ша — з непроліферативною ДР (35 осіб), 2-га — з препроліферативною (34 особи) і 3-тя — з проліферативною (33 особи). До контрольної групи увійшла 61 особа. У пацієнтів проводили стандартні офтальмологічні обстеження. Визначення TGF-β1 у сироватці крові і ВОР проводили методом імуноферментного аналізу (Invitrogen Thermo Fisher Sci., США). Алелі rs1800470 визначали методом полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі (TaqMan Mutation Detection Assays Life-Technology, США). Для аналізу зв’язку стадії ДР з факторами ризику проводили кореляційний аналіз та будували моделі узагальненої лінійної регресії (GLM). Результати. Позитивну кореляцію з прогресуванням ДР (p < 0,05) мали тривалість діабету, вміст TGF-β1 у крові та ВОР, центральна товщина та об’єм сітківки. Зв’язок з ДР було показано і з компенсацією діабету (р = 0,002) — при некомпенсованому діабеті прогресування ДР було вірогідно вищим. Відбір сукупності незалежних факторів, пов’язаних зі стадією ДР, виділив 5 факторних ознак: компенсація діабету, вміст у крові глікованого гемоглобіну і TGF-β1, вміст у ВОР TGF-β1, а також генотип поліморфізму rs1800470. Модель прогнозувала стадію ДР із 100% точністю (p < 0,001). У розробленій моделі найбільше значення мали 3 ознаки: компенсація діабету, генотип rs1800470 та вміст у ВОР TGF-β1. Модель, побудована на цих трьох ознаках, адекватна (p < 0,0001) та мала точність 97,0 %. Висновки. Доведена важливість порушення шляху TGF-β1, збільшення вмісту якого відповідало тяжкості ДР. Отримана GLM дозволяла чітко диференціювати стадії ДР та кількісно відображала її тяжкість.

Ключові слова: діабетична ретинопатія; цукровий діабет 2-го типу; TGF-β1; rs1800470; TGFB1; компенсація діабету; прогностична модель

УДК 616.379-008.64]:617.735-005-079-052:575

Мета: встановити зв'язок поліморфізму rs1800470 гена TGFB1 з ДР при цукровому діабеті 2-го типу (ЦД2).

Матеріал та методи. Обстежено 102 особи з ЦД 2-го типу, яких за стадіями ДР розділили на три групи: 1-ша – з непроліферативною ДР (35 осіб), 2-га – з препроліферативною (34 особи) і 3-тя – з проліферативною (ПДР, 33 особи). Контрольну групу склала 61 особа. У пацієнтів проводили стандартні офтальмологічні обстеження. Алелі rs1800470 (Т869С) визначали методом полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі із застосуванням ампліфікатора GeneAmp® PCR System 7500 (AppliedBiosystems, США) та тест-систем TaqManMutationDetectionAssays Life-Technology (США). Для статистичних досліджень використано програмні пакети MedStat і MedCalc v.15.1 (MedCalcSoftwarebvba).

Результати. Аналіз розподілу генотипів і алелей rs1800470 виявив тенденцію до зменшення у осіб з ДР частоти предкового гомозиготного генотипу G/G при збільшенні частоти мінорного генотипу A/A, відповідно, більшою була і частота мінорної алелі А. Ці різниці збільшувалися по мірі прогресування ДР, однак не були значущими (p>0,05). Виявлена асоціація генотипів rs1800470 з фенотипом ДР: носії мутантного генотипу A/A мали нижчу гостроту зору (р=0,016) та більші центральну товщину та об’єм сітківки (р<0,001) у порівнянні з носіями предкового генотипу G/G. Стратифікація пацієнтів за стадіями ДР показала більшу різницю показників у носіїв різних генотипів при ПДР: центральна товщина сітківки у носіїв генотипу A/A була вищою за таку у носіїв генотипу G/G у 2,5 раза, а центральний об’єм сітківки – у 1,4 раза (p<0,001).

Висновок. Поліморфізм rs1800470 гена TGFB1 обумовлював гірший перебіг ДР, що було більш вираженим при ПДР.

UDC 616.379-008.64]:617.735-005-079-052:575

Abstract. Background. It is known that in diabetic retinopathy (DR), impaired transforming growth factor β1 (TGF-β1) signaling is accompanied by pathological angiogenesis, disruption of the blood-eye barrier, activation of inflammation and tissue fibrosis. The purpose of the study was to establish the relationship between the content of TGF-β1 in blood serum and intraocular fluid (IOF) and the progression of DR in type 2 diabetes mellitus (T2DM) using neural network modeling. Materials and methods. The study included the results of the examination of 102 people with T2DM, who were divided into 3 groups according to the stages of DR: the first one — non-proliferative DR (NPDR, 35 people), the second one — preproliferative (PPDR, 34 people) and the third one — proliferative (PDR, 33 people). The control group consisted of 61 individuals. The patients underwent standard ophthalmic examinations. TGF-β1 in blood serum and IOF was evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay (Invitrogen Thermo Fisher Scientific, USA). Statistical analysis of the results was performed using the MedCalc software package (MedCalc SoftWare bvba, 1993–2013) and a two-layer neural network model with a linear postsynaptic potential function. Results. Using the genetic selection algorithm, 3 features were identified that were associated with DR: diabetes compensation and TGF-β1 content in blood and IOF. T2DM was compensated in 38 (37.3 %) patients, while in 64 cases (62.7 %), it was uncompensated. The proportion of the latter was higher in PDR than in NPDR and PPDR (p < 0.05). In PDR, the TGF-β1 content in IOF was significantly higher than in NPDR and PPDR (p < 0.05). A three-factor classification model was created on the identified features, which included a system of equations that predicted PDR with 100% accuracy. The overall prediction accuracy of the model was 88.2 % (95% CI 80.4–93.8 %). Conclusions. In this study, the value of indicators such as diabetes compensation and TGF-β1 content in serum and IOF for the progression of DR to PDR was shown using the method of neural network modeling. Keywords: proliferative diabetic retinopathy; diabetes mellitus; transforming growth factor β1; intraocular fluid; neural network modeling