УДК: 615.012.1:(547.789.1+547.77):542.913

Федусевич Ольга-Марія Володимирівна. Синтез та біологічна активність похідних тіазолу та 4-тіазолідинону з азольними фрагментами у молекулах :  дис. ... д-ра філософії : [спец.] 226, 22 / О. М.-В. Федусевич - Львів, 2025. - 182 с. - Бібліогр.: с. 159-172 (111 назв).

Федусевич О.-М.В. Синтез та біологічна активність похідних тіазолу та 4-тіазолідинону з азольними фрагментами у молекулах. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії за спеціальністю 226 – Фармація, промислова фармація (22 – Охорона здоров’я). – Львівський̆
національний̆ медичний̆ університет імені Данила Галицького МОЗ України, Львів, 2025. Дисертаційна робота присвячена синтезу нових похідних тіазолу та 4-тіазолідинону з азольними фрагментами у молекулах, вивченню їх фізико-хімічних параметрів та біологічних властивостей.
На основі аналізу літературних джерел визначено підходи та методи синтезу цільових сполук, з використанням реакцій [2+3]-циклоконденсації, Кньовенагеля, Кляйзена-Шмідта та гетеро-Дільса-Альдера. Встановлено, що поєднання тіазолідинонового або тіазольного фрагментів з індольним ядром в одній молекулі є перспективним підходом до молекулярного дизайну біологічно активних сполук. Встановлено, що 2-((5-ацетил-4-метилтіазол-2-іл)аміно)ізоіндолін-1,3-діон, 3-(2-(5-ацетил- 4-метилтіазол-2-іл)гідразиніліден)індолін-2-он та 1-(4-метил-2-(2-((2-феніл-1Н-індол-3-
іл)метилен)гідразиніл)-тіазол-5-іл)етан-1-он є ефективними реагентами у реакції конденсації Кляйзена-Шмідта з альдегідами в умовах абсолютного етанолу та за каталітичної дії трет-бутилату калію, що дозволяє отримати серії 5-(3-арилакрилоїл)-4- метилтіазолів з ізоіндольними та індольними фрагментами у молекулах. Взаємодія 5-(3- арилакрилоїл)-4-метилтіазолів з гідразин-гідратом у середовищі оцтової приводить до утворення до піразол-тіазольних гібридних молекул, що підтверджено синтезом 3-(2-(5-(1- ацетил-5-(4-метоксифеніл)-4,5-дигідро-1H-піразол-3-іл)-4-метилтіазол-2- іл)гідразиніліден)індолін-2-ону. Показано, що реакцією Кньовенагеля ізороданіну та його 3-заміщених похідних з серією індол-3-карбальдегідів при використанні етилендіаміндіацетату як каталізатора в середовищі етанолу синтезовано ряд 5-індоліден- 4-тіоксо-2-тіазолідинонів, як вихідних гетеродієнів для молекулярного конструювання нових тіопірано[2,3-d]тіазолів в реакціях [4+2]-циклоприєднання. Показано, що 2-(5-((1H- індол-3-іл)метилен)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-3-фенілпропанові кислоти є перспективними похідними для конструювання структури потенційних протимікробних агентів, що продемонстровано ідентифікацією двох сполук-хітів з селективним ефектом
щодо референтного біоплівкоутворюючого штаму Staphylococcus aureus, а також суттєвою активністю щодо нереферентного небіоплівкоутворюючого штаму Staphylococcus epidermidis, клінічного біоплівкоутворюючого штаму Staphylococcus aureus, Streptococcus
agalactiae та Pseudomonas aeruginosa. Показано, що дослідження з використанням методу молекулярної динаміки свідчить про високу структурну стабільність комплексу тубуліну з rel-(4aR,7aR,8S)-8-(1H-індол-3-іл)-3,4a,7a,8-тетрагідропіроло[3',4':5,6]тіопірано[2,3- d]тіазол-2,5,7(6H)-тріоном, яка забезпечується, в основному, за допомогою водневих зв’язків, які утворює сполука-хіт з біомішенню. У результаті скринінгових досліджень на протимікробну активність вперше встановлено, що 5-індоліденроданін-3-алканкарбонові кислоти проявляють суттєвий ефект щодо грам-позитивних мікроорганізмів (стафілококів та стрептококів), включаючи біоплівкоутворюючі та небіоплівкоутворюючі штами, а
також ефект щодо Klebsiella variicola та XDR Klebsiella і пробіотичного штаму Lactobacillus fermentum.

УДК 547.722+547.771:547.412.11:547.233:547.491.3

Матійчук Юлія Едвардівна. Синтез та біологічна активність похідних фуранкарбонованих кислот : [спец.] 226, 22 /  Б. Е. Матійчук  - Львів, 2024. - 229 с. - Бібліогр.: с. 190-217 (234 назви).

1. Розроблено ефективну методологію синтезу комбінаторних бібліотек амідів фуранкарбонових кислот та 2-азагетарил-3-(5-арилфуран-2-іл)-акрилонітрилів різноманітної будови. Достовірно підтверджена їх будова за допомогою фізико-хімічних методів. Отримано 96 нових органічних сполук. Для усіх них досліджена біологічна активність, ідентифіковано 17 сполук-хітів. 2. Ідентифіковано 2-[(2,4-диметил-3-фуроїл)аміно]-4,5-диметоксибензоат та 2,5-диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамід як сполуки-лідери з найбільш вираженою протизапальною активністю, що перевищує дію ібупрофену. 2,5-Диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2- іл]фуран-3-карбоксамід проявляє також і значну протипухлинну дію, що може бути використано для поліфармакологічного та мультитаргентного підходах drug design. 3. За результатами скринінгу протипухлинної активності похідних фурантіазольних гібридів ідентифіковано високоактивний 3-(5-бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-(4-фенілтіазол-2-іл)акрилонітрил, що проявляє протипухлинну дію в наномолярних концентраціях з суттєвим цитотоксичним впливом на клітинні лінії лейкемії. 4. Ідентифіковано N-[5-(арилметил)-1,3-тіазол-2-іл]-1-бензофуран-2- карбоксаміди як перспективний клас сполук з високою протипухлинною дією. Серед них найвища цитотоксичність спостерігалася для N-[5-(3-метилбензил)-1,3-тіазол-2-іл]-1-бензофуран-2-карбоксаміду зі значенням MG-MID = 2.03 мкМ. Найчутливіші до цієї сполуки були клітинні лінії лейкемії та епітеліального раку кишківника. 5. Серед досліджених амідів та тіоамідів фуранкарбонових кислот наявні ефективні протигрибкові агенти щодо штаму Cryptococcus neoformans ATCC 208821, найактивніші серед яких були N-(2-метилфеніл)-5-[2-(трифторметил)феніл]-2-фурамід та 4-{[5-(4-ізопропілфеніл)-2-фурил]карбонотіоіл}морфолін. Цитотоксичність цих речовин щодо ембріональних клітин нирок людини та еритроцитів людини не спостерігалася. Вони не проявляють антибактеріальної дії як до грам- позитивних, так і грам-негативних бактерій. 6. Для синтезованих сполук виявлено певні закономірності «структура-біологічна дія», що є передумовою для подальшого цілеспрямованого планування досліджень цього класу сполук. 7. Здійснено in silico дослідження ADME-Tox параметрів з використанням інтернет-ресурсів pkCSM i SwissADME для найбільш активних сполук. Для них прогнозується високий рівень абсорбції з шлунково-кишкового тракту. Для більшості сполук передбачається рівномірний розподіл між тканинами і плазмою. Розрахунки показують, що ці сполуки належать до 3-6 класу токсичності, проте для деяких з них прогнозується імовірність прояву мутагенності (тест Еймса) та гепатотоксичності.
8. У результаті виконаних досліджень біологічної активності для подальшого вивчення запропоновано низку перспективних сполук, для яких
ідентифіковано значну протизапальну (5 сполук), протипухлинну (7 сполук) та протигрибкову (6 сполук) активності, що перевищують показники дії
препаратів порівняння.

УДК 615.012.1:(547.789.1+547.772.2):542.91

Юшин І.М. Синтез та біологічна активність похідних тіазолідину з піразоліновим фрагментом у молекулах : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 226, 22 / І. М. Юшин - Львів, 2023. - 237 с. - Бібліогр.: с. 200 -222 (192 назви). 

Дисертаційна робота присвячена синтезу нових неконденсованих/конденсованих піразолінвмісних похідних тіазолідину та тіазолу, вивченню їх фізико-хімічних параметрів та біологічних властивостей.

На основі аналізу літературних даних окреслено напрямки та методи синтезу цільових сполук шляхом реакцій [2+3]-циклоконденсації, азосполучення, гідролізу, амінолізу, алкілювання, ацилювання, Кньовенагеля, Кляйзена-Шмідта та гетеро-Дільса-Альдера.

Встановлено, що 4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенілпіразол-4-іл)тіосемікарбазид в залежності від умов реакції гетероциклізації може бути використана для синтезу різноманітних антипірилзаміщених біциклічних тіазолідинонів та 1,3,4-тіадіазолів, що обґрунтовує подальше використання сполуки як різнопланового «структурного блоку» в дизайні «лікоподібних молекул».  Вперше детально вивчено хімічні особливості 3-метил-1H-піразол-5-аміну у реакціях амінолізу, Кньовенагеля та Міхаеля з різноманітними тіазолідинонами, що дозволило одержати нові неконденсовані 5-заміщені 4-[(3-метил-1H-піразол-5-іл)аміно]-5H-тіазол-2-они, а також запропонувати ефективний метод синтезу конденсованих піразоло[3,4-b]тіазоло[5,4-e]піридин-6-онів/тіонів. Показано, що еноновий фрагмент (E)-3-арил-1-[4-метил-2-(2-піридиламіно)-тіазол-5-іл]-2-пропен-1-онів є важливим для синтезу фармакологічно привабливих проакцепторів Міхаеля, що продемонстровано синтезом біологічно активних піразолін-тіазол-піридинових гібридних молекул та аддуктів Міхаеля.

Встановлено, що піразолінвмісні дієнофіли є ефективним реагентами для синтезу нових тіопірано[2,3-d]тіазолів в реакції гетеро-Дільса-Альдера, для якої підтверджено регіо- та діастереоселективний перебіг. Вперше показано, що як альтернативний варіант для одержання тіопірано[2,3-d]тіазолів можна використовувати 5-хлоро-3-метил-1-фенілпіразол-4-карбальдегід в умовах реакції Кньовенагеля з 4-тіоксо-2-тіазолідиноном. Встановлено, що зазначений піразолінвмісний альдегід при взаємодії з 2-меркапто-N-фенілацетамідами та 2-(2-меркапотоацетил)гідразин-1-карботіоамідом утворює оригінальні тієно[2,3-c]піразоли.

Проведено спрямований синтез 70 сполук. Шляхом біологічного скринінгу ідентифіковано 20 “сполук-хітів” з протипухлинною, протимікробною, протигрибковою діями invitro  та протизапальною дією invivo. На основі молекулярного докінгу обгрунтовано механізми потенційної протиракової активності та запропоновано рекомендації до раціонального дизайну протипухлинних агентів.

615.014.2:(615.451.3+615.454.1):615.262:613.495:543.395

Пелех-Бондарук І.Р. Розробка складу, технології та дослідження емульсійних засобів з допоміжними речовинами мікробного походження для застосування у дерматології : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 226, 22 / І. Р. Пелех-Бондарчук. - Львів, 2023. - 170 с. - Бібліогр.: с. 133-153 (200 назв). 

В сучасній дерматології спостерігається тенденція до застосування емульсійних лікарських та косметичних засобів з високим вмістом води, які мають ряд переваг в порівнянні з іншими засобами. Проте розробка таких засобів потребує особливої уваги, зокрема щодо обґрунтованого вибору допоміжних речовин. До найважливіших допоміжних речовин, які застосовуються в емульсійних засобах, належать консерванти та емульгатори, які, переважно, є поверхнево-активними речовинами, і здатні викликати побічні ефекти, зокрема і алергічні реакції.

Останнім часом спостерігається зростання інтересу до біогенних  поверхнево-активних речовин або біосурфактантів як нових перспективних  допоміжних компонентів з високою ефективністю і меншою токсичністю. У складі лікарських та косметичних засобів біогенні ПАР можуть виконувати функції антимікробних консервантів, емульгаторів, антиоксидантів, солюбілізаторів та інших.

    Розроблено загальний план досліджень поверхнево-активних речовин мікробного походження на основі рамноліпідів Pseudomonassp. PS-17 під умовною назвою біокомплекс PS як перспективного консерванта та емульгатора. Для дослідження консервуючої та емульгуючої здатності біокомплексу PS та порівняння його активності з відомими консервантами та емульгаторами вибрано емульсійні основи, оскільки емульсійні форми становлять близько 90% всіх косметичних засобів та значну частину лікарських засобів для нашкірного застосування.

    Встановлено, що біокомплекс PS проявляє ефективність консерванта у досліджуваних концентраціях від 0,025% до 0,1%. У мінімальній концентрації 0,025 % біокомплекс PS може бути використаний як консервант лише у емульсіях типу в/м з незначним вмістом водної фази (до 30%). Використання біокомплексу PS у концентраціях 0,05 та 0,1 % відповідає фармакопейним критеріям прийнятності ефективності антимікробних консервантів для емульсійних засобів двох типів. Сумісне використання біокомплексу PS з іншими консервантами, зокрема натрію бензоатом та бензалконію хлоридом підсилює консервуючу активність останніх, що дозволяє зменшити концентрацію консервантів у складі емульсійних засобів.

Встановлено, що створення стабільних емульсій м/в вимагає застосування  високих концентрацій біокомплексу PS як самостійного емульгатора, більше 10%, що є недоцільним та економічно необгрунтованим, а поєднання емульгаторів другого роду з біокомплексом PS у співвідношенні 70:30 дозволяє одержувати стабільні емульсії при використанні порівняно невисокої кількості комплексного емульгатора, 7-10%. 

    Для раціонального проведення експериментальних досліджень на етапі розробки емульсійних лікарських або косметичних засобів, стабілізованих біокомплексом PS, запропоновано використання методу комп’ютерного моделювання складу емульсій у програмі MO Excel, який базується на застосуванні системи ГЛБ. Компютерне моделювання дає можливість обґрунтувати склад олійної фази емульсії при використанні біокомплексу PS як самостійного емульгатора або встановити співвідношення між біокомплексом PS та емульгатором другого роду при використанні комплексного емульгатора.

Узагальнено інформацію щодоособливостей дослідження стабільності та встановлення терміну придатності м’яких лікарських та косметичних засобів, визначено перелік необхідних досліджуваних характеристик, умов та частоти випробування та розроблено алгоритм дослідження, який доцільно застосувати на етапі розробки емульсійних засобів з біокомплексом PS.

Досліджено алергенні властивості біокомплексу PS  за допомогою методу внутрішньошкірної сенсибілізації морських свинок та подразнювальну дію біокомплексу PS шляхом внесення біопрепарату в розведенні 1:10 в кон'юнктивальний мішок ока кроля. Встановлено, що біокомплекс PS не викликає достовірних змін у периферичній крові тварин та алерготестів, що свідчить про відсутність алергізації організму. При нанесенні на слизову оболонку ока біокомплекс PS чинить слабку подразнювальну дію, проте відновлення офтальмостатусу спостерігається на 2-гу добу без проведення лікувальних заходів.