УДК : 616.74-008.64-06:611.71-018:577.118]-092.9

Довган Ростислав Романович. Вплив гіподинамії на структуру та мінеральний склад кісткової тканини (експериментальне дослідження : дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / Р. Р. Довган. - Львів, 2026. - 186 с. - Бібліогр.: с. 142 -173. (232 назви).

У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення та нове вирішення актуального наукового завдання, що полягає у з’ясуванні закономірностей динаміки кількісних та якісних характеристик кісткової тканини стегнової кістки та амплітуди рухів у кульшовому суглобі щура на тлі тривалої експериментальної іммобілізаційної гіподинамії та після її завершення.

1. Тривала іммобілізація крижово-тазової ділянки та задніх кінцівок експериментальних тварин гіпсовою пов'язкою по типу кокситної (з укріпленням металевим дротом), з повним обмеженням рухів у кульшових та
колінних суглобах веде до вимушеної гіподинамії та спричиняє фізичні зміни і поведінкові порушення у експериментальних тварин. Упродовж перших трьох тижнів експерименту тварини були малорухомими, але активно працювали передніми кінцівками. В поведінці спостерігали елементи агресії. У тварин, які 6 тижнів жили з іммобілізаційною пов’язкою спостерігали підвищення апетиту та зниження охайності
2. Маса експериментальних тварин знижувалась до кінця 5-го тижня експерименту, сягаючи мінімального значення 164,67±4,12 г при нормі 191,33±4,12 г. у інтактних тварин. Та залишалась нижчою, ніж у тварин
контрольної групи до кінця експерименту. Через 2 тижні після завершення 4- тижневої іммобілізації маса експериментальних тварин різко зростала до 197,07±5,01 г., перевищуючи норму, через 2 тижні після завершення 6- тижневої іммобілізації – сягала 180±3,42, залишаючись нижчою від норми.
3. На тлі тривалої іммобілізації зменшувалась амплітуда пасивних рухів в кульшовому суглобі, при цьому зниження амплітуди згинальних рухів було більше вираженим, ніж розгинальних. Зменшення амплітуди рухів було пропорційним тривалості іммобілізації. Максимальне зниження показників амплітуди обох рухів фіксували через 6 тижнів вимушеної іммобілізації, коли величина кута згинання задньої кінцівки в кульшовому суглобі зменшувалась у порівнянні з нормою на 51-57%, а величина кута розгинання – на 9-10%.
4. Щільність кісткової тканини є різною в різних ділянках стегнової кістки і становить в ділянці головки 143, 92±6,06 УОС, в ділянці шийки 131, 28±6,25 УОС, в ділянці великого вертлюга 156, 80±8,49 УОС та в
проксимальній ділянці діафіза 136, 32±7,53 УОС. Вимушена 6-тижнева іммобілізація веде до виражених змін показників щільності кісткової тканини різних ділянок стегнової кістки щура. Динаміка щільності кісткової тканини стегнової кістки на тлі експериментальної вимушеної гіподинамії є різною в різних ділянках.
5. В ділянках головки, шийки та великого вертлюга упродовж 6-ти тижнів іммобілізації показники щільності кісткової тканини є нижчими від норми і сягають мінімального значення наприкінці 6-го тижня експерименту.
Показник щільності кісткової тканини проксимальної ділянки діафіза стегнової кістки упродовж 5-ти тижнів іммобілізації є вищим, ніж у тварин контрольної групи, на кінець 6-го тижня експерименту є нижчим від норми. Через 6 тижнів вимушеної іммобілізації показник щільності кісткової тканини головки стегнової кістки є на 8,3% нижчим від норми, шийки – на 4,6%, великого вертлюга – на 6,8%, проксимальної ділянки діафіза – на 2,1%.
6. Через 2 тижні після відміни 4-тижневої іммобілізації показники кісткової щільності зростають, залишаючись при цьому нижчими, ніж у інтактних тварин в ділянці великого вертлюга на 2,3%, та перевищуючи показники норми в проксимальній ділянці діафіза на 4,7%. Щільність кісткової тканини головки та шийки стегнової кістки є нижчою від норми на 0,8% та 0,2% відповідно. Через 2 тижні після відміни 6-тижневої іммобілізації показники щільності кісткової тканини залишаються нижчими, ніж у тварин
контрольної групи в ділянці головки на 6,2%, шийки – на 3,2%, великого вертлюга – на 6,3% та проксимальної ділянки діафіза стегнової кістки на 0,9%.
7. Проведений аналіз мінерального складу кісткової тканини стегнової кістки інтактного щура засвідчив наявність у її складі кальцію (41± 0,21 мг/г,) фосфору (10,31±0,87мг/г), магнію (2,34±0,36мг/г), натрію (2,71±0,19мг/г), цинку (0,32±0,04 мг/г), та стронцію (0,021±0,001мг/г).
8. Показники вмісту фосфору і магнію в кістковій тканині упродовж всього експерименту залишалися нижчими, ніж у інтактних тварин з мінімальними значеннями для фосфору (8,95±0,48 мг/г) на 5-й тиждень
іммобілізації і для магнію (1,04±0,15 мг/г) – на 6-й тиждень. Показники вмісту натрію та стронцію упродовж всього експерименту залишаються вищими, ніж у нормі, сягаючи максимальних значень для обох елементів до кінця 5-го тижня (4,18±0,34 мг/г для натрію та 0,031±0,002 мг/г для стронцію). Показники вмісту кальцію та цинку мають однакову динаміку – до кінця 3-го тижня експерименту опускаються до мінімальних значень (11,32±0,42 мг/г для кальцію та 0,28±0,02 мг/г для цинку), а упродовж наступних термінів підвищуються і сягають максимальних значень на кінець 6-го тижня (32,36±1,82 мг/г для кальцію та 0,42±0,01 мг/г для цинку).. Максимально наближеними до норми показники кальцію, магнію та стронцію були наприкінці 4-го тижня, фосфору – наприкінці 6-го тижня, натрію – наприкінці 3-го тижня та цинку – упродовж 4-го та 5-го тижнів експерименту.
9. Через 2 тижні після відміни 4-тижневої іммобілізації вміст кальцію становив 12,34±0,42 мг/г, істотно не відрізняючись від норми, вміст фосфору – 10,18±0,46 мг/г, відрізняючись від норми на -1,3%, вміст магнію – 2,21±0,04 мг/г, відрізняючись від показника інтактних тварин на -5,5%, вміст натрію – 2,89±0,12 мг/г, залишаючись вищим від норми на 6,6%, вміст цинку та стронцію повертався до показників норми (0,32±0,04мг/г та 0,021±0,001 мг/г відповідно). Через 2 тижні після відміни 6-тижневої іммобілізації зміни в
мінеральному складі кісткової тканини стегнової кістки щура були виражені більш істотно. Вміст кальцію становив 27,31±1,36 мг/г (вище норми на 120%), вміст фосфору – 9,92±0,53 мг/г ( нижче норми на 4%), магнію – 1,47±0,10 мг (на 37% нижче норми), натрію – 3,42± 0,26 мг/г (на 26% вище норми), цинку
– 0,38±0,02 мг/г (на 19% вище норми), стронцію – 0,023±0,001 мг/г (на 9,5% вище норми).
10. Зниження амплітуди рухів, зумовлене тривалою іммобілізацією є зворотнім. Щільність кісткової тканини та її мінеральний склад через 2 тижні після завершення тривалої іммобілізації зберігають різницю з нормою,
характерну для кожного з досліджуваних показників Тривалість періоду відновлення є пропорційною тривалості іммобілізації. Через 6 тижнів іммобілізації рентгенологічно було виявлено прояви незворотніх зміни: в ділянці кульшового суглоба візуалізувались ознаки розростання кісткових остеофітів, а кісткова тканина проксимальної частини стегнової кістки мала ознаки остеопорозу та остеосклерозу. Виявлені зміни зберігались також на рентгенограмах тварин через два тижні після відміни 6-тижневої іммобілізації.. У тварин з коротшими термінами іммобілізації (3, 4 і 5 тижнів) жодних рентгенологічних змін у структурах кульшово-стегнової ділянки виявлено не було.
11. При істотному відновленні амплітуди рухів у кульшовому суглобі після завершення експериментальної гіподинамії, якість та мінеральний склад кісткової тканини через два тижні після шеститижневої іммобілізації
зберігають істотну різницю з аналогічними показниками у інтактних тварин, що засвідчує необхідність більш тривалої реабілітації з урахуванням необхідності корекції мінерального складу кісткової тканини з метою
відновлення її якісних характеристик і механічних властивостей.

УДК : 616.832-004.2-07:616.153.963.41-07

Бойчук Мар'яна Олегівна. Клініко-діагностичні особливості перебігу розсіяного склерозу з урахуванням глікозилювання молекул імуноглобулінів крові :  дис. ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / М. О. Бойчук - Львів, 2020. - 224 с. - Бібліогр.: с. 190-224 (335 назв).

У дисертаційній роботі представлено новий підхід щодо покращення діагностики розсіяного склерозу та визначення нових прогностичних
біомаркерів цього захворювання з метою оптимізації лікувального процесу в умовах неврологічних стаціонарів.
 1. Виявлено, що серед госпіталізованих хворих 32,50 % становили чоловіки і 67,50 % жінки у віці від 18 до 71 року. Серед чоловіків більше було
осіб молодого віку (74,49%), ніж серед жінок (р<0,05). Завдяки оптимізації діагностичного процесу у відділенні вдалося вірогідно знизити середню
тривалість одного випадку стаціонарного лікування з приводу РС, як серед хворих обох статей (коефіцієнт кореляції Кендалл-Тау τ=-0,80, р<0,05), так і окремо серед чоловіків (τ=-0,80, р<0,05) та жінок (τ=-0,80, р<0,05). З 2012 по 2016 рр. середня тривалість одного випадку стаціонарного лікування з приводу РС вірогідно знизилась у госпіталізованих обох статей на 23,39% (з 11,63±0,38 до 8,90±0,23 днів, р<0,001). Спостерігали вірогідну тенденцію до зниження (τ=-0,80, р<0,05) середньої тривалості одного первинного випадку госпіталізації як у всіх хворих (з 11,92±0,42 до 8,82±0,27 днів), так і окремо серед чоловіків (з 12,48±0,85 до 8,72±0,44 днів, р< 0,01) та жінок (з 11,64±0,47 до 9,78±0,16 днів, р<0,05) із встановленим діагнозом РС.
 2. При клініко-неврологічному обстеженні 75-ти хворих на РС як серед чоловіків так і серед жінок переважали молоді особи у віці 18-44 роки (65,63% ± 8,40% у чоловіків та 69,77±7,00% у жінок, при р<0,001). Виявлено статистично вірогідні позитивні кореляційні зв’язки середньої сили між
ступенем тяжкості РС та тривалістю хвороби (τ=0,36, р˂0,001), а також між ступенем тяжкості РС та віком обстежених (τ=-0,39, р˂0,001).
 3. Рівень аутоантитіл класу IgG до основного білка мієліну (анти-ОБМIgG) був підвищений у нелікованих пацієнтів у порівнянні із групою здорових
донорів (p<0,01). Рівень аутоантитіл класу IgM (анти-ОБМ-IgM) був значно підвищений у групі нелікованих пацієнтів та пацієнтів на терапії
окрелізумабом (p<0,01). Найнижчий рівень антитіл анти-ОБМ-IgM спостерігався в групі пацієнтів із РС на терапії інтерфероном-β1В, де він
знижувався до базового рівня притаманного ЗД. Вміст імунних комплексів (ІК IgM-IgG) у хворих на РС на терапії метилпреднізолоном був достовірно вищим (p<0,01) у порівнянні з групою ЗД. Визначення вмісту антитіл до вторинно-некротичних клітин показало, що лише у трьох з 75-ти пацієнтів із РС захворювання є вторинним наслідком системних аутоімунних порушень, в той час, як у більшості пацієнтів – це результат первинного аутоімунного ураження ЦНС.
 4. У сироватці крові хворих на РС виявляються антитіла, які за спектром глікозилювання відповідають профілю прозапальних аутоантитіл,
відомих при інших аутоімунних захворюваннях. У зразках сироваток крові пацієнтів із серопозитивними аутоімунними захворюваннями (АІЗ)
спостерігали зростання експонування гліканів на імуноглобулінах IgG, що розпізнаються лектинами LCA (p<0.001) та AAL (p<0.01). Аналіз гліканів IgG сироватки за допомогою капілярного електрофорезу та індукованої лазером флуоресценції (КЕ-ІЛФ) показав зростання рівня гліканів FA2BG2 на IgG та зменшення кількості глікану FA2(3)G1S1 на IgG при АІЗ. Поєднання цих двох маркерів дозволяє чітко дискримінувати популяції здорових донорів та пацієнтів із серопозитивними АІЗ. Гліканові маркери на IgG у хворих на РС вказують на їх приналежність до групи АІЗ.
 5. Лектин-імуноферментний аналіз гліканів імуноглобулінів IgG показав зростання експонування залишків сіалової кислоти (ліганд лектину
SNA) у групі пацієнтів на терапії інтерфероном-β1В (0,295±0,017 у.о., p<0,01), метилпреднізолоном (0,296±0,014 у.о., p<0,01) та ГА (0,300±0,021 у.о., p<0,01) у порівнянні із значеннями 23-х здорових донорів (0,22±0,005 у.о.). Вміст бісектуючих фукозильованих N-гліканів IgG (ліганди лектину LCA) у нелікованих пацієнтів достовірно відрізнявся від значень у групах пацієнтів, які перебували на терапії ІФН (0,259±0,020 у.о., p<0,001) та ГА (0,244±0,023 у.о., p<0,01), в яких він був підвищений.
6. Виявлення гліканових маркерів IgG за домогою лектинімуноферментного аналізу з використанням лектину AAL дозволило дискримінувати усі досліджувані групи хворих на РС (включаючи нелікованих пацієнтів) від ЗД (p>0.05). Виявлено маркер, що дозволяє дискримінувати
хворих на РС – фукозовмісний N-глікан (ліганд) лектину AAL на молекулах  IgG. Поєднання цього маркеру (ліганду лектину AAL) з іншим маркером – лігандом лектину PSqL дозволяє не лише дискримінувати групи хворих на РС та ЗД (AAL-/PSqL-), а й розрізнити групи хворих на РС з різним типом терапії, зокрема ІФН (AAL++/PSqL+) і метилпреднізолоном (AAL+/PSqL++).
 7. Для гліканових маркерів – лігандів лектинів AAL, SNA та комбінації PSqL/AAL оцінено криву специфічності та чутливості з метою дискримінувати хворих на РС від ЗД. Обрахована площа під кривою (AUROC) становила для SNA: R=0,713±0,050, p=0,0021, для PSqL/AAL: R=0,824±0,044,
p<0,0001, для AAL - R=0,906±0,029, p<0,0001. Чутливість макреру AAL становила - 76,1%, специфічність - 59,03%. Ці показники перевищують інші
наявні діагностичні маркери РС, а їх поєднання з клінічними даними та іншими незалежними показниками може суттєво покращити підтвердження
діагнозу РС.
 8. Одним з можливих чинників, що спричиняють зміну гліканових детермінант на імуноглобулінах можуть слугувати гідролітичні ензими
вивільнені лейкоцитами при хронічному аутоімунному захворюванні. Спостерігали зростання рівня ферментативної активності еластази
нейтрофілів у сироватці крові хворих на терапії метилпреднізолоном, яке було достовірно вищим ніж у здорових донорів (p<0,05). Між рівнем активності еластази нейтрофілів та експонуванням фукозовмісних гліканів на IgG (ліганди лектину PSqL) спостерігалась достовірна позитивна кореляція слабої сили (r=0,353, p<0,001). Пряма взаємодія in vitro нейтрофільних позаклітинних пасток, декорованих еластазою нейтрофілів, з імуноглобулінами IgG призводила до зміни їх гліканових компонентів. Еластаза нейтрофілів може бути одним із чинників, які руйнуючи імунні комплекси, призводить до експонування прихованих глікозильних детермінант і може слугувати маркером патологічного процесу при РС і способом оцінки ефективності проведеної терапії.

 УДК: 612.015.1:612.112.9:616.69-008.6-008.87]-92

Мельник Оксана Володимирівна. Особливості вільнорадикальних, імунних, Ca2+ -та NO- залежних регуляторних систем клітин та їх взаємозв'язок із мікробіомом за умов розвитку чоловічої неплідності та супутньої аутоімунної патології :  дис. ... д-ра мед. наук : [спец.] 03.00.04, 22 / О. В. Мельник. - Тернопіль, 2024. - 410 с. - Бібліогр.: с. 306-385 (627 назв).

Ретроспективний аналіз 220 пацієнтів з ЦД2 у стадії декомпенсації показав, що загалом зміни печінки виявлені у 92,56%, а зміни ЖМ – у 73,45%, тоді як інтактний стан цих органів визначався істотно рідше (7,44% та 26,55%, обидва р<0,05). Провідними змінами печінки були посилення ехогенності (92,56%) та гепатомегалія ≥170 мм (44,89%), рідко діагностувались вірусні гепатити (1,58%) та гемангіома (0,46%). Рівень трансаміназ за умов ЦД2 та ГБУ був істотно вищим (АСТ 37,93 од. та АЛТ 43,11 од.), ніж за умов ізольованого ЦД2 чи тільки порушення толерантності до глюкози (20,06 од. та 21,29 од. 25,13 од. та 25,13 од., усі р<0,05). Активність АЛТ прямо корелювала з тривалістю анамнезу ЦД (r = 0,38), величина індексу де Рітіса – обернено з НbA1c (r = -0,42) та постпрандіальною глікемією (r = -0,49); усі р < 0,05. Жовчний міхур був оперативно видалений у 3,42%, у решти діагностовані біліарний сладж (34,51%), ущільнення стінки ЖМ (30,97%), холелітіаз (28,39%), деформації тіла та шийки ЖМ (16,81%), потовщення стінки ЖМ (10,62%), хронічний холецистит (3,54%), поліпоз ЖМ (0,88%).
2. Серед пацієнтів з ЦД2 наявність супутніх ГБУ призвела до істотного зростання значень ТГ (3,13 та 2,08 ммоль/л), відношення ТГ/ХС-ЛПВЩ (2,50 проти 1,68) та ТГГІ (16,72 та 7,72) та у 2,2 рази частішого зростання ХС-ЛПнеВЩ (68,75% та 30,77%); усі р<0,05. За умов коморбідності погіршення ліпідного метаболізму істотно корелювало з чоловічою статтю, абдомінальним ожирінням з збільшеною продукцією резистину, погіршенням вуглеводного метаболізму з глікемією натще, активацією системного запалення із зменшенням ІЛ2 та посиленням ендогенної інтоксикації (усі р<0,05). Зростання ТГГІ було прямо пропорційним абдомінальному ожирінню зі збільшенням ЗХС, НЕЖК, ХС-ЛПнеВЩ та глюкози натще, КА, індексу Castelli-1 та відношенню ТГ/ХС-
ЛПВЩ.

3. Формула цитокінового дисбалансу для пацієнтів з ЦД2 та ГБУ: лептин(+3); резистин(0); селектин(-1); ІЛ2(+1); ІЛ6(0); ТНФа(+1). Супутні ГБУ у пацієнтів з ЦД2 призвели до істотно вищого вмісту лептину (26,09 та 15,45 нг/мл) та у 2,23 рази частішою лептинорезистентністю за відношенням Л/ТГ (95,65% та 42,86 %), обидва р<0,05. Пацієнти з підвищеним лептином відрізнялись істотно більшими ІМТ (35,29 та 30,42кг/м2) та відношеннями Л/ТГ (15,65 та5,95), Л/ІМТ (1,00 та 0,36), Л/Р (16,44 та 5,66; усі р<0,05). Хворі на ЦД2 та ГБУ з підвищеним ТНФа відрізнялись за кількістю ЛПВЩ, (1,34 та 1,12 ммоль/л); з підвищеним вмістом ІЛ2 - за меншою тривалістю анамнезу ІХС (0,78 та 2,46 рр.) та вищими ТНФа (8,94 та 5,63 пг/мл) та АСТ (46,46 та 31,84 од), нижчими НbA1c (8,64% та 10,44%) та креатиніном (81,37 та 94,56 мкмоль/л); усі р<0,05. Цитокіни корелювали між собою, з тривалістю ЦД2 і АГ, з метаболічними показниками. Максимальна активність трансаміназ спостерігалась за умов високого вмісту ІЛ2 (>6,50 пг/мл), мінімальний індекс де Рітіса був за умов високих значень лептину (>15,00 нг/мл) та низьких вмістів селектину (≤233,00 нг/мл) і ТНФа (≤7,1 пг/мл); усі р<0,05.
4. Наявність супутніх ГБУ у пацієнтів з ЦД2 призвела до збільшення загальної бактерійної маси у 200 разів із збільшенням відсоткового вмісту Bacteroidetes на 10%; відношення Вacteroides fragilis group/Faecalibacterium prausnitzii перевищувало норму у 30 разів. З облігатних бактерій норму перевищували вміст Escherichia coli, Bacteroides fragilis group та Faecalibacterium prausnitzii. Також супутні ГБУ супроводжувались появою відсутніх у нормі Сlostridium difficile, Shigella spp., Salmonella spp. та Candida spp. та підвищенням кількості Klebsiella spp.
та Proteus spp. За кореляційним аналізом, у пацієнтів з ЦД2 та ГБУ за умов збільшення маси тіла та погіршення контролю за перебігом ЦД2 зростав відносний вміст ДНК інших груп ентеротипу (крім Firmicuts, Bacteroidetes та
Actinobacteria); а збільшення ендогенної інтоксикації, погіршення ліпідного метаболізму та артеріальна гіпертензія супроводжувались зростанням Bacteroides fragilis group та їх відношення до Faecalibacterium prausnitzii.
5. Постійне та обов’язкове ведення скеровано на нормалізацію маси тіла чи хоча би зменшення ІМТ. Модифіковане індивідуалізоване медикаментозне лікування поєднаного перебігу ЦД2 та ГБУ включає постійний суворий глікемічний контроль з обережністю для агоністів рецептора глюкагон-подібного пептиду-1 у випадках біліарного сладжу і холелітіазу; постійну корекцію ліпідного дисметаболізму, курсове застосування пробіотику та пребіотику.

Практичні рекомендації

1. Усім пацієнтам з ЦД2 слід прицільно визначати стан печінки та жовчного міхура (сонографія, трансаміназ, індекс де Рітіса, лужна фосфатаза) та врахування виявлених змін під час формування комплексу медикаментозного лікування.
2. Тригліцеридоглюкозний індекс є чітким прости інформативним критерієм як метаболічного стану, так і гепатобіліарних уражень.
3. Першочерговим заходом ведення пацієнтів з ЦД2 та ГБУ є зменшення маси тіла, оскільки це може призвести до зменшення вмісту лептину, який є медіатором запалення та метаболічних порушень і може зумовлювати недостатню ефективність терапії ЦД2.
4. Запропоновано модифіковане індивідуалізоване медикаментозне лікування поєднаного перебігу ЦД2 та ГБУ, що включає постійний суворий глікемічний контроль з обережністю для агоністів рецептора глюкагон-подібного пептиду-1 у випадках біліарного сладжу і холелітіазу; постійну корекцію ліпідного дисметаболізму та курсове застосування пробіотика чи пребіотика.
5. Пацієнтам з ЦД2 та ГБУ доцільно визначати стан мікробіоти кишок для обгрунтування вибору пробіотика.
6. Пацієнтам з ЦД2 та ГБУ крім параметрів вуглеводного метаболізму, слід контролювати ліпідний профіль та печінкові проби в динаміці.