УДК: 616.988:[578.834.1+578.825.11]-001-008.6-092.19
У дисертаційній роботі запропоновано шляхи вирішення актуального наукового та практичного завдання, яке полягало в оцінці стану імунної відповіді за умов постковідного синдрому та посттравматичного стресового розладу з активацією герпесвірусу 6 типу, оптимізації діагностики зумовленої герпесвірусом імунопатології, прогностичних моделей формування постковідного синдрому та посттравматичного стресового розладу з підбором ефективної противірусної та імуномодулюючої терапії.
1.У пацієнтів після COVID-19 і стресу в анамнезі встановлені клінічні характеристики, що відповідали ПТСР і постковідному синдрому (PCC) і супроводжувались достовірними змінами лабораторних показників: лімфопенія– у 18,9 % осіб, лімфоцитоз – у 32,9 %, моноцитоз – у 39,2 %, нейтропенія – 22,8 %, а в 34,1 % пацієнтів – підвищення кількості нейтрофілів, підвищення рівнів CРП - у 23,4 %, ШОЕ - у 24,1 %, печінкових ферментів у 11,4 %. Виявлені клінічні та лабораторні дані свідчили про дисрегуляцію імунної відповіді та вказували на високий ризик формування імунопатології, що посилювався на тлі реактивації HHV-6.
2.У пацієнтів з постковідним синдромом після тяжкого перебігу COVID-19 в анамнезі на тлі реактивації HHV-6 виявлено: зниження кількості CD3+ T клітин (р=0,009), NK клітин (р=0,013), CD8+ T клітин (р=0,008), CD4+ T клітин (р=0,045) і CD4+CD25+CD127− Treg клітин на тлі підвищення кількості B лімфоцитів CD19+ (р=0,0002) порівняно з відповідними пацієнтами без HHV-6, що сигналізує про формування дефіциту за клітинним типом з порушенням регуляторного контролю імунної відповіді.
3.У пацієнтів з ПТСР на тлі реактивації HHV-6 виявлене достовірне зниження кількості CD3+ T клітин (р<0,05), тенденцію до зниження CD8+ T клітин, CD4+CD25+CD127− Treg клітин, CD4+ T клітин при одночасному підвищенні кількості B лімфоцитів CD19+ і NK клітин (р<0,05). Виявлені зміни вказували, що реактивація HHV-6 розбалансовує хелперно-супресорний тип регуляції і посилює ризик автоагресії за гуморальним і цитотоксичним механізмами.
4.Уперше встановлено, що у пацієнтів з постковідним синдромом експресія інгібіторного рецептора TIM-3 на NK клітинах була зниженою порівняно з контрольною групою, причому достовірно нижчі рівні виявлені на тлі реактивації HHV-6 (p<0,01), що вказувало на пригнічення апоптичної активності з ймовірним ризиком формування імунних порушень за Th1-типом.
5.Уперше показано, що у пацієнтів з постковідним синдромом на тлі реактивації HHV-6 були достовірно знижені рівні Fas (p<0,01), TIM-3 (p<0,01) і висока експресія активаційно-регуляторного маркера CD38 (p<0,01) після середнього ступеня COVID-19 в анамнезі на відміну від пацієнтів після тяжкого перебігу COVID-19. Виявлене посилення експресії CD38 (p<0,01) навіть після легкого перебігу COVID-19. Отримані дані дозволяють розглядати Fas, TIM-3 і CD38 як предиктивні маркери формування постковідного синдрому після легкого та середнього перебігу COVID-19. Зниження експресії Fas (р=0,019) у пацієнтів із ПТСР може бути використане для прогнозування розвитку неврологічних і когнітивних ускладнень даної патології.
6.Доведено, що реактивація HHV-6 у пацієнтів з постковідним синдромом і ПТСР призводить до зниження цитотоксичної активності імунокомпетентних клітин і розбалансування активізаційно-регуляторних механізмів імунної відповіді. Рівень експресії інгібіторного рецептора TIM-3 (CD56+/366+) доцільно використовувати як обґрунтування необхідності корекції лікувальної тактики з включенням противірусної імуномодулюючої терапії.
7.Показано, що тривалий курс лікування інозин пранобексом пацієнтів з постковідним синдромом, ПТСР і коморбідною патологією продемонстрував клінічну (60,4 %), вірусологічну (62,9 %) та імунологічну ефективності, що проявлялось покращенням загального стану та якості життя пацієнтів, зменшенням клінічної симптоматики, позитивними достовірними змінами лабораторних показників і зниженням вірусного навантаження у всіх біологічних середовищах. Терапія супроводжувалась підсиленням процесів апоптозу на NK-клітинах і CD8 цитотоксичних лімфоцитах з посиленням регуляторної активності Т-хелперів.
8.Встановлено, що імуномодулюючий ефект інозин пранобексу щодо CD8+ цитотоксичних лімфоцитів реалізувався через активацію механізмів «раннього» апоптозу вірусінфікованих клітин за участю PD-1/PD-L1 шляхом Gal-9/TIM-3 та активації процесу остаточного доведення їх до апоптозу NK- клітинами за участю системи Fas/FasL, що має ключове значення в обмеженні поширення вірусної інфекції в організмі.
9.Уперше запропоновано і впроваджено в практичну діяльність графічно-логістичні моделі прогнозу формування ПТСР і постковідного синдрому після перенесеного COVID-19 у різних формах перебігу на тлі реактивації HHV-6, які грунтуються на ступенях зниження експресії Fas (p=0,0001), FasL (p=0,001), PD-1 (p=0,001), PD-1L (p=0,003) і дозволяють обгрунтувати доцільність проведення тривалої противірусної терапії з імуномодулюючою дією інозин пранобексом.
УДК : 616.61-008.64-085.38 : [616-002 + 616.155.194 + 616.71-007] : (616-07 + 616-036.8)
Бардаш Владислав Олександрович. Діагностична та прогностична значимість прозапальних біомаркерів у хворих із хронічною хворобою нирок 5 ступеня, які знаходяться на програмному гемодіаліз : [спец.] 222, 22 / В. О. Бардаш. - Львів, 2025. - 165 с. - Бібліогр.: с. 131 -158. (189 назв).
На основі проведеного дисертаційного дослідження, що включало комплексний аналіз клініко-лабораторних показників, вивчення ролі сучасних біомаркерів та оцінку відповіді на терапевтичні втручання у пацієнтів із хронічною хворобою нирок 5 стадії на програмному гемодіалізі, сформульовано наступні висновки:
1. Встановлено, що етіологія ХХН 5 стадії достовірно визначає клініко-лабораторний профіль та спектр ускладнень у пацієнтів на ПГД. Пацієнти з ХГН, незважаючи на молодший вік (середній вік 47,5±2,24 років),
характеризуються найтяжчими порушеннями мінерально-кісткового обміну (найвищий рівень іПТГ, 343,0 [162,0; 590,0] пг/мл , та фосфору, 2,1±0,12 ммоль/л ) та найвищою частотою резистентної артеріальної
гіпертензії (58,6%), тоді як пацієнти з ЦД мають найгірші показники нутритивного статусу (найнижчий рівень альбуміну, 37,96 [31,98; 41,55] г/л ) та найнижчий рівень паратгормону (131,0 [96,1; 245,3] пг/мл), що
статистично значущо (p<0,005) відрізняється від групи ХГН.
2. Доведено, що при ТНН відбувається розєднання фізіологічних регуляторних зв"язків в осі FGF23-Клото. Незважаючи на те, що рівень FGF23 у пацієнтів на гемодіалізі (1258,32 [169,46; 1338,46] пг/мл) є
достовірно вищим (p<0,05) порівняно з пацієнтами з ХХН 3 стадії (150,5 [74,22; 929,12] пг/мл), він не корелює з ключовими маркерами мінерального обміну. Аналіз у групі ПГД не виявив статистично
значущого зв"язку ані з концентрацією фосфору (r=0,13; p>0,05), ані з рівнем паратгормону (r=0,08; p>0,05).
3. Рівень FGF23 є потужним та незалежним предиктором прогресуючої втрати ЗФН у пацієнтів на ПГД. Встановлено сильний негативний кореляційний зв"язок між концентрацією FGF23 та добовим діурезом (r =
-0,84; p < 0,0001). FGF23 також позитивно корелює з тривалістю гемодіалізу (r = 0,57; p < 0,0001). Модель множинної лінійної регресії (F=92,45, p < 0,0001) показала, що FGF23 (p < 0,0001) та тривалість
діалізу (p = 0,0073) є двома незалежними предикторами , які разом пояснюють 73,7% (R² = 0,7369) варіабельності об"єму сечі.
4. Клінічно підтверджено центральну роль гепсидину в патогенезі функціонального дефіциту заліза. У пацієнтів, які отримували ін"єкції заліза (група Fe+, n=24), через місяць спостерігалося достовірне (p <
0,001) підвищення медіани гепсидину до 421,8 нг/мл та медіани феритину до 416,0 мкг/л. Ці показники були значно вищими порівняно з групою, що не отримувала залізо (Fe−, n=45), де медіани становили 81,4 нг/мл та 85,7 мкг/л відповідно. При цьому введення заліза не призвело до клінічно значущого приросту гемоглобіну (p=0,545), що свідчить про наявність стійкої «гепсидинової блокади» еритропоезу (рівень гепсидину в групі які отримували залізо 421,8 нг/мл).
5. Продемонстровано недостатню інформативність феритину як маркера запасів заліза в умовах уремії. У загальній когорті (n=129) рівень феритину (медіана 234,00 [127,00; 421,00] нг/мл) не корелює з рівнем
гемоглобіну (r=0,02; p>0,05). Натомість феритин демонструє статистично значущий негативний зв'язок з альбуміном (r = -0,23; p < 0,01), що підтверджує його роль переважно як білка гострої фази запалення, а не надійного маркера доступних запасів заліза.