У статті наведено результати клінічного дослідження ефективності впливу цитопротективного препарату кверцетину у складі комбінованої антигіпертензивної терапії на показники ендотеліальної функції та добового профілю АТ. При застосуванні кверцетину з базисною терапією раміприл/амлодипіном у пацієнтів з АГ ІІ стадії 2–3 ступенів спостерігалось більш виражене зниження систолічного та діастолічного АТ та інших показників ДМАТ, відзначається достовірне зниження рівнів молекул адгезії судинного ендотелію (s-VCAM), молекул міжклітинної адгезії I типу (s-ICAM-1), ендотеліну-1 (ЕТ-1), ІЛ-1, ІЛ-6, TNF-a, що забезпечує зменшення проявів ЕД та сприяє кращому контролю всіх показників АТ і нормалізації добового профілю АТ.
Мета дослідження: провести порівняльну оцінку динаміки показників добового моніторування артеріального тиску та рівня цитокінів у хворих на АГ залежно від застосування в лікуванні кверцетину.
Матеріали та методи. Обстежено 120 хворих на АГ ІІ стадії 2–3 ступенів (66 жінки та 54 чоловіків). Хворі були розподілені на 2 групи: І група (основна) – 58 хворих, які крім базисної терапії, отримували кверцетин (Корвітин®), середній вік 57,87±13,6 років; ІІ група (група порівняння) – 62 хворих, які отримували лише базисну антигіпертензивну терапію, середній вік 59,09±12,47 років. Базисна терапія передбачала використання комбінованого антигіпертензивного засобу раміприл/амлодипін в індивідуально підібраних дозах (5/5; 5/10; 10/5; 10/10 мг). У перший день госпіталізації та на 14 день проводили ДМАТ, визначали концентрацію молекул адгезії судинного ендотелію (s-VCAM), молекул міжклітинної адгезії I типу (s-ICAM-1), рівень ендотеліну-1, ІЛ-1, ІЛ-6, TNF-a, як показників ендотеліальної функції.
Результати. Наприкінці 14-денного терміну лікування виявлено суттєве зниження рівнів АТ в групі кверцетину (I група). Зокрема, добовий САТ знизився до цільових значень у 30 (83,3%) хворих. При цьому середній рівень CАТ знизився на 38,02±0,98 мм рт.cт. (24,28%) до 117,58±0,68 мм.рт.ст., p<0,001; середньоденний САТ - на 35,24±1,49 мм рт.cт. (22,16%), до 123,45±0,61 мм.рт.ст., p<0,05; середньонічний САТ - на 39,56±1,18 мм рт.cт. (25,82%), до 113,83±0,76 мм.рт.ст., р<0,05; добовий ДАТ – на 38,02±1,05 мм рт.cт. (28,86%) до 69,02±0,73 мм рт.ст., p<0,0001; середньоденний ДАТ – на 28,08±1,44 мм рт.cт. (39,91%) до 74,19±1,19 мм.рт.ст., p<0,001; середньонічний ДАТ - на 29,39±1,19 мм рт.cт. (31,07%) до 64,95±0,74 мм.рт.ст., p<0,01. У II групі досягнути цільового добового САТ вдалось у меншої частки хворих - у 22 (70,9%) осіб. Відмічалось зниження середньодобового САТ на 26,22±1,52 мм рт.cт. (17,07%) до 131,6±1,33 мм рт.ст., р<0,052, середньоденного САТ - на 30,8±1,71 мм рт.cт. (18,71%) до 133,11±1,29 мм.рт.ст., p<0,05, середньонічого САТ - на 34,55±1,52 мм рт.cт. (23,72%) до 116,9±1,28 мм.рт.ст., р<0,05; добового ДАТ - на 16,42±1,05 мм рт.cт. (16,6%) до 82,17±0,89 мм рт. ст., р<0,05.
І групі зареєстровано достовірне (р<0,05) зниження показників «навантаження тиском»: ІЧ САТ – на 50,76±1,30 мм рт.cт. (74,84%) до 17,04±0,43 мм рт. ст., р<0,0001; ІЧ ДАТ – на 48,71±0,96 мм рт.cт. (75,23%) до 15,96±0,46 мм рт. ст., р<0,0001. У II групі відзначали менш виражене зниження ІЧ САТ - на 37,61±1,13 мм рт.cт. (54,74%) до 31,09±1,35 мм рт. ст., р<0,05 та ІЧ ДАТ - на 35,9±1,85 мм рт.cт. (54,9%) до 29,4±1,85 мм рт. ст., р<0,01.
На початку дослідження у понад 56,8% хворих I групи спостерігали диспропорційний добовий ритм. Після лікування диспропорційний добовий ритм спостерігався у 5,17% хворих. Водночас, у II групі диспропорційний добовий ритм до лікування спостерігали у 64,5% хворих, після лікування - у 29,03%.
Впродовж часу спостереження відмічалося достовірне зниження концентрації розчинних форм адгезивних молекул ендотелію судинної стінки (s-ICAM-1, sVCAM) у двох групах хворих. У I групі хворих, які додатково отримували кверцетин, рівень ICAM-1 достовірно знизився на 19,8% (p<0,05) і становив 354,09±18,17 нг/мл до лікування та 383,76±12,13 нг/мл після лікування. У групі стандартної базисної терапії відмічалося зниження рівня ICAM-1 на 16,0% (з 335,6±19,36 нг/мл до 281,59±14,61, р˂0,05). Динаміка рівня sVCAM в I групі хворих характеризується достовірним зниженням показника на 17,9% (з 1117,50±47,92 до 916,95±36,16, р˂0,001). У II групі реєструвалося менш значуще зниження рівня sVCAM на 12,9% (977,83±44,67 до 851,51±38,17,р˂0,001). У I групi хворих рiвень ІЛ-1 знизився в обох групах хворих, однак у I групі - на 13,4% (5,34±0,25 до 4,62±0,20, р<0,005), у II - лише на 8,4% (від 4,4±0,24 до 4,03±0,20, р<0,05). Рівні TNF-a та ЕТ-1 достовірно зменшились у групі кверцетину відповідно на 20,1% (з 7,71±0,27 до 6,16±0,27, р<0,005) та 17,7% (з 2,54±0,20 до2,09±0,14, р<0,005), в той час, як в II групі динаміка цих показників була недостовірною, TNF-a зменшився - на 5,5%, (з 6,28±0,31 до5,93±0,29), ЕТ-1 - на 8,5%, (з 2,92±0,19 до 2,67±0,16).
Встановлено достовірний, прямий, середньої сили зв’язок між середньодобовим рівнем САТ та показником рівня ІЛ-1 (г=0,313, p<0,012); ІЛ-6 (г=0,317, p=<0.015); TNF-a (г=0,307, p=<0,019) та прямий, сильний зв’язок середньодобового САТ та рівнем загального холестерину (г=503,2, p<0,0001); виявлено достовірний, прямий, середньої сили (г=303,6, p=<0,013) зв’язок між сер.ніч.САТ та рівнем ендотелін-1 та прямий, cильний кореляційний зв’язок між сер.ніч.ДАТ та концентрацією VCAM (г=403,5, p<0,0001), ICAM-1 (г=324,1, p<0,013).
ВИСНОВОК.
- При застосуванні кверцетину з базисною терапією раміприл/амлодипіном у пацієнтів з АГ ІІ стадії 2–3 ступенів спостерігалось більш виражене зниження систолічного та діастолічного АТ та інших показників ДМАТ, збільшення частки осіб з профілем “dipper” за рахунок зменшення кількості пацієнтів із недостатнім зниженням нічного тиску, надмірним зниженням нічного тиску та стійким підвищенням нічного АТ.
- Додаткове призначення кверцетину сприяє ефективнішій корекції показників ендотеліальної дисфункції (ЕД), зокрема достовірному зниженню рівнів молекул адгезії судинного ендотелію (s-VCAM), молекул міжклітинної адгезії I типу (s-ICAM-1), ендотеліну-1 (ЕТ-1), ІЛ-1, ІЛ-6, TNF-a. При застосуванні базисної терапії зміни показників рівня ІЛ-1, ЕТ-1 були недостовірні.
- Кореляційний аналіз свідчить про тісні взаємозв’язки зниження основних показників ДМАТ внаслідок зниження концентрації цитокінів, які характеризують стан ЕД та системного запалення.
- Таким чином, застосування кверцетину достовірно знижує рівні цитокінів, що забезпечує зменшення проявів ЕД та сприяє кращому контролю всіх показників АТ і нормалізації добового профілю АТ.
Ключові слова: адгезивні молекули ендотелію судинної стінки (s-ICAM-1, sVCAM), ендотелін-1, ІЛ-1, ІЛ-6, TNF-a, артеріальна гіпертензія, добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ), раміприл/амлодипін, кверцетин.
The article presents the results of a clinical study of the effectiveness of the cytoprotective drug quercetin as a part of combined antihypertensive therapy affecting indicators of endothelial function and 24-hour blood pressure monitoring.the use of quercetin with the basic therapy of ramipril/amlodipine in patients with hypertension of the II stage of 2–3 degrees, a more pronounced decrease in systolic and diastolic blood pressure and other DMAT indicators was observed, a significant decrease in the levels of vascular endothelial adhesion molecules (s-VCAM), type I intercellular adhesion molecules was noted (s-ICAM-1), endothelin-1 (ET-1), IL-1, IL-6, TNF-a, which provides a reduction in ED manifestations and contributes to better control of all blood pressure indicators and normalization of the daily blood pressure profile.The aim of the study: to conduct a comparative assessment of changes in 24-hour blood pressure monitoring (BPM) and cytokine levels in patients with hypertension, depending on the use of quercetin in treatment.Materials and methods. 120 patients with stage II hypertension of 2–3 degrees (66 female and 54 male) were examined. Patients were divided into 2 groups: Group I (study) – 58 patients who took quercetin (Corvitin®) in addition to basic therapy, mean age 57.87±13.6 years; II group (comparison) – 62 patients who underwent only basic antihypertensive therapy, mean age 59.09±12.47 years. Basic therapy involved the administration of the combined antihypertensive agent Ramipril/Amlodipine in individually adjusted doses (5/5; 5/10; 10/5; 10/10 mg). On the first day and the 14th day of hospitalization, 24-hour BPM was performed, the concentration of soluble vascular cell adhesion molecules (s-VCAM), soluble intercellular adhesion molecules 1 (s-ICAM-1), the level of endothelin-1, IL-1, IL-6, TNF-a were determined as indicators of endothelial function.The results. At the end of the 14-day treatment period, a significant decrease in blood pressure levels was found in the quercetin group (group I). In particular, 24-hour SBP decreased to target values in 30 (83.3%) patients. At the same time, the mean level of SBP decreased by 38.02±0.98 mmHg (24.28%) to 117.58±0.68 mmHg, p<0.001; mean diurnal SBP – by 35.24±1.49 mmHg (22.16%) to 123.45±0.61 mmHg, p<0.05; mean nocturnal SBP – by 39.56±1.18 mmHg (25.82%) to 113.83±0.76 mmHg, p<0.05; 24-hour DBP – by 38.02±1.05 mmHg (28.86%) to 69.02±0.73 mm Hg, p<0.0001; mean diurnal DBP – by 28.08±1.44 mmHg (39.91%) to 74.19±1.19 mmHg, p<0.001; mean nocturnal DBP – by 29.39±1.19 mmHg (31.07%) to 64.95±0.74 mmHg, p<0.01. In the II group, the target 24-hour SBP was achieved in a smaller group of patients – 22 (70.9%) people. There was a decrease in mean 24-hour SBP by 26.22±1.52 mmHg. (17.07%) to 131.6±1.33 mmHg, p<0.052, mean diurnal SBP – by 30.8±1.71 mmHg (18.71%) to 133.11±1.29 mmHg, p<0.05, mean nocturnal SBP – by 34.55±1.52 mmHg (23.72%) to 116.9±1.28 mmHg, p<0.05; daily DBP – by 16.42±1.05 mmHg (16.6%) to 82.17±0.89 mmHg, p<0.05.
In the first group, a pronounced (p<0.05) decrease in "pressure load" indicators was registered: SBP load – by 50.76±1.30 mmHg (74.84%) to 17.04±0.43 mmHg, p<0.0001; DBP load – by 48.71±0.96 mmHg (75.23%) to 15.96±0.46 mmHg, p<0.0001. In the II group, a less pronounced decrease in SBP load was noted – by 37.61±1.13 mmHg (54.74%) to 31.09±1.35 mmHg, p<0.05 and DBP load – by 35.9±1.85 mmHg (54.9%) to 29.4±1.85 mmHg, p<0.01.
At the beginning of the study, more than 56.8% of the I group patients had a disproportionate daily rhythm. After treatment, a disproportionate daily rhythm was observed in 5.17% of patients. At the same time, a disproportionate daily rhythm was observed in 64.5% of the II group patients before treatment, and in 29.03% after treatment.
During the observation period, a significant decrease in the concentration of soluble forms of adhesive molecules of the vascular endothelium (s-ICAM-1, sVCAM) was noted in two groups of patients. The level of ICAM-1 significantly decreased by 19.8% (p<0.05) in the I group of patients who additionally took quercetin accounting for 354.09±18.17 ng/ml before treatment and 383.76±12.13 ng/ml after treatment. A decrease in the ICAM-1 level by 16.0% was noted in the group of standard basic therapy (from 335.6±19.36 ng/ml to 281.59±14.61, p˂0.05). The changes in the sVCAM level in the I group of patients are characterized by a significant decrease of the indicator by 17.9% (from 1117.50±47.92 to 916.95±36.16, p˂0.001). In group II, a less significant decrease in the sVCAM level by 12.9% was registered (977.83±44.67 to 851.51±38.17, p˂0.001). The IL-1 level decreased in both groups of patients, however, by 13.4% in the I group (5.34±0.25 to 4.62±0.20, p<0.005), only by 8.4% in the II group (from 4.4±0.24 to 4.03±0.20, p<0.05). TNF-a and ET-1 levels significantly decreased in the quercetin group by 20.1% (from 7.71±0.27 to 6.16±0.27, p<0.005) and 17.7% (from 2.54±0.20 to 2.09±0.14, p<0.005), while the changes in these indicators were insignificant in II group, TNF-a decreased – by 5.5%, (from 6.28±0.31 to 5.93±0.29), ET-1 – by 8.5%, (from 2.92±0.19 to 2.67±0.16).
A significant, direct, medium correlation was established between the mean daily SBP level and the IL-1 level indicator (r=0.313, p<0.012); IL-6 (r=0.317, p=<0.015); TNF-a (r=0.307, p=<0.019) and a direct, strong correlation between mean daily SBP and the total cholesterol level (r=503.2, p<0.0001); a significant, direct, medium (r=303.6, p=<0.013) correlation between mean nocturnal SBP and the endothelin-1 level and a direct, strong correlation between mean nocturnal DBP and VCAM (r=403.5, p<0.0001), ICAM-1 (r=324.1, p<0.013) concentrations were found.
CONCLUSION.
- During the administration of quercetin along with the standard basic therapy with the combination of Ramipril/Amlodipine in patients with stage II hypertension of 2-3 degrees of severity, more pronounced significant positive changes in the major indicators of 24-hour BPM were observed, an increase in the ratio of people with a “dipper” profile due to a decrease in the number of patients with an insufficient decrease in nocturnal BP, an excessive decrease in nocturnal BP or its persistent increase.
- The additional administration of quercetin contributes to the more effective correction of endothelial dysfunction indicators: it significantly reduces the levels of soluble vascular cell adhesion molecules (s-VCAM), and soluble intercellular adhesion molecules 1 (s-ICAM-1), ET-1, IL-1, IL-6, TNF-a. During the administration of basic therapy, changes in IL-1 and ET-1 levels were less pronounced and insignificant.
- Correlation analysis shows the close relationship between a decrease in the major indicators of 24-hour BPM and a decrease in the concentration of the cytokines, which characterize the state of endothelial dysfunction and systemic inflammation.
Keywords: adhesion molecules (s-ICAM-1, sVCAM), endothelin-1, IL-1, IL-6, TNF-a, hypertension, 24-hour blood pressure monitoring (24-hour BPM), Ramipril/Amlodipine, quercetin.