УДК: 617.735-02:616.379-008.64-036.1:577.152.353:575

Діабетичні мікросудинні ускладнення, такі як ретинопатія, нефропатія і невропатія, є важливою причиною захворюваності та смертності в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (ЦД2). Вивчення причин виникнення ЦД2 триває за багатьма напрямками через розуміння безлічі генетичних та екологічних факторів ризику виникнення захворювання. На часі активне вивчення генів, їх поліморфних варіантів і зв’язку цих мутацій із фенотиповими ознаками, які й спричиняють погіршення метаболізму й обмінних процесів. Без сумнівів, саме такий шлях може надати інструменти для розширення знань про складний патогенез діабету, його судинних ускладнень, що приведе до поліпшення профілактики, діагностики й лікування [1].

Аргіназа, важливий фермент циклу сечовини, використовує L-аргінін як субстрат для виробництва сечовини й орнітину. Він експресується в кількох типах клітин, включно з ендотеліальними клітинами, макрофагами й гладком’язовими клітинами судин. Дослідження показали, що підвищена активність аргінази порушує функцію синтази оксиду азоту (NOS), викликаючи роз’єднання димеру NOS. Незв’язана молекула NOS
замість оксиду азоту (NO) виробляє супероксид, який призводить до вироблення прозапального оксиданту пероксинітриту. Залишкове накопичення оксидантів в ендотелії є основним механізмом судинної дисфункції при низці мікроциркуляторних захворювань, включно з діабетичною ретинопатією (ДР) [2, 3].

Дослідження поліморфних варіантів гена аргінази на 740 неспоріднених пацієнтах із ЦД2 університетської лікарні Люблінського медичного університету підтвердило зв’язок мінорної алелі SNP rs2781666 у локусі ARG1 з ризиком ретинопатії [4]. Виявлено, що мінорна алель Т і генотип ТТ підвищували ризик розвитку ЦД2 в 1,4 і 2,2 раза відповідно. Частоти алелі Т і генотипу ТТ були вірогідно вищими в групі хворих на ЦД2 із ДР, ніж без ДР. Ризик розвитку ДР був у 1,7 раза вищим для алелі Т і в 2,4 раза вищим для гомозиготного генотипу ТТ. У моделях на мишах і щурах було показано, що індуковане діабетом порушення ендотелійзалежних вазодилатаційних відповідей у судинах сітківки пов’язане з активацією аргінази через збільшення її продукції. Цього можна було уникнути шляхом делеції однієї копії гена аргінази в мишей [5]. Однак механізм, за допомогою якого ген ARG1 забезпечує схильність до ДР, незрозумілий і вимагає вивчення. Більшість досліджень присвячено розподілу ферментів, що беруть участь у метаболізмі аргініну в структурах ока [6].

Численні дослідження продемонстрували значення генетичних поліморфізмів цитохромів Р450 (CYP) у патогенезі ЦД2 [7]. Цитохром P450 2E1 (кодується геном CYP2E1) відповідає за метаболічну активацію багатьох низькомолекулярних сполук, включно з етанолом, бензолом, вінілхлоридом і N-нітрозамінами [8]. Надекспресований CYP2E1 демонструє високу здатність продукувати вільні радикали, які, імовірно, викликають перекисне окиснення ліпідів у пацієнтів з ожирінням і ЦД2, у яких показана підвищена активність CYP2E1 [9]. Однак залишається нез’ясованою роль поліморфізму гена CYP2E1 у розвитку ендотеліальної дисфункції та активації нітрозативно-оксидативних механізмів у патогенезі ДР [8].

УДК: 617.735-02:616.379-008.64:612.111

Надходження глюкози до нейронів мозку і сітківки опосередковується специфічним полегшеним транспортом за участю натрійнезалежних переносників глюкози сімейства GLUT. Вивчення механізмів транспорту глюкози із подальшим фармакологічним або генетичним інгібування транспортерів розглядається як перспективний напрямок зменшення глюкозотоксичного ушкодження сітківки для запобігання діабетичної ретинопатії. Вивчали вміст GLUT1, GLUT3, GLUT4,а також фактора, індукованого гіпоксією (HIF-1α) у плазмі пацієнтів з різною стадією проліферативної діабетичної ретинопатії (ПДР), тривалістю цукрового діабету 2-го типу (ЦД2) до 20 та понад 20 років. Дослідження вмісту транспортерів у плазмі крові проводили методом твердофазного імуноферментного аналізу із використанням наборів Elabscience (США). Не виявлено достовірної різниці вмісту в плазмі крові GLUT1 та GLUT4 у пацієнтів із ПДР порівняно з контрольною групою, а вміст GLUT3 у них був удвічі вищим. Вміст HIF-1α також був на 25% більшим. Не спостерігалося достовірних коливань вмісту транспортерів GLUT1, GLUT3, GLUT4 та HIF-1α залежно від тривалості ЦД2, ступеня поглиблення ПДР і рівня гіперглікемії. Кореляційний аналіз виявив статистично значущу двобічну кореляцію вмісту GLUT3 із концентрацією глюкози крові (r = 0,581), вмістом глікованого гемоглобіну (r = 0,553), GLUT1 (r = 0,440), GLUT4 (r = 0,372). Консервативність вмісту GLUT1 у досліджених групах дає підставу вважати експресію протеїну генетично детермінованою для базової підтримки гомеостазу. Підвищення вмісту GLUT3 у пацієнтів з ПДР, яке не залежить від ступеня ушкодження сітківки, тривалості ЦД2 і концентрації глюкози, визначає цей механізм транспорту до клітини, як основну патогенетичну ланку глюкозотоксичності в нейронах на тлі хронічної гіперглікемії. Інсулінзалежний транспортер GLUT4, імовірно, не залучений до виникнення ПДР на тлі ЦД2.