УДК 617.735-007.281:616.379-008.64]-021-071

Актуальність. Дослідження механізмів прогресування діабетичної ретинопатії (ДР) та ростових факторів, що безпосередньо беруть участь у цьому процесі, є актуальним, оскільки воно дозволить обґрунтувати новий можливий напрямок її лікування та діагностики.

Мета: встановити роль трансформуючого фактора росту β1 (TGF-β1) та фактора росту сполучної тканини (CTGF) у розвитку та прогресуванні ДР. Матеріали та методи. До дослідження були залучені результати обстеження 102 осіб з цукровим діабетом 2-го типу, яких за стадіями ДР розділили на 3 групи: 1-ша — з непроліферативною ДР (НПДР, 35 осіб), 2-га — з препроліферативною (ППДР, 34 особи) і 3-тя — з проліферативною (ПДР, 33 особи). Контрольну групу становила 61 особа. Пацієнтам проводили стандартні офтальмологічні обстеження. Визначення TGF-β1 у сироватці крові і внутрішньоочній рідині (ВОР) та CTGF у ВОР проводили методом імуноферментного аналізу (Invitrogen Thermo Fisher Sci., США). Статистичний аналіз результатів проводили за допомогою пакета програм MedCalc (MedCalc Software bvba, 1993–2013).

Результати. Вміст у крові TGF-β1 був збільшеним у пацієнтів з ДР порівняно з контролем у 1,4–1,55 раза (p < 0,001). Різниця за стадіями ДР не була статистично значущою. Вміст TGF-β1 у ВОР за стадіями ДР суттєво зростав і порівняно з контролем був більшим при НПДР у 1,2 раза, при ППДР — у 2,2 раза, при ПДР — у 5,0 раза (p < 0,001). При цьому між всіма групами різниця була статистично значущою (p < 0,05). Вміст CTGF у ВОР також суттєво зростав і порівняно з контролем був більшим при НПДР у 1,6 раза, при ППДР — у 2,2 раза, при ПДР — у 3,2 раза (p < 0,001). Порівняння рівнів TGF-β1 і CTGF у ВОР показало, що приріст був притаманним для обох маркерів, але більшою мірою він був вираженим для TGF-β1 при ПДР.

Висновки. У нашому дослідженні ми виявили значне збільшення вмісту TGF-β1 і CTGF у ВОР, що відповідало стадії ДР. Це дає можливість припустити, що обидва цитокіни можуть бути біомаркерами ДР та є потенційними мішенями її терапії.

УДК: 617.735-002-02.379-008.64-06:616-056.5]-078.73

Вступ. Світова статистика останніх років свідчить про стрімкий ріст захворюваності на цукровий діабет серед населення [1, 2]. У зв'язку із цим, діабетична ретинопатія, основне ускладнення цукрового діабету з боку органу зору, займає одне з провідних місць серед відомих причин зниження зору та сліпоти, а число випадків втрати зору в результаті цього ускладнення зберігає стійку тенденцію до постійного зростання [3]. Але найбільш значною та розповсюдженою причиною зниження зору при цукровому діабеті є патологія сітківки (діабетична ретинопатія) [4-6].

Мета. Тому актуальним є вивчення імунологічних предикторів з метою своєчасної діагностики, попередження ускладнень та профілактики розвитку цього захворювання. Таким чином, з вище описаного видно, що різні хемокіни та їх рецептори відіграють важливу роль в патогенезі цукрового діабету у людини. Вони беруть участь в автоімунному процесу в острівцях Лангерганса підшлункової залози, починаючи з ранньої латентної до клінічної стадії захворювання, скеровуючи з крові в інсуліти потік різних антиген залежних клітин-ефекторів, які декретують спектр прозапальних цитокінів, що призводить до апоптозу та некрозу β-клітин. В той же час в подальшому, у віддалені терміни розвитку цукрового діабету, хемокіни можуть брати участь у виникненні запальних ускладнень, характерних для цього захворювання, особливо мікро- та макроангіопатій: ретино- та нефропатій, атеросклерозу та серцево-судинних захворювань. Існування такої наукової інформації та подальше вивчення даного питання відкривають нові шляхи у створенні методів цілеспрямованої імунотерапії та профілактики цукрового діабету та його ускладнень шляхом специфічної блокади певних ланок імунних механізмів, в яких беруть участь хемокіни та їх рецептори.

УДК 617.735-002-02:616.379-008.64

За прогнозами Міжнародної федерації діабету (IDF), до 2030 року кількість хворих на цукровий діабет (ЦД) зросте з 366 до 552 мільйонів. В Україні зареєстровано понад 1,5 мільйона хворих на цукровий діабет, із яких 84–95 % — хворі на діабет 2-го типу (ЦД2). Одним із важливих ускладнень цукрового діабету є діабетична ретинопатія (ДР), що залишається однією з причин сліпоти і слабкозорості, в тому числі в осіб працездатного віку. В патогенезі ДР важлива роль належить метаболічним порушенням, в тому числі активації поліолового шляху утилізації глюкози, ключову роль у чому відіграє альдозоредуктаза, активність якої пов’язують з поліморфізмом її гена — AKR1B1. Вивчення нових метаболічних і генетичних механізмів розвитку і прогресування ДР при ЦД2 у пацієнтів української популяції є актуальним завданням сучасної офтальмології.

УДК: 617.735-02:616.379-008.64-036.1:577.152.353:575

Діабетичні мікросудинні ускладнення, такі як ретинопатія, нефропатія і невропатія, є важливою причиною захворюваності та смертності в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (ЦД2). Вивчення причин виникнення ЦД2 триває за багатьма напрямками через розуміння безлічі генетичних та екологічних факторів ризику виникнення захворювання. На часі активне вивчення генів, їх поліморфних варіантів і зв’язку цих мутацій із фенотиповими ознаками, які й спричиняють погіршення метаболізму й обмінних процесів. Без сумнівів, саме такий шлях може надати інструменти для розширення знань про складний патогенез діабету, його судинних ускладнень, що приведе до поліпшення профілактики, діагностики й лікування [1].

Аргіназа, важливий фермент циклу сечовини, використовує L-аргінін як субстрат для виробництва сечовини й орнітину. Він експресується в кількох типах клітин, включно з ендотеліальними клітинами, макрофагами й гладком’язовими клітинами судин. Дослідження показали, що підвищена активність аргінази порушує функцію синтази оксиду азоту (NOS), викликаючи роз’єднання димеру NOS. Незв’язана молекула NOS
замість оксиду азоту (NO) виробляє супероксид, який призводить до вироблення прозапального оксиданту пероксинітриту. Залишкове накопичення оксидантів в ендотелії є основним механізмом судинної дисфункції при низці мікроциркуляторних захворювань, включно з діабетичною ретинопатією (ДР) [2, 3].

Дослідження поліморфних варіантів гена аргінази на 740 неспоріднених пацієнтах із ЦД2 університетської лікарні Люблінського медичного університету підтвердило зв’язок мінорної алелі SNP rs2781666 у локусі ARG1 з ризиком ретинопатії [4]. Виявлено, що мінорна алель Т і генотип ТТ підвищували ризик розвитку ЦД2 в 1,4 і 2,2 раза відповідно. Частоти алелі Т і генотипу ТТ були вірогідно вищими в групі хворих на ЦД2 із ДР, ніж без ДР. Ризик розвитку ДР був у 1,7 раза вищим для алелі Т і в 2,4 раза вищим для гомозиготного генотипу ТТ. У моделях на мишах і щурах було показано, що індуковане діабетом порушення ендотелійзалежних вазодилатаційних відповідей у судинах сітківки пов’язане з активацією аргінази через збільшення її продукції. Цього можна було уникнути шляхом делеції однієї копії гена аргінази в мишей [5]. Однак механізм, за допомогою якого ген ARG1 забезпечує схильність до ДР, незрозумілий і вимагає вивчення. Більшість досліджень присвячено розподілу ферментів, що беруть участь у метаболізмі аргініну в структурах ока [6].

Численні дослідження продемонстрували значення генетичних поліморфізмів цитохромів Р450 (CYP) у патогенезі ЦД2 [7]. Цитохром P450 2E1 (кодується геном CYP2E1) відповідає за метаболічну активацію багатьох низькомолекулярних сполук, включно з етанолом, бензолом, вінілхлоридом і N-нітрозамінами [8]. Надекспресований CYP2E1 демонструє високу здатність продукувати вільні радикали, які, імовірно, викликають перекисне окиснення ліпідів у пацієнтів з ожирінням і ЦД2, у яких показана підвищена активність CYP2E1 [9]. Однак залишається нез’ясованою роль поліморфізму гена CYP2E1 у розвитку ендотеліальної дисфункції та активації нітрозативно-оксидативних механізмів у патогенезі ДР [8].

УДК: 617.735-007.281:616.379-008.64]-06-071:612.824

Цукровий діабет 2-го типу (ЦД2) є одним із найрозповсюджених неінфекційних захворювань, яке набуває масштабу епідемії. Особливу загрозу для пацієнтів мають ускладнення діабету, серед яких визначають діабетичну ретинопатію (ДР), що спричиняє різке зниження зору, навіть його втрату.   Вивчення патогенезу ДР триває і не втрачає своєї актуальності через значну кількість патогенетичних факторів. [1]. В останні роки парадигма поглядів на ушкодження сітківки зміщується в бік більш комплексного підходу, й патогенез ДР розглядається як тканиноспецифічне нейроваскулярне ускладнення. Дослідники визначають субстрат, який пошкоджується при ретинопатії у вигляді нейроваскулярної одиниці сітківки, що складається з нейронів, гліальних клітин і інтраретинальної судинної мережі. Як важливу причину розвитку ДР розглядають результат дисфункції нервових елементів – активацію гліальних клітин (астроцитів, клітин Мюллера й мікроглії) та дегенерацію нейронних елементів (гангліозних, біполярних, горизонтальних та амакринових клітин). Ці ланки позиціонуються як таргетні для потенційних фармакологічних впливів у пацієнтів з ДР. [2, 3].

Отже, вважається, що тривала гіперглікемія спричиняє не лише мікросудинне пошкодження та ішемію, але й інтраретинальне запалення та нейрональну дегенерацію. Нейрозапалення та нейрональна дегенерація є загальними явищами, що виникають на всіх стадіях ДР, і пов’язані з ефектами судинної ексудації та ішемії сітківки.  [4–7]. 

Сьогодні активно вивчається зв'язок розвитку нейродегенеративних процесів на фоні генетично детермінованого порушення фолатного обміну [8–10]. Установлено, що кожна третя людина є носієм хоча б одного відомого поліморфізму генів, що кодують синтез ферментів фолатного циклу. Гіпергомоцистеїнемія, яка виникає через комбінацію несприятливих поліморфізмів генів, є визнаним фактором ризику атеросклеротичних і серцево-судинних захворювань. [11]. Індукована гомоцистеїном токсичність впливає на стан ендотеліальних клітин судин і стає підґрунтям виникнення ушкодження сітківки. [12]. Дослідники демонструють гіпергомоцистеїнемію, порушення фолатного циклу, обміну вітамінів групи В у пацієнтів з ДР на фоні ЦД2, як важливі патогенетичні ланки [13, 14]. Виявлені закономірності відкривають шлях до персоніфікованого ведення пацієнтів з ДР і рекомендації щодо запобігання ускладнень ЦД2.

Більшість досліджень, що присвячені впливу гіпергомоцистеїнемії на розвиток аутизму, деменції, хвороби Паркінсона, Альцгеймера, дають підґрунтя розглядати нейрозапалення як важливий елемент нейродегенерації. [15]. Однак бракує даних про те, які ланцюги мозку особливо сприйнятливі до пошкоджень, спричинених гіпергомоцистеїнемією і про роль нейрозапалення, індукованого гіпергомоцистеїнемією у пацієнтів з ДР.

Описано структурно-функціональні властивості двох енолаз мозку, які розглядають як функціональні маркери клітин мозку. Імуноцитохімічні методи встановили, що одна енолаза мозку обмежена нейрональними клітинами (нейроспецифічна енолаза, NSE), тоді як інша локалізована в гліальних клітинах (ненейрональна енолаза, NNE). Відомо, що на системне запалення й каскад цитокінів перш за все реагують гліальні клітини.[16].