Introduction. Nitrogen-based heterocycles are an extremely important class of organic substances widely used in medicinal chemistry, since more than 60% of drugs and more than 85% of biologically active substances described in the literature contain a Nitrogen-containing heterocycle in their structure. The оbjective of thе prеsent study wаs to synthеsize sоme nоvel antiоxidant аgеnts viа a structurаl mоdification оf еarly оbtainеd 3-(5-mercapto-[1,3,4]oxodiazole-2-yl-methyl)-5,7-dimethyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridine-2-one fоr furthеr pharmаcological scrеening in vitrо as antiоxidants.

Results and discussion. For broadening the scope of mercapto substituteds thiazolo[4,5-b]pyridines, we involved 3-(5-mercapto-[1,3,4]oxodiazole-2-yl-methyl)-5,7-dimethyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridine-2-one into cynoethylation reaction taking the advantage of the good leaving hydrogen atom property of the SH-group. It is established that the most optimal conditions for the introduction of the β-cyanoethyl fragment on the base scaffold thiol group consists of the interaction of 3-(5-mercapto-[1,3,4]oxodiazol-2-yl-methyl)-5,7-dimethyl-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-one with acrylonitrile in a pyridine-water medium at a ratio of 5:1, this made it possible to obtain the corresponding 3-[5-(5,7-dimethyl-2-oxothiazolo[4,5-b]pyridin-3-ylmethyl)-[1,3,4]oxodiazol-2-ylsulfanyl-propionitrile. Obtained through the mentioned above reaction compound was subjected to hydrolysis leading to 3-(5-hydroxy-7-methyl-2-oxothiazolo[4,5-b]pyridin-3(2H)-yl) propanoic acid formation. For carboxyl group transformation, the corresponding chloranhydride, which belongs to unstable highly reactive reagents was obtained, so its application in further transformations was carried out without isolation by introducing aromatic amines acylation. The above conversion allowed to obtain a number of suitable propionamides. The antioxidant activity of the synthesized compounds was measured in vitro by the method of scavenging effect on 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) radicals. The present results of аntioxidant  activity have shown that the synthesized compounds demonstrated considerable аntioxidant  effects. Further optimization of the structure to improve biological activity is currently in progress. Conclusions. A sеries of thiazоlo[4,5-b]pyridinе-2-ones pоssessing аntioxidant аctivities wеre preparеd by the structurаl mоdification of thе cоre heterоcycle. Whеn cоmpared with еxisting аntioxidants, some оur cоmpounds wеre fоund to bе mоre potеnt. Thus the cоre fused heterocyclе mаy be cоnsidered as a prоmising scаffold for аntioxidant drug cаndidates devеlopment.

Вступ. Похідні гетероциклічних скафолдів належать до групи сполук із доведеною значимістю у сучасній медичній хімії. З-поміж азотовмісних гетероциклів у сучасному дизайні лікарських засобів чільне місце посідають тіазольний та піридиновий цикли, що є ідеальними фармакофорними ядрами та універсальними скафолдами для розробки нових біологічно активних речовин.

Матеріали та методи. Дана робота присвячена систематичному вивченню та узагальненню основних тенденцій у галузі розробки потенційних протипухлинних лікарських засобів серед конденсованих похідних на основі тіазоло[4,5-b]піридину з використанням комплексу загальнонаукових методів пошуку, аналізу та систематизації інформації з різних джерел.

Результати та обговорення. Протягом останнього десятиріччя було опубліковано низку результатів досліджень нових похідних тіазоло[4,5-b]піридину як потенційних протипухлинних засобів. Зокрема, було проведено синтез та фармакологічний скринінг 4-([4,5-b]піридин-2-іл)аміно)бензолсульфонаміду та  його похідних, що виявили подвійну антимікробну та протиракову дію.¹ Природа замісника у положенні C⁵ піридинового циклу мала вирішальне значення для посилення обох видів активності. Також цитотоксичну активність було визначено для ряду нових C⁵, C⁶ і N³ заміщених похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону,  що містили гідроксильну групу, метильний, естеріаліфатичні або естеріароматичні фрагменти в положенні С⁵ та/або алкільні, бензильні, фенілазо та іл-азобензолсульфонамідні фрагменти в положенні С⁶ базового скафолду.² Досліджувані сполуки проявили помітну протипухлинну активність, головним чином проти раку головного мозку і хребта, раку молочної залози, раку легенів та лейкемії. Стратегію раціонального дизайну було застосовано для синтезу 5-аміно-6-ізоціано-7-(тіофен-2-іл)тіазоло[4,5-b]піридин-2(3Н)-тіону на основі біоізостеричної модифікації та оптимізації структури росковітину.³ Отримана сполука продемонструвала високу in vitro цитотоксичність відносно клітинної лінії HCT-116 раку товстої кишки людини.

Висновки. Дизайн нових активних фармацевтичних інгредієнтів на основі конденсованого тіазоло[4,5-b]піридинового скафолду, що проявляють протипухлинну активність, базувався на  використанні стратегії структурних модифікацій базового конденсованого скафолда за положеннями N³, C⁵, C⁶ і C⁷ з подальшим фармакологічним або in silico скринінгом. 

Подяка: Олена Кленіна вдячна Universidad San Pablo CEU за постдокторську позицію для українських дослідників на 2022-2024 рр.

Multitarget directed ligands as a modern approach for drug design has gained increasing attention in the recent decades as a more effective therapeutic strategy, especially in the framework of multifactorial diseases including cancer, leading to synergistic anti-tumor effects and reduced drug-drug interactions.

The systematic development of CK2/HDAC dual inhibitors held by Drug Design and Synthesis Research Group at San Pablo CEU University led to novel dual-target ligands construction through the pharmacophores combining of Tucidinostat as zinc-binding group (ZBG) chelating Zn²⁺ cation at the catalytic domain of HDAC1, and CX-4945 as the competitive CK2 inhibitor, which also acts as Surface Recognition Domain (Cap group) in HDACs. Alkyl linear chains of varying length and alkyl chains incorporating phenyl or/and triazole motifs were introduced as the Linkers to connect the Cap structure to the ZBG.  

The objective was to discover the impact of the linkers` composition on the conformational behavior of the dual inhibitors in explicit water and chloroform environments. The workflow included geometry optimization with Gaussian16 followed by 100 ns MD simulations using Amber 16 suite [4]. Trajectory analysis with cpptraj allowed to retrieve the molecular descriptors which are essential to predict cell permeability and characterize conformers’ shape (radius of gyration), polarity (Polar surface area) and the ability to fold (the number of intramolecular hydrogen bonds and ZBG-Cap mass-centered distance). Clustering analysis of generated conformers resulted in 10 clusters which represent the most probable and stable conformations.