Вступ. Похідні гетероциклічних скафолдів належать до групи сполук із доведеною значимістю у сучасній медичній хімії. З-поміж азотовмісних гетероциклів у сучасному дизайні лікарських засобів чільне місце посідають тіазольний та піридиновий цикли, що є ідеальними фармакофорними ядрами та універсальними скафолдами для розробки нових біологічно активних речовин.

Матеріали та методи. Дана робота присвячена систематичному вивченню та узагальненню основних тенденцій у галузі розробки потенційних протипухлинних лікарських засобів серед конденсованих похідних на основі тіазоло[4,5-b]піридину з використанням комплексу загальнонаукових методів пошуку, аналізу та систематизації інформації з різних джерел.

Результати та обговорення. Протягом останнього десятиріччя було опубліковано низку результатів досліджень нових похідних тіазоло[4,5-b]піридину як потенційних протипухлинних засобів. Зокрема, було проведено синтез та фармакологічний скринінг 4-([4,5-b]піридин-2-іл)аміно)бензолсульфонаміду та  його похідних, що виявили подвійну антимікробну та протиракову дію.¹ Природа замісника у положенні C⁵ піридинового циклу мала вирішальне значення для посилення обох видів активності. Також цитотоксичну активність було визначено для ряду нових C⁵, C⁶ і N³ заміщених похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону,  що містили гідроксильну групу, метильний, естеріаліфатичні або естеріароматичні фрагменти в положенні С⁵ та/або алкільні, бензильні, фенілазо та іл-азобензолсульфонамідні фрагменти в положенні С⁶ базового скафолду.² Досліджувані сполуки проявили помітну протипухлинну активність, головним чином проти раку головного мозку і хребта, раку молочної залози, раку легенів та лейкемії. Стратегію раціонального дизайну було застосовано для синтезу 5-аміно-6-ізоціано-7-(тіофен-2-іл)тіазоло[4,5-b]піридин-2(3Н)-тіону на основі біоізостеричної модифікації та оптимізації структури росковітину.³ Отримана сполука продемонструвала високу in vitro цитотоксичність відносно клітинної лінії HCT-116 раку товстої кишки людини.

Висновки. Дизайн нових активних фармацевтичних інгредієнтів на основі конденсованого тіазоло[4,5-b]піридинового скафолду, що проявляють протипухлинну активність, базувався на  використанні стратегії структурних модифікацій базового конденсованого скафолда за положеннями N³, C⁵, C⁶ і C⁷ з подальшим фармакологічним або in silico скринінгом. 

Подяка: Олена Кленіна вдячна Universidad San Pablo CEU за постдокторську позицію для українських дослідників на 2022-2024 рр.

Multitarget directed ligands as a modern approach for drug design has gained increasing attention in the recent decades as a more effective therapeutic strategy, especially in the framework of multifactorial diseases including cancer, leading to synergistic anti-tumor effects and reduced drug-drug interactions.

The systematic development of CK2/HDAC dual inhibitors held by Drug Design and Synthesis Research Group at San Pablo CEU University led to novel dual-target ligands construction through the pharmacophores combining of Tucidinostat as zinc-binding group (ZBG) chelating Zn²⁺ cation at the catalytic domain of HDAC1, and CX-4945 as the competitive CK2 inhibitor, which also acts as Surface Recognition Domain (Cap group) in HDACs. Alkyl linear chains of varying length and alkyl chains incorporating phenyl or/and triazole motifs were introduced as the Linkers to connect the Cap structure to the ZBG.  

The objective was to discover the impact of the linkers` composition on the conformational behavior of the dual inhibitors in explicit water and chloroform environments. The workflow included geometry optimization with Gaussian16 followed by 100 ns MD simulations using Amber 16 suite [4]. Trajectory analysis with cpptraj allowed to retrieve the molecular descriptors which are essential to predict cell permeability and characterize conformers’ shape (radius of gyration), polarity (Polar surface area) and the ability to fold (the number of intramolecular hydrogen bonds and ZBG-Cap mass-centered distance). Clustering analysis of generated conformers resulted in 10 clusters which represent the most probable and stable conformations.

The research aimed to conduct a comparative analysis of the academic components of Pharmacy education programs of higher education institutions in Ukraine and EU countries and to study their development experience. The research objects were the Pharmacy education programs presented at the official websites of higher education institutions of Ukraine, Poland, Italy, Sweden, and Germany. Analytical-comparative, content, systematic, meta-analysis, logical, decomposition, and modeling research methods were used. There were established similar and different academic elements relevant to the title, structure, content, and workload hours in higher education institutions of Ukraine and EU countries. It determined the criteria of the originality and specific direction of the Pharmacy education programs, which indicates the peculiarities of specialists' training of a certain degree level and qualification. The importance of the vector of European integration processes in higher education institutions in Ukraine concerning the modeling and development of students’ learning process by the Pharmacy specialty has been proven. The research results can be a guide for making changes and annexes to the structure and content of the Pharmacy education programs in higher education institutions of Ukraine for maximal convergence and harmonization of the education system with the EU countries within the framework of the Bologna Agreement, intending to create a single European area of higher education.

Keywords: Pharmacy education, Curriculum, Education programs, Academic component, Learning process, Higher education institution

УДК: 547.792.9+547.859+547.874+547.789.6):615.074:615.211-099

Перспективними анальгетиками, що водночас виявляють протизапальні властивості, є похідні 5,7-діацил-3-Н(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину.

Мета. Оцінити дозозалежність знеболювального ефекту сполуки IFT_247, участь опіоїдергічної складової в механізмі дії цієї сполуки, її вплив на поведінкові реакції у тесті відкритого поля та визначити гостру токсичність.

Матеріали і методи. Об'єктом дослідження обрано сполуку IFT_247. У дослідженні використано 80 білих безпородних мишей самців. Дослідження соматичного болю проводили з використанням тесту "Гаряча пластина". Як конкурентний блокатор опіоїдних рецепторів використовували налоксон, а як препарат порівняння  - метамізол натрію. Поведінкові реакції досліджували в тесті "відкрите поле". Гостру токсичність визначали in vivo за методом В.Б. Прозоровського. Результати обробляли за допомоги програми STATISTICA 10.0.

Результати й обговорення. Найменша з випробуваних доз сполуки IFT_247 5 мг/кг спричинила слабкий знеболювальний ефект на рівні тенденції (приріст 34,9%). Збільшення дози до 15 мг/кг спричинило більший ефект (приріст 68,1%, p<0,01). Ефект дози 25 мг був найбільшим (приріст 149,6%, p<0,001), а підвищення дози до 35 мг/кг не посилювало його (приріст 135,9%, p<0,001). Отже, аналгетична дія сполуки IFT_247 залежить від дози, а максимальною ефективною можна вважати дозу 25 мг/кг і саме її взято для наступних експериментів. Аналіз даних вивчення опіоїдергічного механізму сполуки IFT_247 демонструє, що блокатор опіоїдних рецепторів налоксон не вплинув на її знеболювальний ефект. Ця сполука per se збільшила ЛП облизування задньої лапи в середньому на 54%. На тлі дії налоксону ЛП ноцицептивної реакції зріс на 72,8%, відмінності з показником групи досліджуваної сполуки per se відрізняються на рівні тенденції. Для порівняння аналогічний експеримент виконано з класичним анальгетиком-антипіретиком метамізолом натрію. Середній приріст ЛП ноцицептивної реакції за його використання per se становив 306,3%, а за попередньої блокади опіоїдних рецепторів налоксоном - 204,4%, тобто зменшувався в середньому на третину, а медіана фінального латентного часу зменшилася в 2 рази при майже однаковому вихідному значенні. Отже, опіоїдергічний механізм, очевидно, не бере участі в аналгетичній дії сполуки IFT_247, проте тонкий нейрохімічний механізм аналгетичного ефекту сполуки IFT_247 потребує поглибленого з'ясування. У тесті відкритого поля не виявлено суттєвого впливу сполуки IFT_247 на поведінку мишей. Єдиною значущою відмінністю було збільшення кількості болюсів (p<0,05), проте решта показників емоційних реакцій та їх вегетативного супроводу (грумінг, уринації) не відрізнялися від контрольних значень. Таким чином, досліджувана сполука не спричиняє ані стимулюючого, ані пригнічуючого впливу на ЦНС. При визначенні гострої токсичності сполуки IFT_247 доза 2000 мг/кг не викликала летального ефекту в жодної миші. Дози 2500 і 3980 мг/кг спричинили загибель 1 тварини, а доза 5010 мг/кг виявилася летальною для всіх мишей. На підставі цих результатів розраховано ЛД50, що дорівнює 2840±340 мг/кг. Отже, за результатами сполука IFT_247 належить до малотоксичних речовин (500 мг/кг < ЛД50 < 5000 мг/кг, IV клас токсичності за класифікацією Нoge та Sterner).

Висновки. Сполука IFT_247 чинить дозозалежний знеболювальний ефект, максимально ефективною є доза 25 мг/кг. У механізмі аналгетичної дії сполуки не бере участі опіоїдергічний вплив. Дана сполука не викликає змін поведінки мишей у тесті відкритого поля та належить до IV класу токсичності - малотоксичні речовини.

Abstract

Derivatives of 5,7-diacyl-3-H(alkyl)-6-aryl-5H-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine.

Aim. To evaluate the dose dependence of the analgesic effect of the compound IFT_247, the participation of the opioidergic component in the mechanism of action of this compound, its influence on behavioral reactions in the open field test, and to determine acute toxicity.

Materials and Methods. The compound IFT_247 was chosen as the object of research. 80 white outbred male mice were used in the study. Research on somatic pain was conducted using the "Hot Plate" test. Naloxone was used as a competitive opioid receptor blocker, and metamizole sodium was used as a comparison drug. Behavioral responses were studied in the open field test. Acute toxicity was determined in vivo according to the method of V.B. Prozorovsky. The results were processed using the STATISTICA 10.0 program.

Results and Discussion. The lowest tested dose of compound IFT_247, 5 mg/kg, produced a weak analgesic effect at the trend level (34.9% increase). Increasing the dose to 15 mg/kg produced a greater effect (68.1% increase, p<0.01). The 25 mg dose effect was the largest (149.6% increase, p<0.001), and increasing the dose to 35 mg/kg did not increase it (135.9% increase, p<0.001). Therefore, the analgesic effect of the compound IFT_247 depends on the dose, and the maximum effective dose can be considered to be 25 mg/kg, it is this dose that was taken for the following experiments. Analysis of the data from the study of the opioidergic mechanism of the compound IFT_247 demonstrates that the opioid receptor blocker naloxone did not affect its analgesic effect. This compound per se increased hindpaw licking LP by an average of 54%. Against the background of the effect of naloxone, the LP of the nociceptive reaction increased by 72.8%, the differences with the indicator of the group of the studied compound per se differ at the level of the trend. For comparison, a similar experiment was performed with the classical analgesic-antipyretic sodium metamizole. The average increase in the LP nociceptive response during its use per se was 306.3%, and during the previous blockade of opioid receptors with naloxone - 204.4%, that is, it decreased on average by a third, and the median of the final latent time decreased by 2 times with almost the same initial value. Therefore, the opioidergic mechanism is not involved in the analgesic effect of the IFT_247 compound, however, the subtle neurochemical mechanism of the analgesic effect of the IFT_247 compound needs further clarification. In the open field test, no significant effect of the compound IFT_247 on the behavior of mice was found. The only significant difference was an increase in the number of boluses (p<0.05), however, the remaining indicators of emotional reactions and their vegetative accompaniment (grooming, urination) did not differ from the control values. Thus, the studied compound does not cause either a stimulating or depressing effect on the CNS. When determining the acute toxicity of the compound IFT_247, a dose of 2000 mg/kg did not cause a lethal effect in any mouse. Doses of 2500 and 3980 mg/kg caused the death of 1 animal, and a dose of 5010 mg/kg was lethal in all mice. Based on these results, the LD50 was calculated, which is 2840±340 mg/kg. Therefore, according to the results, the compound IFT_247 belongs to low-toxic substances (500 mg/kg < LD50 < 5000 mg/kg, toxicity class IV according to Noge and Sterner classification).

Conclusions. The IFT_247 compound exerts a dose-dependent analgesic effect, the maximum effective dose being 25 mg/kg. Opioidergic influence is not involved in the mechanism of analgesic action of the compound. This compound does not cause changes in the behavior of mice in the open field test and belongs to the IV toxicity class - low-toxic substances.

УДК: 616.53-002.25:615.03:615.262

Мета. Вивчення питання фармацевтичної опіки пацієнтів із акне при застосуванні системних ретиноїдів.

Матеріал і методи. Використано методи: системного підходу, бібліографічний, анкетного опитування, статистичний, фармакоекономічної оцінки. Об'єкти дослідження: релевантні інформаційні потоки; чинні стандарти фармакотерапії, інструкції для медичного застосування ізотретиноїну Державного реєстру лікарських засобів України (n=4), 14-й випуск Державного формуляру лікарських засобів; анкети пацієнтів із акне, які застосовують системні ретиноїди (n=53); цінові пропозиції аптек для лікарських засобів ізотретиноїну та лабораторій для дослідження печінкових проб і визначення рівня ліпідів. Предмет дослідження: належна фармацевтична опіка пацієнтів із акне при застосуванні системних ретиноїдів.

Результати й обговорення. Результати анкетного опитування засвідчили, що, незважаючи на високу обізнаність, практика дотримання пацієнтами рекомендацій, пов'язаних із застосуванням ізотретиноїну, потребує оптимізації, зокрема шляхом фармацевтичної опіки, яку, за оцінками пацієнтів, було надано лише у 30,2% (95ДІ: 18,3-44,3%) випадків. У результаті аналізу чинних нормативно-правових документів визначено 6 основних керунків, що включають 10 ключових меседжів фармацевтичної опіки. Із огляду на вкрай низький рівень належного виконання Програми запобігання вагітності при застосуванні системних ретиноїдів (3,7%; 95ДІ: 0,1-19,0%) та серйозність наслідків нехтування рекомендаціями (тератогенна дія), фармацевтична опіка, на нашу думку, повинна включати питання ефективної контрацепції та проведення тестів на вагітність шляхом не лише інформування, а й пошуку та задіяння інших стратегій підвищення дотримання рекомендацій пацієнтками. Вважаємо, що обговорення із пацієнтом витрат на фармакотерапію системними ретиноїдами (за результатами нашого дослідження - від ₴ 17919,20 до ₴ 25307,50), окрім вартості ізотретиноїну (від ₴ 15417,20 до ₴ 21550,00), повинно включати витрати на проведення лабораторного контролю печінкових проб (від ₴ 1530,00 до ₴ 2340,00), ліпідограми (від ₴ 972,00 до ₴ 1417,50) та задоволення низки інших індивідуальних потреб пацієнта.

Висновки. Вивчення питання фармацевтичної опіки при застосуванні системних ретиноїдів дозволило визначити основні керунки (n=6) та ключові меседжі (n=10), на які можуть орієнтуватися фармацевти під час професійної комунікації з пацієнтами із акне, що дає змогу підвищити ефективність та безпечність фармакотерапії.