РОЛЬ ПЕРЕЛОМУ НИЖНЬОЇ ЩЕЛЕПИ У РОЗВИТКУ СИСТЕМНИХ ПОРУШЕНЬ ЗА УМОВ ПОЛІТРАВМИ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ (клініко-експериментальне дослідження)

Горбань І. І. Роль перелому нижньої щелепи у розвитку системних порушень за умов політравми та їх корекція (клініко експериментальне дослідження). – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 221 «Стоматологія» (22 «Охорона здоров’я»). – Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України, Тернопіль, 2021.
Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України, Тернопіль, 2021.
У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуального наукового завдання, що полягає у встановленні ролі
перелому нижньої щелепи у проявах дисфункції печінки поранених з вогнепальним ушкодженням м’яких тканин стегна, масивною крововтратою
та ішемією-реперфузією кінцівки та у порушенні функціонального і морфологічного стану печінки в динаміці експериментальної моделі політравми й доведенні ефективності карбацетаму у зниженні проявів виявлених порушень. Ретроспективно проаналізовано витяги з електронної бази даних Медичних карт стаціонарних хворих військовослужбовців, які знаходились на лікуванні у Національному військово-медичному клінічному центрі «Головний військовий клінічний госпіталь» і були поранені при проведенні антитерористичної операції / операції об’єднаних сил (АТО/ООС) з 2014 по 2019 роки. Серед них вибрано результати обстежень та лікування 10 поранених, які під час виконання службових завдань отримали ізольоване вогнепальне ураженням м’яких тканин стегна з масивною зовнішньою крововтратою та 8 поранених з аналогічною вогнепальною травмою, в яких додатково були невогнепальні переломи нижньої щелепи. Усі поранені поступили в госпіталь з накладеним кровоспинним джгутом. Лікування  полягало в наданні спеціалізованої травматологічної допомоги в повному обсязі, яка включала оперативні втручання, відновлення кровотоку в ураженій кінцівки та інтенсивну терапію гіповолемії. Пацієнтам з додатковим переломом нижньої щелепи проводили одномоментну репозицію відламків з їх фіксацією дротяними шинами, які виготовляли безпосередньо під час втручання. До уваги брали результати досліджень показників центральної гемодинаміки, шоковий індекс, показники цитолітичного (активність у сироватці крові аланін- і аспартатамінотрансфераз (АлАТ, АсАТ), вміст загального і прямого білірубіну) та гепатодепресивного (вміст загального білка та альбумінів) синдромів на момент поступлення у стаціонар, через 6-7 днів лікування та на момент виписування. Експериментальні дослідження проведено на 166 нелінійних білих статевозрілих щурах-самцях із масою тіла 180-200 г. Усіх тварин поділили на шість груп: контрольну та п’ять дослідних. У контрольну групу увійшли інтактні тварини. У першу дослідну – тварини, яким моделювали ішеміюреперфузію кінцівки; у другу дослідну групу – тварини, яким моделювали гостру крововтрату (20-22 % ОЦК); у третю дослідну групу – тварини, яким ці ушкодження поєднували; у четверту дослідну – тварини, яким моделювали гостру крововтрату, ускладнену ішемією-реперфузією кінцівки та переломом нижньої щелепи (політравму); у п’яту дослідну – тварини, яким моделювали політравму та з метою корекції внутрішньоочеревинно вводили карбацетам в
дозі 5 мг на кілограм маси тварини. Усі експерименти із нанесення травм виконували в умовах тіопентало-натрієвого наркозу (40 мг·кг-1 маси). В
контрольній групі тварин тільки вводили в наркоз. Через 1 і 2 год, а також через 1, 7 і 14 діб в умовах тіопенталонатрієвого наркозу у тварин катетеризували загальну жовчну протоку і протягом 60 хв забирали жовч. Після цього визначали поглинальновидільну функцію печінки: у стегнову вену щурам вводили 0,6 % водний розчин бромсульфалеїну із розрахунку 5 мг на кілограм маси тварини. Встановлювали тривалість зникнення барвника із жовчі. Далі тварин  виводили з експерименту методом тотального кровопускання з серця. Для дослідження брали сироватку крові, жовч та печінку. В сироватці крові визначали активність ферментів – маркерів цитолізу: АлАТ, АсАТ, у жовчі – вміст сумарних жовчних кислот, холестеролу, загального і конʼюгованого білірубіну. За цими даними розраховували холато-холестероловий коефіцієнт. У гомогенаті печінки визначали концентрацію глікогену, а також вміст реагентів до тіобарбітурової кислоти, активність супероксидисмутази і каталази, розраховували антиоксидантно-прооксидантний індекс. Проводили світлооптичне дослідження мікропрепаратів печінки.Встановлено, що на момент госпіталізації в  пацієнтів з гострою крововтратою та ішемією-реперфузією кінцівки з наявним та відсутнім додатковим переломом нижньої щелепи відмічали виражене порушення показників цитолітичного синдрому. Підвищеними порівняно з загальноприйнятою нормою була активність у сироватці крові АлАТ та АсАТ, вміст загального і прямого білірубіну. В ході лікування до 6-7 діб досліджувані показники знижувалися, проте активність у сироватці крові АлАТ, АсАТ та вміст прямого білірубіну продовжували залишатися істотно більшими в пацієнтів з додатковим переломом нижньої щелепи. Під впливом крововтрати, ішемії-реперфузії кінцівки та додаткового перелому нижньої щелепи виникало більше зниження білоксинтезувальної функції печінки порівняно з пораненими без додаткового перелому щелепи. Це виявлялося статистично вірогідно меншим вмістом у цій групі  загального білка всироватці крові на момент поступлення у стаціонар та повільнішим відновлення вмісту загального білка через 6-7 діб лікування. За умовдодаткового перелому нижньої щелепи на тлі гострої крововтрати та ішеміїреперфузії кінцівки тривалість перебування у стаціонарі у 2,62  раза була більшою, ніж у пацієнтів без додаткового перелому щелепи. В експериментальних умовах додаткове моделювання перелому
нижньої щелепи на тлі гострої крововтрати та ішемії-реперфузії кінцівки сприяло більшому зростанню в печінці інтенсивності процесів ліпідної
пероксидації зі зниженням активності супероксиддисмутази та каталази порівняно з групою, в якій моделювали гостру крововтрату та ішеміюреперфузію кінцівки. За цих умов відмічали зміщення антиоксидантнопрооксидантного балансу в бік домінування прооксидантних механізмів,посилення процесів цитолізу, більші порушення жовчоутворювальної, жовчовидільної, поглинально-видільної та глікогенсинтезувлаьної функцій печінки. Максимум порушень наставав через 1 і 7 діб спостереження. Додатковий перелом нижньої щелепи істотно поглиблював структурні порушення печінки порівняно з тваринами, яким моделювали лише гостру крововтрату та ішемію-реперфузію кінцівки. Вже з 1 доби експерименту виникали виражені дистрофічні і частково некротичні зміни гепатоцитів, з порушенням структурної організації печінкової часточки. Через 7 дібвізуалізували часткове відновлення структури печінки переважно в  центролобулярних зонах, проте в інших ділянках виражені структурні зміни залишались і в подальшому – до 14 доби. Застосування карбацетаму за умов перелому нижньої щелепи, гострої
крововтрати та ішемії-реперфузії кінцівки супроводжувалося покращенням біохімічного, функціонального та структурного стану печінки. Порівняно з тваринами без корекції, це виявляли істотним зниженням вмісту в печінці травмованих тварин реагентів до тіобарбітурової кислоти, зростанням
активності супероксиддисмутази та каталази через 7 і 14 діб експерименту. В ці терміни під впливом препарату суттєво знижувалася у сироватці крові активність маркерних ферментів цитолізу. Під впливом карбацетаму порівняно з тваринами без корекції через 7
діб відмічали збільшення в жовчі концентрації сумарних жовчних кислот, через 14 діб – швидкості жовчовиділення, через 7 і 14 діб істотне зниження тривалості виділення бромсульфалеїну та накопичення глікогену в печінці. Застосування карбацетаму при модельованій травмі впливало на зменшення проявів білкової і жирової дистрофії в гепатоцитах, посилювало відновлення структури печінки через 14 діб. Незважаючи на те, що досліджувані показники під впливом карбацетаму до 14 доби не досягали рівня контролю, можна стверджувати, що препарат суттєво знижує негативний вплив на печінку гострої крововтрати, ускладненої ішемією-реперфузією кінцівки та переломом нижньої щелепи. Наукова новизна одержаних результатів. У дисертації вперше встановлено роль перелому нижньої щелепи у проявах дисфункції печінки поранених з вогнепальним ушкодженням м’яких тканин стегна, масивною крововтратою та ішемією-реперфузією кінцівки та у порушенні функціонального і морфологічного стану печінки в динаміці експериментальної моделі політравми й доведенні ефективності карбацетаму у зниженні проявів виявлених порушень.
Вперше встановлено, що в поранених з переломом нижньої щелепи, вогнепальним ураженням м'яких тканин стегна з масивною зовнішньою
кровотечею виникають більші порушення функціонального стану печінки з максимумом проявів через 6-7 діб стаціонарного лікування порівняно з
пораненими без перелому нижньої щелепи. Це виявляється істотно більшою активністю в сироватці крові аланін- і аспартатамінотрансфераз, більшим вмістом у сироватці крові прямого білірубіну та нижчим вмістом загального білка.
Вперше показано, що тривалість лікування у стаціонарі в пацієнтів з додатковим переломом нижньої щелепи у 2,62 раза більша, ніж у пацієнтів
без додаткового перелому щелепи. Вперше доведено, що додаткове моделювання перелому нижньої щелепи на тлі гострої крововтрати, ускладненої ішемією-реперфузією кінцівки, сприяє більшому зростанню в печінці інтенсивності процесів ліпідної пероксидації, зниженням показників ензимної ланки антиоксидантного захисту, більшим проявом цитолітичного синдрому зі зміщенням антиоксидантно-прооксидантного співвідношення в бік домінування прооксидантих механізмів порівняно з групою, в якійтмоделювали лише крововтрату та ішемію-реперфузію кінцівки. Вперше доведено, що загальною закономірністю виявлених порушень є максимальне зниження досліджуваних показників до 1 доби з наступним зростанням до 14 доби, яке не досягало рівня контролю. Вперше встановлено, що додаткове нанесення перелому нижньої
щелепи на тлі гострої крововтрати, ускладненої ішемією-реперфузією кінцівки, супроводжується суттєвим порушенням функціонального і
морфологічного стану печінки, що проявляється зниженням показників жовчоутворювальної, жовчовидільної та глікогенсинтезувальної функцій
печінки і зростанням показників поглинально-видільної функції. За цих умов істотно поглиблюються структурні порушення печінки порівняно з
тваринами, яким моделювали лише гостру крововтрату та ішеміюреперфузію кінцівки. Застосування карбацетаму за умов експериментального перелому нижньої щелепи, гострої крововтрати та ішемії-реперфузії кінцівки порівняно з тваринами без корекції сприяє покращенню біохімічного,
функціонального та структурного стану печінки. Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати розширюють уявлення про механізми поглиблення дисфункції печінки за умов гострої крововтрати, ускладненої ішемією-реперфузією кінцівки та переломом нижньої щелепи, які у клініці супроводжуються більшими проявами цитолітичного і гепатодепресивного синдромів, в експерименті – сповільненням синтезу холатів, посиленням літогенних властивостей жовчі, зниженням швидкості жовчовиділення, порушенням виділення бромсульфалеїну та зниженням вмісту глікогену, посиленням дистрофічнонекротичних порушень елементів печінкової часточки. Доведена за цих умов ефективність карбацетаму є теоретичною основою для корекції морфофункціональних порушень печінки в комплексній інтенсивній терапії гострої крововтрати в поєднанні з переломом нижньої щелепи та двогодинною ішемією-реперфузією кінцівки. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в наукову роботу і
навчальний процес у центральній науково-дослідній лабораторії, на кафедрах хірургічної стоматології, дитячої стоматології, патологічної фізіології,
медицини катастроф та військової медицини Тернопільського національного медичного університету імені І. Я. Горбачевського МОЗ України, на
кафедрах патологічної фізіології Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова та Івано-Франківського національного
медичного університету, в Державному закладі «Український науковопрактичний центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф МОЗ
України».
Ключові слова: перелом нижньої щелепи, гостра крововтрата, ішеміяреперфузія кінцівки, функція печінки, ліпідна пероксидація,
антиоксидантний захист, структура печінки, карбацетам. 

Horban I. I. The role of mandibular fracture in the development of systemicdisorders under conditions of multiple trauma and their correction (clinical and
experimental study). – Qualification scientific work on the manuscript rights.  Thesis for the Doctor of Philosophy degree, specialty 221 «Dentistry» (22
«Health care»). – Ivan Horbachevsky Ternopil National Medical University Of The Ministry of Health of Ukraine, Ternopil, 2021.
Ivan Horbachevsky Ternopil National Medical University Of The Ministry of Health of Ukraine, Ternopil, 2021.
The thesis work focuses on theoretical generalization and new solution to the actual scientific task, which deals with establishing the role of mandibular fracture in the manifestations of hepatic dysfunction of the wounded with a gunshotinduced soft tissue injury of the thigh, massive haemorrhage and limb ischemiareperfusion injury, as well as in the impairment of functional and morphological state of the liver in the dynamics of experimental multiple trauma model, and highlighting the efficacy of the carbacetam in the correction of identified abnormalities. Extracts from the electronic database on the inpatient medical records of the servicemen, who were injured during the Anti-Terrorist Operation/ the Joint Forces Operation (ATO/JFO operations) and treated at National Military Medical Clinical Center «Main Military Clinical Hospital» (NMMCC «MMCH») in 2014-2019, were retrospectively analyzed. The results of examinations and treatments of 10 wounded, who sustained an isolated gunshot-induced soft tissue injury with a massive external haemorrhage during military duty and 8 wounded, who suffered a similar gunshot wound along with non-gunshot fractures of the mandible were selected among the database objects. All the wounded were admitted to the hospital with an applied hemostatic tourniquet. Treatment consisted of the full spectrum of specialized trauma care including surgical treatment, restoration of blood flow to the affected limb, and intensive management of hypovolemia. Patients with an additional mandibular fracture underwent the repositioning of the fragments simultaneously with their fixation using the wire splints, which were
made directly during the procedure. The resultant measurements of the level of central hemodynamic parameters, the value of shock index, the markers of a cytolytic syndrome (activities of serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase (ALT, AST), total and conjugated bilirubin concentrations) and hepatodepressive syndrome (serum total protein and albumin levels) were taken into consideration at the time of admission to the hospital, after 6-7 days of the treatment as well as at the time of hospital discharge. The experimental studies were conducted on 166 non-linear white sexually
mature male rats weighing 180-200 g. The experimental animals were divided into six groups: control and five experimental ones. The control group consisted of intact animals. In the first experimental group, the animals were induced the limb ischemia-reperfusion injury; the animals of the second experimental group were inflicted the acute blood loss (20-22 % of CBV); the animals of the third experimental group were subjected to those combined lesions; the animals of the fourth experimental group were inflicted an acute blood loss complicated by limb ischemia-reperfusion injury concurrently with a mandibular fracture (multiple trauma); in the fifth experimental group, the animals were subjected to the polytrauma and administered the intraperitoneal injection of the carbacetam at a dose of 5 mg∙kg-1 of body weight for correction. All trauma experiments involving animals were carried
out under thiopental sodium anesthesia (40 mg·kg -1 of body weight). The control group animals comprised of animals solely administered anesthesia.
After 1 and 2 hours as well as 1, 7, and 14 days, the common bile duct was catheterized and the bile samples were collected from animals within an hour
under thiopental sodium anesthesia. The rats were injected with 0,6 % aqueous solution of bromsulphalein, calculated per 5 mg∙kg-1 of the animal body weight into the femoral vein and an absorptive-excretory function of the liver was subsequently determined. The time of the disappearance of the dye in bile was measured. The test animals were subsequently euthanized through complete exsanguination from the heart. Blood serum, bile and liver samples were collected for analysis. Activities of enzymes (cytolysis markers) ALT and AST were measured in serum as well as the total bile acids concentration, the cholesterol level, the total and the conjugated bilirubin concentrations were determined in bile. The cholate-cholesterol coefficient was calculated using the above data. The glycogen content, thiobarbituric acid reactive substances as well as catalase activity and superoxide dismutase activity were determined and the prooxidant/antioxidant ratio was calculated in the liver homogenate. Liver histological examination was performed using the light-optical microscope. It was established that the pronounced impairment of the indicators of the cytolytic syndrome was observed in patients with acute blood loss and limb ischemia-reperfusion injury with either presence or absence of additional mandibular fracture at the time of admission to the hospital. The activity of serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT), as well as the concentration of direct (conjugated) bilirubin were increased compared to the general reference values. The studied parameters’ values decreased up to the 6-7 days on-treatment, but the activity of serum AST and ALT as well as the concentration of direct bilirubin remained substantially elevated in patients with additional mandibular fracture. More severe inhibition of protein synthesis in the liver was observed in the wounded under conditions of acute blood loss, limb ischemia-reperfusion injury, and additional mandibular fracture compared to the injured without a fracture of the lower jaw. It was evidenced in the statistically significant lower level of total protein in serum at the time of admission to the hospital and the decreased recovery rate of total protein after the 6-7 days of
treatment. The length of stay in an inpatient service for patients undergoing an additional mandibular fracture along with acute blood loss and limb ischemiareperfusion injury was 2.62 times longer than for patients without additional fracture of the lower jaw. An additional mandibular fracture model in the background of acute blood loss and limb-ischemia reperfusion injury, under experimental study conditions, resulted in a significant increase in the intensity of lipid peroxidation processes in the liver along with the decrease in superoxide dismutase activity and catalase activity compared to the group subjected to an acute blood loss complicated by limb ischemia-reperfusion injury. The shift in prooxidant/antioxidant balance towards the dominance of the pro-oxidant mechanisms, the intensification of cytolysis processes, as well as a considerable impairment in the bile-forming, bile excretion, absorptive-excretory and glycogen synthesis functions of the liver, were observed under these conditions. The maximum of abnormalities occurred after 1 and 7 days of the observation period. Additional fracture of the mandible substantially aggravated the hepatic structural disorders compared to the groups of animals subjected to acute blood loss complicated by limb ischemia-reperfusion injury. The pronounced dystrophic and partially necrotic changes of hepatocytes accompanied by the impairment of structural integrity of hepatic lobule were revealed starting from the 1st day of the experiment. Partial restoration of the hepatic structure was visualized mainly in the centrilobular region after 7 days, but pronounced structural changes were observed in other regions up to 14 days. The administration of carbacetam under conditions of acute blood loss, limb ischemia-reperfusion injury, and the mandibular fracture was accompanied by the improvement in the biochemical, functional, and structural state of the liver. It was evidenced in a significantly lower thiobarbituric acid reactive substances content as well as an increase in both superoxide dismutase activity and catalase activity after 7 and 14 days of the experiment compared to the animals without correction. The activity of marker enzymes of cytolysis in serum considerably decreased under the effect of the medication during the above periods. An increase in both the content of total bile acids in bile after 7 days and the rate of bile excretion after 14 days, a significant decrease in bromsulphalein excretion time as well as reduced glycogen accumulation after 7 and 14 days of the experiment, were observed after treatment with carbacetam. The use of carbacetam under conditions of multiple trauma model led to reducing the manifestations of signs of protein and fatty dystrophy in the hepatocytes and intensification of restoration of the hepatic structure after 14 days. Notwithstanding that studied parameters under the administration of carbacetam did not reach the control level up to the 14th day, it can be substantiated that the medication significantly decreases an adverse effect of acute blood loss complicated by limb ischemia-reperfusion injury and mandibular fracture on the liver.
Scientific novelty of the results. For the first time, the role of mandibular fracture in the manifestations of hepatic dysfunction of the wounded with a gunshotinduced soft tissue injury of the thigh, massive haemorrhage, and limb ischemiareperfusion injury, as well as in the impairment of functional and morphological state of the liver in the dynamics of experimental polytrauma model has been established, and the efficacy of the carbacetam in reducing the manifestations of identified abnormalities has been substantiated in the thesis work. It has been first-time evidenced that the wounded, who have sustained an isolated gunshot-induced soft tissue injury of the thigh with a massive external haemorrhage, exhibit a greater hepatic functional impairment with its maximum manifestations after 6-7 days of hospital treatment compared to the wounded without mandibular fracture. It is identified by significantly increased activity of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT), a higher concentration of direct bilirubin and a lower level of total protein in serum .For the first time, it has been demonstrated that the length of stay in an inpatient service for patients undergoing additional mandibular fracture is 2.62 ti mes longer than for patients without additional fracture of the lower jaw. For the first time, it has been established that an additional mandibular fracture model in the background of acute blood loss and limb-ischemia reperfusion injury leads to a significant increase in the intensity of lipid peroxidation processes in the liver, decrease in the values of indicators of enzymatic antioxidant defense system, more pronounced cytolytic syndrome along with the shift in pro-oxidant/antioxidant balance towards the dominance of the prooxidant mechanisms compared to the group of animals subjected to acute blood loss complicated by limb ischemia-reperfusion injury. It has been first-time established that the maximum decrease in the values of the studied parameters up to the 1st day of the experiment with the subsequent increase up to the 14th day that has not reached the control level is a common pattern of the identified abnormalities. For the first time, it was found that an additional mandibular fracture model
in the background of acute blood loss and limb-ischemia reperfusion injury is accompanied by the impairment of functional and morphological state of the liver, which is manifested by a decrease in the bile-forming, bile excretion, and glycogen synthesis functions along with an increase in the indicators of absorptive-excretory function. Hepatic structural disorders considerably aggravate under conditions of multiple trauma compared to the group of animals with acute blood loss complicated by ischemia-reperfusion injury. The administration of carbacetam under an experimental mandibular fracture
model in the presence of acute blood loss and limb ischemia-reperfusion injury contributes to the improvement in the biochemical, functional, and structural state of the liver compared to the animals without correction. Practical importance of the results. The obtained results broaden the knowledge concerning the mechanisms of exacerbation of hepatic dysfunction in the presence of acute blood loss, complicated by limb ischemia-reperfusion injury
and mandibular fracture, which are accompanied by pronounced cytolytic syndrome as well as hepatodepressive syndrome in the real-life clinical practice
setting, and reduced cholates synthesis, the enhancement in lithogenic characteristics of bile, reduction in the rate of bile excretion, impaired
bromsulphalein excretion, decrease in glycogen level as well as dystrophic and necrotic changes in the hepatocytes of hepatic lobules under experimental study conditions. The proven efficacy of the carbacetam, under these conditions, is the theoretical basis for the correction of morphological and functional disorders of the liver in the complex intensive treatment of acute blood loss in combination with a mandibular fracture and by two-hour limb ischemia-reperfusion injury. The thesis materials are used for the scientific research and educational process at Central Research Laboratory, at Department of Dental Surgery, Department of Pediatric Dentistry, Department of Pathophysiology as well as Department of Disaster and Military Medicine at Ivan Horbachevsky Ternopil National Medical University Of The Ministry of Health of Ukraine, at Department of Pathological Physiology at Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University and Department of Pathophysiology at Ivano-Frankivsk National Medical University, at State Institution «Ukrainian Scientific and Practical Center for Emergency Care and Disaster Medicine of the Ministry of Health of Ukraine».
Key words: mandibular fracture, acute blood loss, limb ischemiareperfusion injury, hepatic function, lipid peroxidation, antioxidant protection, liver
histology, carbacetam.