УДК 547.722+547.771:547.412.11:547.233:547.491.3
Матійчук Юлія Едвардівна. Синтез та біологічна активність похідних фуранкарбонованих кислот : [спец.] 226, 22 / Б. Е. Матійчук - Львів, 2024. - 229 с. - Бібліогр.: с. 190-217 (234 назви).
1. Розроблено ефективну методологію синтезу комбінаторних бібліотек амідів фуранкарбонових кислот та 2-азагетарил-3-(5-арилфуран-2-іл)-акрилонітрилів різноманітної будови. Достовірно підтверджена їх будова за допомогою фізико-хімічних методів. Отримано 96 нових органічних сполук. Для усіх них досліджена біологічна активність, ідентифіковано 17 сполук-хітів. 2. Ідентифіковано 2-[(2,4-диметил-3-фуроїл)аміно]-4,5-диметоксибензоат та 2,5-диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамід як сполуки-лідери з найбільш вираженою протизапальною активністю, що перевищує дію ібупрофену. 2,5-Диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2- іл]фуран-3-карбоксамід проявляє також і значну протипухлинну дію, що може бути використано для поліфармакологічного та мультитаргентного підходах drug design. 3. За результатами скринінгу протипухлинної активності похідних фурантіазольних гібридів ідентифіковано високоактивний 3-(5-бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-(4-фенілтіазол-2-іл)акрилонітрил, що проявляє протипухлинну дію в наномолярних концентраціях з суттєвим цитотоксичним впливом на клітинні лінії лейкемії. 4. Ідентифіковано N-[5-(арилметил)-1,3-тіазол-2-іл]-1-бензофуран-2- карбоксаміди як перспективний клас сполук з високою протипухлинною дією. Серед них найвища цитотоксичність спостерігалася для N-[5-(3-метилбензил)-1,3-тіазол-2-іл]-1-бензофуран-2-карбоксаміду зі значенням MG-MID = 2.03 мкМ. Найчутливіші до цієї сполуки були клітинні лінії лейкемії та епітеліального раку кишківника. 5. Серед досліджених амідів та тіоамідів фуранкарбонових кислот наявні ефективні протигрибкові агенти щодо штаму Cryptococcus neoformans ATCC 208821, найактивніші серед яких були N-(2-метилфеніл)-5-[2-(трифторметил)феніл]-2-фурамід та 4-{[5-(4-ізопропілфеніл)-2-фурил]карбонотіоіл}морфолін. Цитотоксичність цих речовин щодо ембріональних клітин нирок людини та еритроцитів людини не спостерігалася. Вони не проявляють антибактеріальної дії як до грам- позитивних, так і грам-негативних бактерій. 6. Для синтезованих сполук виявлено певні закономірності «структура-біологічна дія», що є передумовою для подальшого цілеспрямованого планування досліджень цього класу сполук. 7. Здійснено in silico дослідження ADME-Tox параметрів з використанням інтернет-ресурсів pkCSM i SwissADME для найбільш активних сполук. Для них прогнозується високий рівень абсорбції з шлунково-кишкового тракту. Для більшості сполук передбачається рівномірний розподіл між тканинами і плазмою. Розрахунки показують, що ці сполуки належать до 3-6 класу токсичності, проте для деяких з них прогнозується імовірність прояву мутагенності (тест Еймса) та гепатотоксичності.
8. У результаті виконаних досліджень біологічної активності для подальшого вивчення запропоновано низку перспективних сполук, для яких
ідентифіковано значну протизапальну (5 сполук), протипухлинну (7 сполук) та протигрибкову (6 сполук) активності, що перевищують показники дії
препаратів порівняння.