УДК 547,615.1,547.9; 577.1,615.012:547.789:547.642

Впровадження методів комп’ютерного моделювання у процес розроблення лікарських засобів (computer-aided drug discovery – CADD) дає змогу мінімізувати час та вартість створення нових біологічно активних речовин порівнюючи з традиційними експериментальними підходами. Процес in silico розроблення ліків включає ідентифікацію біологічних мішеней для потенційних лікарських засобів та створення комбінаторних бібліотек низькомолекулярних сполук із подальшим проведенням їх віртуального скринінгу до обраних макромолекул. Такий підхід є можливим за наявності інформації про тривимірні хімічні структури лігандів та біомолекул. У цьому контексті бази даних хемоінформатики та біоінформатики є високоефективними ресурсами для використання на різних етапах процесу раціонального конструювання ліків.
Метою цього огляду став розгляд основних підходів у разі застосування методів молекулярного моделювання у процесі раціонального конструювання ліків, а також аналіз та узагальнення інформації про сучасні бази хемоінформатики та біоінформатики, які є у вільному доступі та широко використовуються на всіх етапах пошуку і розроблення потенційних лікарських засобів.
У роботі використано комплекс загальнонаукових методів пошуку та систематизації джерел літератури, аналіз та порівняння інформації з різних джерел, узагальнення зі зазначенням тенденцій розвитку, виділення нових та перспективних напрямів досліджень.
В огляді охарактеризовано основні сучасні хемоінформатичні та біоінформатичні бази даних, які є у вільному доступі. Ці інформаційні ресурси широко використовуються для проведення ліганд-орієнтованого та рецептор-орієнтованого віртуального скринінгу, що є основними підходами у процесі комп’ютерного конструювання ліків.
Успіхи у розвитку органічного синтезу та високопродуктивного скринінгу, експериментальної біології, хімії та медицини, а також розроблення і запровадження нових підходів та інструментів хемоінформатики та біоінформатики, технологій обробки великих даних (Big Data) та досягнень інформаційних технологій створили підґрунтя для розроблення та швидкого наповнення високоефективних і структурованих баз даних. Ресурси баз даних хемоінформатики та біоінформатики, які є у вільному доступі, широко використовуються у процесах in silico розроблення та удосконалення потенційних лікарських засобів.

Combined in silico strategy for molecular mechanisms exploration of a series 3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ones exhibiting strong anti-exudative action through QSAR analysis, molecular docking and pharmacophore modelling is reported. GA-ML technique was used for QSAR models generation with 2D autocorrelation descriptors. One- and two-parameter regressions revealed that certain structural patterns or heteroatoms contribute mutually to the anti-exudative activity potentiation. Possible action mechanisms were discovered through flexible docking simulations with cyclooxygenase pathway enzymes (COX-1, COX-2, mPGES-1). Docking results indicated the possibility of stable complexes formation with the effective docking scores and proper orientation of ligands within the enzymes active sites. Pharmacophore modelling was carried out using protein-ligand interaction fingerprints methodology. Two- and three-centre 3D pharmacophore queries were constructed. Their analysis indicated the functionality of bicyclic thiazolopyridine scaffold proved by the steric placement of heteroatoms in the corresponding pharmacophore centres.

A quantitative structure-activity relationship (QSAR) study has been carried out for 32 N³ substituted 3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-onederivatives as potential antioxidant drug candidates. The genetic algorithm (GA) and multiple linear regression analysis (MLRA) were used as appropriate techniques for descriptor selection and correlation model generation. The four best regressions for predicting the ability to scavenge the DPPH radical were generated as three-parameter QSAR models with the highest statistical characteristics and predictive power. It was shown that a set of 2D, 3D, and Molecular properties descriptors play a crucial role in antioxidant activity enhancement. Small hydrophilic molecules with the minimal distance of specific atoms and fragments from the center of mass, neglectable electronic density redistribution between the distant atoms, and molecules keeping strong symmetry of electronegative atoms along the 1^st principal component axe exhibit higher activity. Validation parameters of the generated models allow us to state that they satisfy the statistical requirements for their goodness-of-fitting with no current overfitting. The predictive ability of the constructed models was assessed with both internal and external validation approaches and estimated with the leave-one-out and leave-group-out cross-validation coefficients (Q²_LOO and Q²_LGO). The values of Q²_LOO (0.7060 ¸ 0.7480) and Q²_LGO (0.6647 ¸ 0.7711) are reasonable, showing that the models are significant and robust to predict the free radical scavenging activity of the compounds from both training and validation sets. Applicability domain-defining technique was employed in the obtained models, and indicated that most structures were adequately represented by the chemical space of the models.

The present microreview systematizes recent advances in the synthetic approaches for novel thiazolo[4,5-b]-pyridines and summarizes pharmacological effects they were found to possess. In particular, modern synthetic techniques for thiazolo[4,5-b]pyridine bicyclic scaffold construction starting from thiazole or thiazolidine derivatives followed by pyridine annulation, which results in the target fused thiazolo[4,5-b]pyridines, are analyzed.