УДК: 615.214:615.015.4:547.789.4:612.84:612.592:616-092

Коваль А. Я. Пошук та вивчення речовин з анальгетичною, протизапальною та фригопротекторною дією серед нових похідних 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину : ... д-ра філософії : [спец.] 222, 22 / А. Я. Коваль. - Львів, 2025. - 213 с. - Бібліогр.: с. 150-192. (320 назв).

ВИСНОВКИ

1. Для нових сполук похідних 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину на основі он-лайн сервісу вірутального скринінгу SwissTargetPrediction передбачено імовірність знеболювальної активності та/чи протизапальної дії шляхом впливу на аденозинові рецептори A1 і A2A, фосфодіестеразу типу 10A і 5А, метаботропний глутаматний рецептор 5 та канабіноїдні рецептори. Це обгрунтовує та окреслює напрямки досліжень зазначеного нового класу гетероциклічних сполук.
2. Вперше показано, що 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини виявляють виразну антиноцицептивну на моделях “гарячої пластини” та оцтовокислих “корчів”. Це дозволило обрати для поглиблених досліджень сполук-лідери IFT_247 (1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон), IFT_180 (5,7-дибутироніл-3-метил-6-(4-ізопропілфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4] тіадіазин) та IFT_251 (5,7-диацетил-3-метил-6-(4-метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин), які не поступаються чи переважають кеторолак на досліджуваних фармакологічних моделях.
3. Для похідних триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинів експериментально встановлено протизапальний (антиексудативний) ефект, що має зворотну кореляцію з анальгетичною дією. Найбільш активні анальгетики не виявили антиексудативного ефекту, а малоактивні виявили його на рівні, що наближається до такого в диклофенаку натрію.
4. На основі молекулярного докінгу показано, що нові похідні 5,7-діацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазину можуть виявляти протизапальний вплив переважно через вплив на 5-ліпоксигеназо активуючий протеїн та меншою мірою через 5-ліпоксигеназу. Афінітет до циклооксигенази-1 та циклооксигенази-2 є меншим у порівнянні з референтними лікарськими засобами, однак ця взаємодія потенційно може збільшувати сумарний протизапальний ефект досліджуваних речовин.
5. Нові похідні 5,7-диацил-3-H(алкіл)-6-арил-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини за одноразового внутрішньошлункового введення мишам є малотоксичними за класифікацією Нoge та Sterner (IV класу токсичності, 500 мг/кг < ЛД₅₀ < 5000 мг/кг), а також не виявляють суттєвої цитотоксичності для трансформованих клітин нирки ембріона людини лінії HEK293T і макрофагів миші лінії J774.2.
6. Вперше встановлено суттєву фригопротекторну активність сполуки-лідера IFT_247, що статистично значуще збільшує час життя мишей із моделлю гострого загального охолодження. Це дозволяє розглядати зазначену сполуку як потенційний фригопротекторний засіб і є підставою для поглиблених досліджень.
7. Встановлено, що 1-(5-ацетил-3-метил-6-феніл-5H-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)-етанон (IFT_247) чинить дозозалежний знеболювальний ефект на моделі соматичного болю (тест «Гаряча пластина») за введення у шлунок у діапазоні доз 5-35 мг/кг, а максимально ефективною є доза 25 мг/кг. Механізму аналгетичної дії зазначеної сполуки не притаманний опіоїдергічний вплив, що доводиться відсутністю змін знеболювального ефекту на тлі дії налоксону (на відміну від метамізолу натрію, аналгетичний ефект якого налоксон зменшує).
8. Сполука-лідер IFT_247 (18 мг/кг) статистично значуще зменшує ступінь гіпотермії у щурів за двогодинної експозиції за –18°С. У найгострішому періоді холодової травми в щурів запобігає розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання та тромбозу, зменшуючи вміст D-димеру та фібриногену в сироватці крові та нормалізуючи підвищений тромбіновий час, а також пригнічує розвиток системної запальної реакції: запобігає збільшенню вмісту лейкотриєнів (В4 та тотальних), поступаючись за цією властивістю диклофенаку (7 мг/кг); подібно до диклофенаку зменшує до субнормального рівня рівень інтерлекіну 1β та до нормального – фактора некрозу пухлин α без впливу на інтерлейкін 6 та на зменшений вміст протизапальних інтерлейкінів 4 та 10, нормалізує збільшене співвідношення про- та протизапальних цитокінів. Під впливом сполуки-лідера IFT_247 рівень синтази оксиду азоту у печінці в щурів групи контрольної патології зменшується в 1,5 разу щодо інтактного контролю, що вказує на зменшення продукції оксиду азоту та може віддзеркалювати адаптивну реакцію на загальне охолодження – вазоконстрикцію задля зменшення втрат тепла. Під впливом диклофенаку натрію та досліджуваної сполуки рівень синтази оксиду азоту залишається на рівні інтактного контролю.
9. (1-(5-Ацетил-3-метил-6-феніл-5H-1,2,4-тіазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-7-іл)етанон) за результатами доклініних досліджень є перспективною насамперед як неопіоїдний анальгетик та фригопротектор, меншою мірою як протизапальний засіб.